化學藥品檢驗規(guī)范要求和注意點1

化學藥品檢驗規(guī)范要求和注意點1化學藥品檢驗規(guī)范要求和注意點1化學藥品檢驗規(guī)范要求和注意點1

藥品質(zhì)量標準國務院藥品管理部門頒布的《中國藥典》和藥品標準同屬國家藥品標準，是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有約束力的技術(shù)法規(guī)，屬于強制性標準。國家藥品標準是藥品監(jiān)督管理的技術(shù)依據(jù)，指導藥品科研與生產(chǎn)、控制藥品質(zhì)量、保證用藥安全有效，并作為促進對外貿(mào)易的重要手段。國家藥品標準的制訂與修訂原則如下:2020/12/182由于本人工作能力和接觸項目有限，希望借此機會將自己的體會與大家分享，更希望大家能提出更多更為深刻的意見!謝謝化學藥品檢驗規(guī)范要求和注意點1化學藥品檢驗規(guī)范要求和注意點11

藥品質(zhì)量標準

國務院藥品管理部門頒布的《中國藥典》和藥品標準同屬國家藥品標準，是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有約束力的技術(shù)法規(guī)，屬于強制性標準。國家藥品標準是藥品監(jiān)督管理的技術(shù)依據(jù)，指導藥品科研與生產(chǎn)、控制藥品質(zhì)量、保證用藥安全有效，并作為促進對外貿(mào)易的重要手段。國家藥品標準的制訂與修訂原則如下:2020/12/182

藥品質(zhì)量標準國務院藥品管理部門頒布的《a.堅持保障藥品質(zhì)量、維護人民健康的原則。b.堅持繼承、發(fā)展、創(chuàng)新的原則。c.堅持科學、實用、規(guī)范的原則。d.堅持質(zhì)量可控性原則。標準的建立，應根據(jù)“專屬、準確、靈敏”的原則。2020/12/183a.堅持保障藥品質(zhì)量、維護人民健康的原則。2020/12/1中國藥典國家藥品監(jiān)督管理局地標升國標標準國家藥品監(jiān)督管理局新藥轉(zhuǎn)正標準國家藥品監(jiān)督管理局新藥試行標準國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊標準國家藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標準國內(nèi)上市的藥品的質(zhì)量必須符合上述標準之一，企業(yè)的產(chǎn)品應制定該產(chǎn)品的企業(yè)標準。2020/12/184中國藥典2020/12/184應在關(guān)鍵項目、易降解的項目的指標上與國家標準拉開適當?shù)牟罹啵ㄈ埸c、水分、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量）國家標準是最低標準，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標準。而內(nèi)控質(zhì)量標準是針對近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個有效期內(nèi)符合國家標準，內(nèi)控質(zhì)量標準必須高于國家標準。2020/12/185應在關(guān)鍵項目、易降解的項目的指標上與國家標準拉開適當?shù)牟罹啵▏覙藴是吠晟?，缺少應進行控制的項目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一、二類有機溶劑），在內(nèi)控標準中應給予增定。原因：已頒布的國家標準往往是在數(shù)家上報的各自的試行標準的基礎上綜合制定的標準，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機溶劑不同，故在國家標準中往往無法統(tǒng)一殘留有機溶劑的測定種類，而暫不定入。但若在工藝使用到一、二類有機溶劑，則必須在內(nèi)控標準中給予控制。2020/12/186國家標準欠完善，缺少應進行控制的項目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一國外藥典美國藥典（USP36）英國藥典（BP2013）歐洲藥典（EP8.0）日本藥局方（JP16）2020/12/187國外藥典2020/12/187藥品標準正文各論構(gòu)成與編排順序

1、藥品名稱（中文名、漢語拼音、英文名）2、有機藥物的結(jié)構(gòu)式3、分子式和分子量4、來源或有機藥物的化學名稱，以與含量或效價的限度規(guī)定5、處方6、制法7、性狀8、

鑒別9、

檢查10、含量或效價測定11、類別12、規(guī)格13、貯藏14、制劑2020/12/188藥品標準正文各論構(gòu)成與編排順序1、藥品名稱（中文名、漢語拼

藥品名稱（中文名、漢語拼音、英文名）

有機藥物的結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量包括中文名、漢語拼音和英文名。中、英文名稱參見國家藥典委員會編纂的《中國藥品通用名稱》。有機藥物的結(jié)構(gòu)式按照世界衛(wèi)生組織（WHO）擬訂的“藥品化學結(jié)構(gòu)式書寫指南”繪制。

2020/12/189藥品名稱（中文名、漢語拼音、英文名）

有機藥物的結(jié)構(gòu)式、分分子式和分子量有機化合物分子式中的元素符號按國際上的慣例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金屬元素）均應按元素符號的英文字母順序Br、Ca、Co、F、I、K、N、Na、O、P、S、Si、Zn依次排在其后，原子數(shù)寫在該元素符號的右下側(cè)；有結(jié)晶水的，將結(jié)晶水寫在后面，并用逗號隔開。無機化合物的分子式按習慣寫法。分子量按最新國際原子量表計算，最終數(shù)值書寫至小數(shù)點后第二位；前加空格使與分子式隔開。

2020/12/1810分子式和分子量有機化合物分子式中的元素符號按國際上的慣例含量或效價的限度含量（或效價）限度，是指按規(guī)定的測定方法測得本品應含“有效物質(zhì)”的限度。為了能正確反映藥品的含量，一般應換算成干品的含量，并按檢查項下所規(guī)定的“干燥失重”或“水分”，分別寫成“按干燥品計算”或“按無水物計算”；如含揮發(fā)性有機溶劑，也應寫明扣除，但所含揮發(fā)性有機溶劑如已包括在干燥失重之內(nèi)，則僅需寫明“按干燥品計算”而不再扣除溶劑；在檢查項下規(guī)定有“熾灼失重”的無機藥品，應寫成“按熾灼至恒重后計算”。但檢查項如沒有上述“干燥失重”等規(guī)定時，則直接寫含量限度。2020/12/1811含量或效價的限度含量（或效價）限度，是指按規(guī)定的測定方法測得含量（或效價）限度，除用“效價測定”的抗生素或生化藥品采用效價單位表示外，其他用“含量測定”的藥品均以含有效物質(zhì)（以分子式表示）的百分數(shù)表示；所含有效物質(zhì)非單一成分，而其測定方法又不專屬時，可寫成“含××以××計算”。含量限度一般應規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應準確至0.1％；當含量的高限規(guī)定不得超過101.0％時，可不寫出上限。含量限度的百分數(shù)均系指重量百分數(shù)，不必再寫上“（g／g）”，但對液體或氣體藥品，其含量百分數(shù)之后宜加注“（g／g）”或“（ml／ml）”，使之更為明確。2020/12/1812含量（或效價）限度，除用“效價測定”的抗生素或生化藥品采用效性狀：外觀外觀：主要描述藥品的顏色與外形，遇光、空氣變質(zhì)等情況描述；一些固體制劑也對內(nèi)容物進行描述如除去包衣后片芯的顏色，膠囊內(nèi)容物的性狀；溶液劑也要對其顏色、澄清、澄明、混懸和粘稠等情況進行描述。兩個色階相鄰用“或”，色階之間相隔兩個或以上，應采用“至”2020/12/1813性狀：外觀外觀：主要描述藥品的顏色與外形，遇光、空氣變質(zhì)等情外觀除了正文中對外觀的描述藥典附錄相應制劑項下的外觀的描述也是判斷的依據(jù)如：片劑:應完整光潔，色澤均勻；膠囊劑：應整潔、不得有黏結(jié)、變形、滲漏或囊殼破裂，無異臭；軟膏：應無酸敗、異臭、變色、變硬、乳膏劑無油水分離與脹氣；顆粒劑：應干燥、顆粒均勻，色澤一致、無吸潮、結(jié)塊、潮解；口服溶液劑：不得有發(fā)霉、酸敗、變色、異物、產(chǎn)氣或其他變質(zhì)2020/12/1814外觀除了正文中對外觀的描述藥典附錄相應制劑項下的外觀的描述也檢驗者要靠自己的眼睛正確掌握對外觀的判斷如：注射液的顏色的確定：一般以黃色或黃綠色各號標準比色液為基準：淺于1號稀釋一倍的為“無色”，介于2號以下為“幾乎無色”，介于4號以下的為“微黃色”，介于6號以下的為“淡黃色”，介于8號以下的為“黃色”。2020/12/1815檢驗者要靠自己的眼睛正確掌握對外觀的判斷2020/12/18藥典附錄“溶液的顏色”：品種項下規(guī)定的“無色或幾乎無色”，其“無色”系指供試品溶液的顏色與所用溶劑相同，“幾乎無色”系指淺于用水稀釋1倍后的相應色調(diào)1號標準比色液。國藥典化發(fā)[2012]444號，當性狀與檢查不一致時，以檢查為準。2020/12/1816藥典附錄“溶液的顏色”：品種項下規(guī)定的“無色或幾乎無色”，其臭：是指藥品本身固有的或應有的臭味；不包括因混有不應有的殘留有機溶劑而帶入的異臭。味：具有特有味覺的藥品，應加以記述，但毒、劇、麻藥和外用藥不作“味”的記述。化學藥品不主張檢驗者用嘴去嘗試。2020/12/1817臭：是指藥品本身固有的或應有的臭味；不包括因混有不應有的殘留溶解度在溶劑品種的選擇上，應盡量采用與該藥品溶解特性密切相關(guān)，配制制劑、制備溶液或精制等所需用的常用溶劑，應列出在水中溶解度；品種應簡化，不要羅列過多，并應盡量避免使用昂貴或毒性較大的溶劑。溶劑的體積與樣品量應與溶解度的要求相匹配。2020/12/1818溶解度在溶劑品種的選擇上，應盡量采用與該藥品溶解特性密切相關(guān)由于溶解度在一定程度上可反映藥品的純雜程度，因此對溶解度的描述一定要核實，切不可照抄一般參考資料。文字敘述的順序，按溶解度大小依次排列，即：“極易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“極微溶解”和“幾乎不溶或不溶”

2020/12/1819由于溶解度在一定程度上可反映藥品的純雜程度，因此對溶解度的描其中溶解度相似的溶劑，則按其極性大小依次排列：（水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚或環(huán)已烷等）；熱水或熱乙醇（不用其他的熱溶劑）放在同一溶解度的各溶劑之前；在酸或堿性溶液中的溶解度放在最后，并在其前用分號“；”使與前述溶劑中的溶解度相隔開，要注明所用酸或堿性溶液的名稱（不要用“礦酸”或“氫氧化堿”等名詞）和濃度。2020/12/1820其中溶解度相似的溶劑，則按其極性大小依次排列：（水、甲醇、乙物理常數(shù)：相對密度相對密度一般用于液體原料藥，其數(shù)值范圍應書寫至小數(shù)點后第3位；需明確指定附錄中所載方法之一時，或測定溫度不同于附錄所規(guī)定的20℃時，應加注明。對某些沒有含量測定，而以相對密度控制其含量的藥物，其數(shù)值可根據(jù)需要書寫至小數(shù)點后第4位。2020/12/1821物理常數(shù)：相對密度相對密度一般用于液體原料藥，其數(shù)值范圍應書比重瓶法操作：比重瓶重量的稱定-供試品重量的測定-水重量的測定洗凈并干燥，操作順序為先稱量空比重瓶重，再裝供試品稱重，最后裝水稱重避免產(chǎn)生氣泡比重瓶從水浴中取出時，應用手指拿住瓶頸，而不能拿瓶肚，以免液體因手溫影響體積膨脹外溢室溫高于20℃或各品種項下規(guī)定的溫度時，必須設法調(diào)節(jié)環(huán)境溫度至略低于規(guī)定的溫度2020/12/1822比重瓶法操作：比重瓶重量的稱定-供試品重量的測定-水重量的測韋氏比重秤操作：儀器的調(diào)整-用水校準-供試品的測定韋氏比重秤應安裝在固定平放的操作臺上，避免受熱、冷、氣流與震動的影響玻璃圓筒應潔凈，在裝水與供試液時的高度應一致，使玻璃錘沉入液面的深度前后一致玻璃錘應全部浸入液體內(nèi)2020/12/1823韋氏比重秤操作：儀器的調(diào)整-用水校準-供試品的測定2020/熔點附錄中收載有三種測定方法，其中最常用的為測定易粉碎固體藥品的“第一法”，因此除必須采用“第二法”或“第三法”的個別品種、并在標準中注明者外，均系指用“第一法”。由于方法中采用傳溫液，因而收載的熔點宜在200℃以下。熔點在200℃以上的，可視需要而訂。熔點數(shù)值的精度一般為1℃，也可書寫至0.5℃；限度范圍要包括該品種的初熔溫度和全熔溫度，一般為2～4℃。2020/12/1824熔點附錄中收載有三種測定方法，其中最常用的為測定易粉碎固體藥熔點

熔點測定儀：升溫、攪拌、預設溫度、鳴示溫度計:校正值溫度范圍最小刻度傳溫液：水硅油液狀石蠟毛細管：內(nèi)徑０.９－１.１ｍｍ壁厚０.１０－０.１５ｍｍ長度分割后９cｍ以上潔凈干燥熔點標準品溫度范圍研細干燥五氧化二磷干燥器中避光保存2020/12/1825熔點2020/12/1825實驗操作

樣品的處理:研細-干燥-填裝-放置傳溫液升溫速度的調(diào)節(jié)升溫速度一般１.０－１.５℃／每分鐘；注明有“熔融時同時分解”的樣品２.５－３.０℃／每分鐘，溫度升至規(guī)定的熔點低限尚低１０℃時裝有供試品的毛細管浸入傳溫液使貼附（或用毛細管夾或橡皮圈固定）在溫度計上，要求毛細管的內(nèi)容物部分適在汞球的中部2020/12/1826實驗操作2020/12/1826控制結(jié)果的判斷1初熔和終熔的判斷以供試品開始局部液化出現(xiàn)明顯液滴或開始產(chǎn)生氣泡時的溫度作為初熔溫度，以供試品的固相消失、全部液化時的溫度作為全熔溫度（全熔時毛細管內(nèi)的液體應完全澄清）；無法分辨的記錄一個產(chǎn)生突變的溫度數(shù)據(jù)。2都要估讀到0.1℃，至少重復測定3次3讀數(shù)的校正與修約測定結(jié)果的數(shù)據(jù)按修約間隔為0.5進行修約，即0.1～0.2℃舍去，0.3～0.7℃修約為0.5℃，0.8～0.9℃進為1℃2020/12/1827控制結(jié)果的判斷1初熔和終熔的判斷以供試品開始局部比旋度凡具有光學異構(gòu)體的藥品，在其性狀項下的物理常數(shù)中，應盡可能對其比旋度作出明確規(guī)定。由于在附錄“旋光度測定法”的計算公式下已說明“按干燥品或無水物計算”，因此正文中一般可不再寫“按干燥品計算”，但必須寫明供試品溶液的濃度與其所用的溶劑。

2020/12/1828比旋度凡具有光學異構(gòu)體的藥品，在其性狀項下的物理常數(shù)中，應操作1供試品溶液的配置：精密稱量定量稀釋在規(guī)定的溫度放置平衡2在標準規(guī)定的波長和光源處測定供試品溶液旋光度（環(huán)境溫度盡量控制在測定溫度附近，供試品溶液必須控制規(guī)定溫度的±0.5℃以內(nèi)），注意空白管的同法測定。含量測定2份平行讀數(shù)差值在0.02°以內(nèi)。3測定應使用規(guī)定的溶劑。供試液如不澄清，應濾清后再用。2020/12/1829操作1供試品溶液的配置：精密稱量定量稀釋在規(guī)定的測定管不可置干燥箱中加熱干燥，因為玻璃管與兩端的金屬螺帽的線膨脹系數(shù)不同，加熱易造成損壞，用后可晾干或用乙醇等有機溶劑處理后晾干。按規(guī)定或根據(jù)讀數(shù)精度配制濃度適當?shù)墓┰嚻啡芤?，通常是讀數(shù)誤差小于±1%。如供試品溶解度小，應盡量使用2dm的長測定管，以提高旋光度，減小測定誤差。供試液配制后應與時測定。2020/12/1830測定管不可置干燥箱中加熱干燥，因為玻璃管與兩端的金屬螺帽的線折光率1用標準折光率玻璃或水校正儀器2大多數(shù)供試品的折光率受溫度影響較大，一般是溫度升高折光率降低，但不同物質(zhì)升高或降低的值不同，因此在測定時溫度恒定至少半小時后進行測定，注意：氣泡不能進入樣品。3，上下棱鏡必須清潔，滴加供試品時注意棒或滴管尖不要觸與棱鏡，防止棱鏡造成劃痕。測定完后與時清潔鏡面測定結(jié)束時，必須用能溶解供試品的溶劑如水、乙醇或乙醚將上下棱鏡擦拭干凈2020/12/1831折光率1用標準折光率玻璃或水校正儀器2020/12/18黏度附錄“黏度測定法”中并列有三種方法，其中第一法用于測定牛頓流體（包括純液體、低分子物質(zhì)溶液、高聚物的稀薄溶液、低黏度液體等）的運動黏度，第二法用于測定非牛頓流體（包括混懸液、高聚物溶液、乳劑和表面活性劑的溶液等）的動力黏度，第三法用于測定特性黏數(shù)，以間接控制分子量。2020/12/1832黏度附錄“黏度測定法”中并列有三種方法，其中第一法用于測定牛引用第一法時，還應注明毛細管的內(nèi)徑（請注意要與其限度范圍相適應，一般控制流出時間約為100秒）；引用第二法時，還應注明儀器型號、轉(zhuǎn)動角速度、軸速度、轉(zhuǎn)子號數(shù)、轉(zhuǎn)速以與除附錄規(guī)定外的測定溫度2020/12/1833引用第一法時，還應注明毛細管的內(nèi)徑（請注意要與其限度范圍相適吸收系數(shù)供試品溶液的配置：精密稱量定量稀釋正確配置空白溶液（背景）取供試品溶液在適當?shù)牟ㄩL內(nèi)以空白溶液為背景進行掃描以進一步確定最大吸收波長在確定的最大吸收波長處測定供試品溶液吸光度。2020/12/1834吸收系數(shù)供試品溶液的配置：精密稱量定量稀釋2020/1結(jié)果計算與判斷：1正確理解吸收系數(shù)E1cm1%的意義E=A/CLL為1cm的光路長度C為1%的供試品溶液濃度A為供試品溶液吸光值

2計算濃度時樣品的稱樣量應按干燥品或無水物折算2020/12/1835結(jié)果計算與判斷：2020/12/1835鑒別指用理化或生物學方法來證明已知藥品的真實性進行的定性分析主要的定性分析方法化學分析儀器分析應用于藥品的定性鑒別的化學分析方法主要有：呈色（顯色或顯熒光）、沉淀、火焰法、溶液或固體加熱產(chǎn)氣和測衍生物熔點等化學鑒別法。主要針對藥品的母核基團、與一些特性基團（氟、氯、溴、碘、硫或一些金屬元素和具有氧化還原性的基團）標準各論中鑒別項下有的操作步驟詳細給出，有的注明采用附錄中一般鑒別項下的方法。2020/12/1836鑒別指用理化或生物學方法來證明已知藥品的真實性進行的定性分析操作1采用合適的用具并在合適的背景下進行2按藥典附錄或相應的藥品標準正確配置試藥試液3按標準或藥典附錄中一般鑒別項下的規(guī)定量和規(guī)定順序取樣、溶樣和加試藥試液結(jié)果：仔細觀察正確合理的判斷2020/12/1837操作1采用合適的用具并在合適的背景下進行2020/12/光譜法紅外分光光度法（IR）校正用聚苯乙烯膜壓片模具和吸收池瑪瑙研缽紅外燈樣品處理干燥箱在中紅外區(qū)（藥物分析常用區(qū)4000-400cm－1）幾乎無吸收的溴化鉀或氯化鉀（研細，過200目篩，120℃干燥4小時）2020/12/1838光譜法紅外分光光度法（IR）2020/12/1838操作1檢查燈源能量，掃描起始點透過率應在75%以上。2選溴化鉀或氯化鉀與樣品的合適比例（一般200：1）。使制成的圖譜的最強吸收峰透過率在10%以下。3制備空白片和樣品片與對照品片，均應透明無明顯顆粒狀4對空白片和樣品片和對照品片分別以相同的速度在4000-400cm－1波長段進行掃描，注意必須進行對空白片的背景補償或空白校正2020/12/1839操作1檢查燈源能量，掃描起始點透過率應在75%以上。20結(jié)果分析：若與對照品圖譜或?qū)φ請D譜不一致時，應排除外界干擾1大氣的吸收

2二氧化碳2350

cm－1

－1667cm－1

3水氣3900-3300cm－11800-1500cm－14其他有機溶劑5樣品與對照圖譜使用的儀器分辨率不同6晶型不同2020/12/1840結(jié)果分析：若與對照品圖譜或?qū)φ請D譜不一致時，應排除外界干擾2紫外-可見光分光光度法（UV）

操作：1正確配置供試品溶液和空白溶液（不得有濁度和熒光）2合理選擇掃描范圍、速度、狹縫和閾值3圖譜分析：最大吸收波長（既吸收峰處的波長）最小吸收波長（既吸收谷處的波長）除標準另有規(guī)定外一般允許與標準規(guī)定波長相差±2nm2020/12/1841紫外-可見光分光光度法（UV）操作：2020/12/18色譜法：薄層色譜法（TLC）

1標準中指定的薄層板硅膠G硅膠H硅膠GF254

硅膠GF360

硅膠HF254

硅膠HF360

硅膠GF254＋3602微量注射器3顯色裝置（顯色劑噴霧裝置、密閉的碘蒸汽缸紫外燈254、360nm）2020/12/1842色譜法：薄層色譜法（TLC）1標準中指定的薄層板操作1活化薄層板2正確配置展開液3正確配置供試品溶液和對照品溶液4點樣展開5取出晾干6顯色比較2020/12/1843操作1活化薄層板2020/12/1843注意1注意展開液配置的方法，展開液不得分層2點樣處不得浸入到展開液3應展開到合理的高度4供試品溶液和對照品溶液必須在同一板上點樣，且濃度和點樣體積相近5點樣點應以冷風吹干2020/12/1844注意1注意展開液配置的方法，展開液不得分層2020/12圖譜分析：比較供試品溶液和對照品溶液的斑點的顏色和位置當位置不一致時應考慮：1展開過程中薄層板是否放置不平2邊緣效應造成展開前沿呈弧度通過采用交叉點樣、換位點樣或增加一個供試品和對照品混合溶液的點樣點可排除假陰性現(xiàn)象2020/12/1845圖譜分析：比較供試品溶液和對照品溶液的斑點的顏色和位置202高效液相色譜法（HPLC）1正確配置流動相（注意水相鹽的濃度，特別在使用兩元泵要注意兩項混合后是否有鹽析出從而堵塞柱子；有pH值要求的，用pH酸度計測定流動相的pH值；注意調(diào)節(jié)pH的順序；過濾時正確選擇過濾膜的類型和型號）2020/12/1846高效液相色譜法（HPLC）1正確配置流動相（注意水相鹽的濃2應在儀器的系統(tǒng)適應性實驗通過后方可進樣3供試品溶液和對照品溶液應在完全相同的色譜條件下測定（儀器流動相柱子流速柱溫波長）2020/12/18472應在儀器的系統(tǒng)適應性實驗通過后方可進樣2020/12結(jié)果分析出現(xiàn)供試品溶液和對照品溶液保留時間不一致時應考慮：1兩者在進樣時色譜條件是否完全相同的，2流動相是否含有一些特殊成分使得樣品或?qū)φ掌返谋Ａ魰r間不斷的漂移

3若使用雙泵進行流動相混合，是否有泄露，或有堵塞現(xiàn)象使得兩相的比例失調(diào)。

2020/12/1848結(jié)果分析出現(xiàn)供試品溶液和對照品溶液保留時間不一致時應考慮：2解決方法：1供試品溶液和對照品溶液交替反復進樣2供試品溶液和對照品溶液混合后進樣以此排除假陰性2020/12/1849解決方法：2020/12/1849氟檢查1充氧量充沛，燃燒完全（應無灰色、黑色顆粒）2在燃燒和吸收液進行振搖吸收時決不能漏氣3應正確配置對照品溶液和供試品溶液，本法反應靈敏度高，要嚴格按標準規(guī)定量和順序加入各個試劑，空白試液要正確配置4對照品溶液和供試品溶液顯色和暗處放置時間要盡量一致2020/12/1850氟檢查1充氧量充沛，燃燒完全（應無灰色、黑色顆粒）202溶液的澄清度與顏色1標準管與樣品管用的比色管管壁薄厚、管徑、色澤、刻度標線基本一致2注意觀察的角度與方向，應以合適的背景進行比對3檢查時光線要明亮，澄清度檢查時最好在傘棚燈下，光強度為1000lx2020/12/1851溶液的澄清度與顏色1標準管與樣品管用的比色管管壁薄厚、管4配置各類標準儲備液和標準液時要準確量取各類試劑，按規(guī)定制備5檢查顏色時標準管與供試品管的顏色非常接近或色調(diào)不一致時應改用色差計法。2020/12/18524配置各類標準儲備液和標準液時要準確量取各類試劑，按規(guī)定酸堿度pH根據(jù)測定方法和pH值的規(guī)定范圍分為酸度、堿度和酸堿度。滴定法若采用堿性滴定液滴定的、pH值法中pH值規(guī)定范圍低于7.0、采用的指示液法的指示液的變色范圍在pH7.0以下的，其檢查項的小標題應稱為酸度。滴定法若采用酸性滴定液滴定的、pH值法中pH值規(guī)定范圍高于7.0、采用的指示液法的指示液的變色范圍在pH7.0以上的其檢查項的小標題應稱為堿度。2020/12/1853酸堿度pH根據(jù)測定方法和pH值的規(guī)定范圍分為酸度、堿度和酸滴定法若先后用酸性滴定液和堿性滴定液滴定的、pH值法中pH值規(guī)定范圍包括7.0上下兩側(cè)的、指示液法采用兩種指示液，一種變色范圍pH7.0以下，一種變色范圍pH7.0以上的，其檢查項的小標題稱為酸堿度。當樣品是液體，并不加任何試劑或水進行稀釋，而是直接測定pH值的，其檢查項的小標題稱為pH值。2020/12/1854滴定法若先后用酸性滴定液和堿性滴定液滴定的、pH值法中pH值注意①酸堿滴定法：以消耗酸堿滴定液的體積作為限度指標。注意點：所用的水應是煮沸冷卻的；所用的有機溶劑應是中性的。消耗的酸堿滴定液的體積應按F值進行校正折算。②pH值法：取樣品或取在規(guī)定的制備方法中制得規(guī)定濃度的供試品溶液，按藥典附錄測定pH值。注意應在每次使用前以兩種pH值的標準緩沖液與時校正pH酸2020/12/1855注意①酸堿滴定法：以消耗酸堿滴定液的體積作為限度指標。注意點度計，且樣品的pH值應于這兩種pH值的標準緩沖液之間。校正pH酸度計時注意斜率的調(diào)節(jié)是否超出規(guī)定范圍③指示液法滴入一定量的指示液后即顯規(guī)定的顏色；注意點：按標準規(guī)定量加入指示液的量。注意指示液的有效性。2020/12/1856度計，且樣品的pH值應于這兩種pH值的標準緩沖液之間。校正p注意斜率的測量值在90-105%范圍內(nèi)，則可接受。樣品測定兩次。使用完畢后，將電極用去離子水沖洗干凈，濾紙吸干電極上的水份。浸于3MKCl溶液中保存。

2020/12/1857注意斜率的測量值在90-105%范圍內(nèi)，則可接受。2020/干燥失重1空扁形稱量瓶的干燥稱重至恒重。除另有規(guī)定外，樣品和空稱量瓶一般第一次干燥2小時左右，第二次、第三次……均干燥1小時左右，直到前后兩次稱量差異小于0.3mg（恒重）2精密稱取樣品適量（取樣量一般1g左右，或在扁形稱量瓶底部成約不超過5mm厚的樣品量）于已干燥稱重至恒重的空扁形稱量瓶內(nèi)

3樣品干燥稱重至恒重2020/12/1858干燥失重1空扁形稱量瓶的干燥稱重至恒重。除另有規(guī)定外，樣注意1若是恒溫真空減壓干燥法或真空減壓干燥法，不宜使用帶空心蓋的扁形稱量瓶。2干燥失重量在1%以下的應取雙份樣品進行測定。3當樣品和空稱量瓶從烘箱或恒溫真空干燥箱取出后應立即移入干燥器中，冷卻后（30-60分鐘）稱重，放置于干燥器內(nèi)冷卻的時間前后要盡量一致。2020/12/1859注意1若是恒溫真空減壓干燥法或真空減壓干燥法，不宜使用帶水分1費休氏試液的標定F（每1ml費休氏試液相當于水的重量（mg）=稱取水的重量（mg）／（滴定所耗費休氏試液容積（ml）-空白所耗費休氏試液容積（ml），取三分進行標定，3次標定的差值應在±1%以內(nèi)。注意微量水的稱量方法。2空白液的測定3準確稱取樣品，加入標準規(guī)定的溶劑，震搖使樣品溶解后，用費休氏試液滴定。2020/12/1860水分1費休氏試液的標定F（每1ml費休氏試液相當于注意1微量水的稱量方法2樣品的稱樣量要合適，使得約消耗費休氏試液1-5ml3所有的容器與管路要保持干燥和無水4樣品應完全溶解2020/12/1861注意1微量水的稱量方法2020/12/1861注射用無菌粉末或凍干品的干燥失重或水分可參考其原料藥的要求和對穩(wěn)定性的影響，加以制訂。凍干制劑一般都非常容易吸濕，如碰到不合格情況，建議（1）控制環(huán)境濕度到40%以下（庫倫法的濕度要求）；（2）進行TGA測定，排除是否是方法的不科學造成的誤差，如經(jīng)常碰到含羥基多的物質(zhì)（一些紫杉醇類的抗腫瘤藥），易導致測定結(jié)果偏高。

2020/12/1862注射用無菌粉末或凍干品的干燥失重或水分可參考其原料藥的要求和熾灼殘渣1樣品的炭化和灰化均應在通風柜進行，炭化和灰化中樣品切不得益出坩堝外2干燥器內(nèi)不宜放置過多的坩堝冷卻3分子式中含氟或含鈉的樣品應使用鉑金坩堝，坩堝鉗頭上用錫紙包裹4若高溫爐內(nèi)易脫落灰塵，坩堝在爐內(nèi)需蓋上坩堝蓋2020/12/1863熾灼殘渣1樣品的炭化和灰化均應在通風柜進行，炭化和灰化中5熾灼殘渣一般限度為0.1-0.2%，取樣1g；若限度較高的，可調(diào)節(jié)取樣量，使殘渣的量為1-2mg，但若殘渣要繼續(xù)進行重金屬的應取樣1g以上。2020/12/18645熾灼殘渣一般限度為0.1-0.2%，取樣1g；若限度較氯化物1正確配置標準管與供試品管，標準管與供試品管使用的比色管的管壁薄厚、管徑、色澤、刻度標線基本一致2觀察比較標準管與供試品管的角度與方向一致，應在黑色的背景下進行比對，檢查時光線要明亮，3當供試品液有色澤和在未加入沉淀劑時就有渾濁時應按藥典附錄所指明的方法進行排除干擾2020/12/1865氯化物1正確配置標準管與供試品管，標準管與供試品管使用的1要嚴格按標準（藥典附錄）順序加入各類試液，特別是沉淀劑硝酸銀溶液必須在供試品液稀釋成40ml后才能加入并且搖勻，否則易造成局部過濃而產(chǎn)生塊狀沉淀，使得產(chǎn)生的渾濁不均勻，影響判斷。2需濾過取濾液檢查氯化物時，使用的濾紙中可能含有氯離子，必須用稀硝酸沖洗凈濾紙中的氯離子。3由于肉眼觀察靈敏度的限制，以5.0-8.0ml標準氯化鈉溶液制備的標準管最為合適。2020/12/18661要嚴格按標準（藥典附錄）順序加入各類試液，特別是沉淀劑硫酸鹽1要嚴格按標準（藥典附錄）順序加入各類試液，特別是沉淀劑25%氯化鋇溶液必須在供試品液稀釋成40ml加2ml稀鹽酸后才能加入，加水至50ml并且搖勻，否則易造成局部過濃而產(chǎn)生塊狀沉淀，使得產(chǎn)生的渾濁不均勻，影響判斷。2020/12/1867硫酸鹽1要嚴格按標準（藥典附錄）順序加入各類試液，特別是2當供試溶液需濾過取濾液檢查硫酸鹽時，使用的濾紙中含有硫酸根離子，必須用稀鹽酸沖洗凈濾紙中的硫酸根離子后方可使用3由于肉眼觀察靈敏度的限制，以2.0-8.0ml標準硫酸鉀液制備的標準管最為合適2020/12/18682當供試溶液需濾過取濾液檢查硫酸鹽時，使用的濾紙中含有硫重金屬第一種方法適用于在水或乙醇中溶解且溶液無色的樣品；（甲、乙、控制管）第二種方法適用于不溶于水和乙醇的，或因自身的顏色或因其能與重金屬結(jié)合的樣品；（甲、乙管）第三種主要是用于能溶解于堿而不溶于酸的樣品；2020/12/1869重金屬第一種方法適用于在水或乙醇中溶解且溶液無色的樣品；（甲注意1正確配置標準管與供試品管，標準管與供試品管使用的比色管的管壁薄厚、管徑、色澤、刻度標線基本一致。2觀察比較標準管與供試品管的角度與方向一致，應在白色的背景下進行比對，檢查時光線要明亮。3當供試品液自身有微量色澤時可在加入顯色劑前用稀焦糖溶液調(diào)至標準管與供試品管的顏色一致，再加入顯色劑。4當供試品液自身有色澤而稀焦糖溶液無法調(diào)節(jié)排除干擾時排除干擾時應按藥典附錄所指明的方法進行排除干擾。2020/12/1870注意1正確配置標準管與供試品管，標準管與供試品管使用的比注意1由于肉眼觀察靈敏度的限制，一、二法的標準鉛液的取樣量應1-2ml，

2進行第二法，若取熾灼殘渣項下的殘渣進行，則必須取在500-600℃的灼殘渣，熾灼殘渣經(jīng)硝酸處理時必須蒸干3樣品中含有高鐵鹽時會嚴重影響檢查，要加入抗壞血酸將高鐵還原為亞鐵離子排除干擾2020/12/1871注意1由于肉眼觀察靈敏度的限制，一、二法的標準鉛液的取樣4當檢驗結(jié)果超標時應考慮，制備供試品溶液時使用的試劑（鹽酸、硝酸、硫酸、氨試液等）可能夾雜重金屬，在制備對照品溶液時，應取同樣量試劑蒸干后，同法操作，以排除可能存在的干擾。2020/12/18724當檢驗結(jié)果超標時應考慮，制備供試品溶液時使用的試劑（鹽砷鹽1定砷儀（1定砷瓶2定砷管）

2無砷鋅粒（能通過1號篩的為宜）

3按藥典附錄正確配置和制備的醋酸鉛棉花、溴化汞試紙（應以定量濾紙制得）、酸性氯化亞錫（3個月效期）、碘化鉀試液（臨用新配）、標準砷儲備溶液（效期不得過一年）、標準砷溶液（臨用新配）2020/12/1873砷鹽1定砷儀（1定砷瓶2定砷管）2020/12/11醋酸鉛棉花塞得不宜過松或過緊，藥典附錄所規(guī)定的量只能參考要根據(jù)實驗情況進行調(diào)節(jié)

2定砷瓶與定砷管連接處切不得漏氣3溴化汞試紙必須完全覆蓋定砷管頂部的孔并必須旋緊蓋子

4標準管與樣品管要同步進行（同一個水裕鍋、同一時間、同一試劑2020/12/18741醋酸鉛棉花塞得不宜過松或過緊，藥典附錄所規(guī)定的量只能參1標準砷斑與樣品制得的砷斑的比較要在實驗結(jié)束后盡快進行2標準砷斑的制備必須以2ml的標準砷溶液制得3標準砷斑應該呈均勻的姜黃色，若呈顯褐色和黑色的斑斑點點或黃色和淡黃色不均勻的斑點說明醋酸鉛棉花塞得過松或過緊，實驗失敗，重做。

4對所使用的儀器試液、試紙和醋酸鉛棉花進行空白實驗均不得生成砷斑。2020/12/18751標準砷斑與樣品制得的砷斑的比較要在實驗結(jié)束后盡快進行2有關(guān)物質(zhì)合成工藝中的中間體、副產(chǎn)物、殘留的有機溶劑、儲存過程中的降解產(chǎn)物檢查對象明確為某一物質(zhì)時，應以該雜質(zhì)名稱為標題。如嗎啡、水楊酸等②檢查對象不能明確為莫一物質(zhì)，而僅知為莫一類物質(zhì)時，則標題可采用其他甾體、其他生物堿、其他氨基酸、還原糖、脂肪酸、殘留溶劑量或有關(guān)物質(zhì)等。③未知雜質(zhì)，僅根據(jù)檢測方法而選用標題，如雜質(zhì)吸收度、易氧化物、易炭化物、不揮發(fā)物或揮發(fā)性雜質(zhì)等。2020/12/1876有關(guān)物質(zhì)合成工藝中的中間體、副產(chǎn)物、殘留的有機溶劑、儲存過程薄層色譜法（TLC）1原點處若有斑點顯示，當排除輔料、溶劑可能產(chǎn)生的斑點外應歸屬于雜質(zhì)斑點（既Rf=0的雜質(zhì)）2若對照斑點未顯色，無法見到對照斑點，不管樣品雜質(zhì)斑點是否顯色，均屬實驗失敗，要查找原因（層析板是否選擇的正確、顯色方法是否選擇的正確、濃度和點樣體積是否選擇的正確、展開前對照點是否經(jīng)歷強光和高溫致使底濃度的對照分解等可能），重新檢驗。2020/12/1877薄層色譜法（TLC）1原點處若有斑點顯示，當排除輔料、溶高效液相色譜法（HPLC）系統(tǒng)適應性實驗包括：重現(xiàn)性分離度靈敏度理論塔板數(shù)配置流動相的和供試品溶液和對照品溶液的試劑應使用色譜級或光譜級的試劑，如果目前尚無次級別的，應使用其他的最高級別的試劑，必要時照紫外-可見分光光度法，在液相測定波長處應無吸收2020/12/1878高效液相色譜法（HPLC）系統(tǒng)適應性實驗包括：重現(xiàn)性分離1正確判斷輔料峰和溶劑峰（應附圖譜）2圖譜的測定時間要適當長于標準規(guī)定的保留時間，以避免應各個方面的耐用性（柱子長度與型號、流速的差異、溫度的差異、流動項比例和pH的差異、樣品溶劑的差異）問題可能帶來的雜質(zhì)峰和主峰保留時間的變化，而可能使得雜質(zhì)漏檢3對于出現(xiàn)在規(guī)定保留時間以外的雜質(zhì)峰，決不能因其不在標準規(guī)定范圍內(nèi)而不計，應嚴格查找原因，弄清來源，力爭排除，或與時上報申請修訂標準2020/12/18791正確判斷輔料峰和溶劑峰（應附圖譜）2020/12/14同樣對于出現(xiàn)在標準規(guī)定波長以外的含量較大的雜質(zhì)應同上述情況一樣處理圖譜分析與結(jié)果判斷：5當樣品和對照品（含生物堿或有機堿的鹽）都有兩個主峰時，對照品的主峰面積應以活性成分峰計，因為大部分的雜質(zhì)來源于活性成分的降解。2020/12/18804同樣對于出現(xiàn)在標準規(guī)定波長以外的含量較大的雜質(zhì)應同上述含量測定容量法1精密稱定兩份或兩份以上的樣品（重量低于50mg以下的應使用十萬分之一的電子分析天平），嚴格按標準進行前處理（定量溶解、定量稀釋、定量量取或定量提取、回餾、水解等），得供試品溶液

2選擇合適體積的潔凈而干燥的滴定管（一般10ml的滴定管消耗體積5-8ml為宜；25ml的滴定管消耗體積10-20ml為宜；50ml的滴定管消耗體積20-40ml為宜；滴定液若是硝酸銀、碘、硫代硫酸鈉等，應使用棕色玻璃滴定管），用滴定液反復沖洗三次后，加入滴定液至刻度以上，準確調(diào)至0刻度線（注意滴頭活塞上下不得有氣泡）2020/12/1881含量測定容量法1精密稱定兩份或兩份以上的樣品（重量3將供試品溶液（除了電位滴定法外，均應按標準規(guī)定與時加入指示劑）用標準規(guī)定的滴定掖以正確的滴定速度進行滴定，準確讀取所消耗的體積（注意觀察刻度線的角度、位置應與0刻度線讀取時保持一致。）

4正確配置和量取空白溶液（若是采用回滴定法必須精密量取兩分或兩分以上空白溶液進行滴定，同上準確讀取空白溶液所消耗的體積）2020/12/18823將供試品溶液（除了電位滴定法外，均應按標準規(guī)定與時加入注意1各個實驗環(huán)節(jié)都要注意定量操作，如濾過時，當溶劑為易揮發(fā)物時，應與時將濾過后的濾液補足至濾前的體積（注意應以從濾渣上加入溶劑清洗濾渣后的濾液為補充液），搖勻后再精密量取該濾液適量進行下步操作。另外，當不溶于溶劑的輔料占有相當比例時（≤10ml、20ml的體積中有1g以上的不溶于溶劑的輔料等）不宜使用≤10ml、20ml量瓶加溶劑至刻度的方法，應使用精密加入10ml、20ml溶劑的方法更為準確、定量。2020/12/1883注意1各個實驗環(huán)節(jié)都要注意定量操作，如濾過時，當溶劑為易2標準中的樣品的滴定度與滴定液的濃度是相對應相匹配的，若使用的滴定液的濃度高于或低于標準規(guī)定濃度，計算含量時不能使用標準給出的滴定度，而應根據(jù)實際使用的濃度與標準規(guī)定的濃度的比例重新計算滴定度。3回滴定法中，標準中往往給出的是精密加入的反應液的濃度與滴定度，但根據(jù)等當量反應原理，在計算時應以滴定過量剩余的反應液的滴定液的濃度與滴定度計算。2020/12/18842標準中的樣品的滴定度與滴定液的濃度是相對應相匹配的，若4原料藥若未經(jīng)復雜的前處理，同批號平行兩份樣品間的偏差應小于0.2%；制劑同批號平行兩份樣品間的偏差應小于0.4%；若經(jīng)復雜的前處理，同批號平行兩份樣品間的偏差原料應小于0.3%、制劑應小于0.6%（或視易難程度適當調(diào)整）

2020/12/18854原料藥若未經(jīng)復雜的前處理，同批號平行兩份樣品間的偏差應含量測定的儀器分析法紫外-可見分光光度法（對照品法比色法吸收系數(shù)法）1準確稱取樣品和對照品（吸收系數(shù)法不需使用對照品）各兩份或兩份以上（重量低于50mg以下的應使用十萬分之一的電子分析天平），2嚴格按標準進行前處理（定量溶解、定量稀釋、定量過濾、定量量取或定量提取、回餾、水解、顯色、衍生等），制備供試品溶液和對照品溶液。2020/12/1886含量測定的儀器分析法紫外-可見分光光度法（對照品法3正確制備空白（背景）溶液4通過對供試品溶液在一定波長范圍內(nèi)的掃描（除比色法外），測定本臺儀器測得的最大吸收波長與標準規(guī)定的測定波長的差異（不得過2nm），按實際測得的最大吸收波長，測定溶液的吸收值。2020/12/18873正確制備空白（背景）溶液2020/12/1887注意1紫外-可見分光光度法含量測定供試品溶液和對照品溶液測定的吸光度應在0.3-0.7范圍內(nèi)2供試品溶液若使用濾紙或濾膜進行濾過后的續(xù)濾液進行測定，注意濾紙或濾膜是否會吸附主成分3用于紫外-可見分光光度法含量測定供試品溶液和對照品溶液必須是澄清、無濁度和熒光的2020/12/1888注意1紫外-可見分光光度法含量測定供試品溶液和對照品溶液4如果所用溶劑有揮發(fā)性，測定過程中比色杯應加蓋防揮發(fā)，并且要快速測定，裝入供試品溶液和對照品溶液、空白溶液后不宜的久置于儀器的樣品室。5對照品是否要進行干燥、干燥方法如何等應嚴格按照標準或該對照品所附的說明書進行操作。2020/12/18894如果所用溶劑有揮發(fā)性，測定過程中比色杯應加蓋防揮發(fā)，并6若未經(jīng)復雜的前處理，同批號平行兩份樣品間的偏差原料藥應小于1%；制劑應小于1.5%，若經(jīng)復雜的前處理，應視易難程度適當調(diào)整。2020/12/18906若未經(jīng)復雜的前處理，同批號平行兩份樣品間的偏差原料藥應含量測定的儀器分析法高效液相色譜法（HPLC）1準確稱取樣品和對照品各兩份或兩份以上（重量低于50mg以下的應使用十萬分之一的電子分析天平），2嚴格按標準進行前處理（定量溶解、定量稀釋、定量過濾、定量量取或定量提取、回餾、水解、顯色、衍生等），制備供試品溶液和對照品溶液，3進行系統(tǒng)適應性實驗：取對照品溶液一份或兩份進樣5次以上，各峰面積或響應應子的RSD應小于2%2020/12/1891含量測定的儀器分析法高效液相色譜法（HPLC）1準確4正確配置流動相（注意水相鹽的濃度，特別在使用兩元泵要注意兩項混合后是否有鹽析出從而堵塞柱子；有pH值要求的用pH酸度計測定流動相的pH值；注意調(diào)節(jié)pH的順序；過濾時正確選擇濾膜的類型和型號）

5供試品溶液和對照品溶液應在完全相同的色譜條件下測定（儀器流動相柱子流速柱溫波長）2020/12/18924正確配置流動相（注意水相鹽的濃度，特別在使用兩元泵要注注意1供試品溶液和對照品溶液進樣前最好以0.45μm的濾膜過濾(注意濾膜的類型)，同時要注意濾膜是否對主成分是否有吸附作用2配置流動相的和供試品溶液和對照品溶液的試劑應使用色譜級或光譜級的試劑，如果目前尚無此級別的，應使用其他的最高級別的試劑，必要時照紫外-可見分光光度法，在液相測定波長處應無吸收2020/12/1893注意1供試品溶液和對照品溶液進樣前最好以0.45μm的濾3對照品是否要進行干燥、干燥方法如何等應嚴格按照標準或該對照品所附的說明書進行操作4若未經(jīng)復雜的前處理，同批號平行兩份樣品間的偏差原料藥和制劑均應小于2%，若經(jīng)復雜的前處理，應視易難程度適當調(diào)整。2020/12/18943對照品是否要進行干燥、干燥方法如何等應嚴格按照標準或該含量均勻度片劑、硬膠囊劑或注射用無菌粉末，每片（個）標示量不大于25mg或主藥含量不大于每片（個）重量25%者；內(nèi)容物非均一溶液的軟膠囊、單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑、吸入劑和栓劑，均應檢查含量均勻度。凡檢査含量均勻度的制劑，一般不再檢查重（裝）量差異。2020/12/1895含量均勻度片劑、硬膠囊劑或注射用無菌粉末，每片（個）標示量不注射液的裝量所用注射器與量具必須潔凈、干燥并經(jīng)定期校正；其最大容量應與供試品的標示裝量相一致，或使待測體積至少占其額定體積的40%。注射器應配上適宜號數(shù)的注射針頭，其大小與臨床使用情況相近為宜。2020/12/1896注射液的裝量所用注射器與量具必須潔凈、干燥并經(jīng)定期校正；其最實驗室基礎工作的規(guī)范化要求精密儀器設備強制性校驗自校程序維護保養(yǎng)環(huán)境操作SOP2020/12/1897實驗室基礎工作的規(guī)范化要求精密儀器設備2020/12/18天平（1）經(jīng)常使用天平，應使天平連續(xù)通電，以減少預熱時間使天平處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，如果天平長期不使用，應關(guān)閉電源。（2）輕放、輕拿、輕開、輕關(guān)，不要碰撞操作臺，讀數(shù)時，人身體的任何部位都不能碰到操作臺。取放物品應戴手套或用帶橡皮套的鑷子（勿直接用手）。（3）等穩(wěn)定后（顯示屏左側(cè)亮點消失）即可讀數(shù)并記錄（4）保持天平內(nèi)部清潔，必