抗菌藥物合理使用的微生物學(xué)藥學(xué)基礎(chǔ)

抗菌藥物合理使用的微生物學(xué)藥學(xué)基礎(chǔ)抗菌藥物合理使用的微生物學(xué)藥學(xué)基礎(chǔ)抗菌藥物合理使用的微生物學(xué)藥學(xué)基礎(chǔ)清潔手術(shù)抗菌藥物應(yīng)用的誤區(qū)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的錯(cuò)誤判斷腸炎沙門菌性食物中毒抗菌藥物治療給藥方法的錯(cuò)誤醫(yī)師藥師對(duì)抗菌藥物文章與說明書不能真正理解引言2通過閱讀報(bào)刊，我們能增長(zhǎng)見識(shí)，擴(kuò)大自己的知識(shí)面?？咕幬锖侠硎褂玫奈⑸飳W(xué)藥學(xué)基礎(chǔ)抗菌藥物合理使用的微生物學(xué)1清潔手術(shù)抗菌藥物應(yīng)用的誤區(qū)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的錯(cuò)誤判斷腸炎沙門菌性食物中毒抗菌藥物治療給藥方法的錯(cuò)誤醫(yī)師藥師對(duì)抗菌藥物文章與說明書不能真正理解引言2清潔手術(shù)抗菌藥物應(yīng)用的誤區(qū)引言2抗菌藥物合理使用的

微生物學(xué)基礎(chǔ)

抗菌藥物合理使用的

藥學(xué)基礎(chǔ)3抗菌藥物合理使用的

第一部分

抗菌藥物合理使用的

微生物學(xué)基礎(chǔ)

4第一部分

抗菌藥物合理使用的

微生物學(xué)基礎(chǔ)

4

正常菌群與微生態(tài)平衡

常見（條件）致病菌

細(xì)菌的耐藥

5

正常菌群與微生態(tài)平衡

正常菌群與微生態(tài)平衡

6

正常菌群與微生態(tài)平衡

6一.正常菌群定義正常菌群：是指在正常人的體表和與外界相通的眼結(jié)膜，口腔、鼻咽、腸道、泌尿生殖道等腔道黏膜中寄居的、在長(zhǎng)期的進(jìn)化過程中形成的，對(duì)人不但無害而且有益的生理性微生物群（正常微生物群normalmicrobiota）。7一.正常菌群定義正常菌群：是指在正常人的體表和與外界相通的眼由于生理性微生物群以細(xì)菌為主，而且對(duì)細(xì)菌研究得較多而深人，故將其通稱為正常菌群(normalfloraofbacteria,或normalflora)。8由于生理性微生物群以細(xì)菌為主，而且對(duì)細(xì)菌研究得較多而深人，故正常菌群在機(jī)體健康或正常情況下不致病，只是在抵抗力低下時(shí)才導(dǎo)致疾病，故又稱為條件致病菌或機(jī)會(huì)致病菌。能引起機(jī)體發(fā)生疾病的微生物則稱為病原微生物。9正常菌群在機(jī)體健康或正常情況下不致病，只是在抵抗力低下時(shí)才導(dǎo)常居菌、暫居菌或過路菌：由于正常菌群大部分是長(zhǎng)期居留于人體的，故又稱為常居菌，也有少數(shù)微生物是暫時(shí)寄居的，稱為暫居菌或過路菌

10常居菌、暫居菌或過路菌：10二.正常菌群的作用1．生物拮抗(antagonism)正常菌群通過粘附和繁殖能在人的皮膚或黏膜表面形成一層自然菌膜,這種非特異性的保護(hù)膜,可幫助機(jī)體抵抗致病微生物的侵襲與定植,從而對(duì)宿主起到一定程度的保護(hù)作用

11二.正常菌群的作用1．生物拮抗(antagonism)拮抗作用的機(jī)制：①競(jìng)爭(zhēng)黏附(占位性保護(hù))作用，正常菌群通過其配體與相應(yīng)上皮細(xì)胞表面受體結(jié)合而黏附，并能形成細(xì)菌生物膜，發(fā)揮屏障和占位性保護(hù)作用，使外來致病菌不能定植進(jìn)而侵入門戶侵襲機(jī)體。

12拮抗作用的機(jī)制：①競(jìng)爭(zhēng)黏附(占位性保護(hù))作用，正常菌群通過其②產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物：如厭氧菌等細(xì)菌產(chǎn)生乙酸、丙酸、丁酸與乳酸等脂肪酸降低了環(huán)境中的pH與氧化還原電勢(shì)，使不耐酸的細(xì)菌和需氧菌等受到抑制；有些菌可產(chǎn)生H2O2而殺傷其他細(xì)菌，如口腔中的鏈球菌對(duì)白喉棒狀桿菌和腦膜炎奈瑟菌以及陰道中乳桿菌(lactobacillus)對(duì)其他細(xì)菌的抑制均與產(chǎn)生H2O2有關(guān)；另外．某些細(xì)菌產(chǎn)生細(xì)菌素以及放線菌與真菌產(chǎn)生抗生素而抑制殺滅其他敏感菌，如腸道內(nèi)大腸埃希菌產(chǎn)生大腸菌素對(duì)志賀菌等有抑制作用。

13②產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物：如厭氧菌等細(xì)菌產(chǎn)生乙酸、丙酸、丁酸與乳酸③營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)作用：因?yàn)椴煌?xì)菌所含酶類不同，所以對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用能力也就不同，因此，在含有一定營(yíng)養(yǎng)物的環(huán)境中，正常菌群通過營(yíng)養(yǎng)爭(zhēng)奪，大量繁殖而處于優(yōu)勢(shì)地位(優(yōu)勢(shì)菌群)。

14③營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)作用：因?yàn)椴煌?xì)菌所含酶類不同，所以對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以鼠傷寒沙門菌攻擊正常的小鼠，需10萬個(gè)活菌才能使其致死；若先給予口服鏈霉素來抑制其正常菌群，則10個(gè)活菌就可引起死亡。這表明應(yīng)用抗生素破壞正常微生物群后，大大提高了宿主對(duì)外襲菌的易感性。15實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以鼠傷寒沙門菌攻擊正常的小鼠，需10萬個(gè)活菌才能使2.營(yíng)養(yǎng)作用

正常微生物群參與了機(jī)體的物質(zhì)代謝、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化與合成。主要表現(xiàn)在氮的利用、糖的代謝及維生素的合成，如腸道內(nèi)脆弱類桿菌和大腸埃希菌可產(chǎn)生維生素K和維生素B族，乳桿菌和雙歧桿菌等可合成葉酸、煙酸及維生素B族供人體利用。162.營(yíng)養(yǎng)作用163.免疫作用

正常菌群作為抗原既能促進(jìn)機(jī)體免疫器官的發(fā)育；也可刺激免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答。產(chǎn)生的免疫效應(yīng)物質(zhì)如SIgA（分泌型免疫球蛋白）、效應(yīng)T細(xì)胞有限制正常菌群本身的危害作用，又對(duì)具有與正常菌群發(fā)生交叉反應(yīng)抗原的致病菌產(chǎn)生一定抑制或殺滅作用。

173.免疫作用正常菌群作為抗原既能促進(jìn)機(jī)體免疫器官的發(fā)育；4．抗衰老作用

正常菌群中雙歧桿菌、乳桿菌與腸球菌(enterobacterium)等許多細(xì)菌具有抗衰老作用。其機(jī)制之一認(rèn)為與其產(chǎn)生過氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)有關(guān)。SOD是一種抗氧化損傷的生物酶，能催化自由基(O2-)歧化，以清除O2-的毒性，保護(hù)組織細(xì)胞免受其損傷。

184．抗衰老作用正常菌群中雙歧桿菌、乳桿菌與腸球菌(ent5.抗腫瘤作用

研究表明，腸道內(nèi)正常菌群如雙歧桿菌和乳桿菌均有抑制腫瘤作用，但其作用機(jī)制尚未完全闡明?？赡転椋孩偻ㄟ^自身產(chǎn)生的多種酶類將某些致癌物(carcinogen)或前致癌物(Procarcinogen)轉(zhuǎn)化成無害物質(zhì)，如降解亞硝酸胺為仲胺和亞硝酸鹽而排出體外；②通過激活巨噬細(xì)胞等發(fā)揮免疫功能而抑制腫瘤。

195.抗腫瘤作用19部位常見菌種皮膚葡萄球菌、棒狀桿菌、綠膿桿菌、丙酸桿菌、白色念珠菌口腔鏈球菌（甲型或乙型）、乳酸桿菌、螺旋體、梭形桿菌、白色念球菌（真菌）、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、奈瑟氏球菌、類白喉?xiàng)U菌等胃正常一般無菌腸道類桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、厭氧性鏈球菌、糞腸球菌、葡萄球菌、白色念珠菌、乳酸桿菌、變形桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等三.人體各部位常見的正常菌群20部位常見菌種皮膚葡萄球菌、棒狀桿菌、綠膿桿菌、丙酸桿菌、白色甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、奈氏球菌、肺炎球菌、流感桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等鼻咽腔眼結(jié)膜皮表葡萄球菌、結(jié)膜干燥桿菌、類白喉?xiàng)U菌等陰道乳酸桿菌、白色念球菌、類白喉?xiàng)U菌、大腸桿菌等尿道表皮葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、恥垢桿菌等21甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、奈氏球菌、肺炎球菌、流感桿菌、葡萄球生活在不同環(huán)境人群的正常菌群略有不同，正常菌群在人體各部位的分布種類與數(shù)量也有差異。機(jī)體的多數(shù)組織器官是無菌的，即便偶爾少量侵入血流和組織器官，也可由非特異性免疫因素如吞噬細(xì)胞所清除。若有侵入的細(xì)菌未被消滅，則可引起感染。因而在醫(yī)療實(shí)踐中，當(dāng)手術(shù)、注射、穿刺、導(dǎo)尿時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，以防細(xì)菌感染。

22生活在不同環(huán)境人群的正常菌群略有不同，正常菌群在人體各部位的三.微生態(tài)與微生態(tài)平衡

（一）微生態(tài)學(xué)：是一門研究正常微生物群的結(jié)構(gòu)、功能，以與與其宿主相互關(guān)系的一門新興學(xué)科，研究范疇包括微生物與微生物、微生物與宿主，以及微生物和宿主與外界環(huán)境的相互關(guān)系，側(cè)重研究正常微生物群的生態(tài)平衡、生態(tài)失調(diào)和生態(tài)調(diào)整。

23三.微生態(tài)與微生態(tài)平衡（一）微生態(tài)學(xué)：23（二）

微生態(tài)平衡微生態(tài)平衡(micro-eubiosis)是在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中形成的正常微生物群與其宿主在不同發(fā)育階段的動(dòng)態(tài)的生理性組合。不同年齡，不同發(fā)育階段，不同生態(tài)空間，不同種屬都有其特定的微生態(tài)平衡。微生態(tài)平衡是在自然條件下自我形成的．在受一般干擾的情況下可以通過自我調(diào)節(jié)再度重建。但是，當(dāng)受到大的干擾和破壞，超過自動(dòng)調(diào)節(jié)限度時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)微生態(tài)失調(diào)。

24（二）

微生態(tài)平衡24（三）影響維生態(tài)平衡的因素1.使用抗菌藥物機(jī)體因感染性疾病使用抗菌藥物，特別是長(zhǎng)期服用廣譜抗菌藥物后，正常菌群中的敏感菌被抑制或殺滅，耐藥菌大量繁殖而致病，這是抗菌藥物治療原感染性疾病或預(yù)防某些微生物感染過程中發(fā)生的一種新感染，即二重感染或重疊感染(superinfection)，是微生態(tài)平衡被破壞的較嚴(yán)重后果，系一種菌群失調(diào)癥(dysbacteriosis)。25（三）影響維生態(tài)平衡的因素252．正常菌群寄居部位改變正常菌群寄居在機(jī)體的一定部位即微生態(tài)環(huán)境，如果寄居部位改變，進(jìn)入正常無菌部位就可引起疾病。例如外科手術(shù)時(shí)可將患者皮膚黏膜的正常菌群經(jīng)手術(shù)切口進(jìn)入血流、腹腔、膽囊、胸腔、泌尿生殖道等部位大量繁殖則可引起相應(yīng)的感染；支氣管鏡、膀胱鏡檢查、導(dǎo)尿管、引流管、血管插管等侵入性的診療操作均可將黏膜或皮膚的正常菌群帶入到肺部、泌尿生殖道、血流中而大量繁殖，分別引起肺炎、泌尿生殖道感染、敗血癥等感染性疾病。

262．正常菌群寄居部位改變26構(gòu)成術(shù)后感染的三個(gè)階段污染→定植→感染

抗菌藥物↑×↑×27構(gòu)成術(shù)后感染的三個(gè)階段污染→定植→感染抗菌藥物

3.免疫抑制劑、激素、細(xì)胞毒藥物的使用與射線照射等能使機(jī)體免疫功能降低，從而可引起微生態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致感染。283.免疫抑制劑、激素、細(xì)胞毒藥物的使用與射線照射等能使機(jī)體（四）微生態(tài)失衡的分類1.菌群失調(diào)

菌群失調(diào)是指在原微生境或其他有菌微生境內(nèi)正常微生物群發(fā)生的定量或定性的異常變化，主要是量的變化。因此，菌群失調(diào)也稱比例失調(diào)。

29（四）微生態(tài)失衡的分類29根據(jù)菌群失調(diào)的程度可以分為以下3度：一度失調(diào)：由于某種原因，一部分菌群受抑制．卻促進(jìn)了另一部分菌群的生長(zhǎng)，結(jié)果造成了某些部位的正常菌群在組成上和數(shù)量上的異常變化，這種變化稱為比例失調(diào)。一度失調(diào)只能從細(xì)菌定量檢查上發(fā)現(xiàn)有變化，在臨床上往往沒有表現(xiàn)或只有輕微的反應(yīng)。當(dāng)所致原因去除后，如停用抗菌藥，不需加任何治療．即可自然恢復(fù)。因此，—度失調(diào)是可逆的；30根據(jù)菌群失調(diào)的程度可以分為以下3度：30二度失調(diào)：比例失調(diào)后．即使誘因去除，仍然保留原來的失調(diào)狀態(tài)，菌群由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合。臨床上多有慢性病的表現(xiàn)加慢性腸炎等。二度失調(diào)是不可逆的。

31二度失調(diào)：比例失調(diào)后．即使誘因去除，仍然保留原來的失調(diào)狀態(tài)，三度失調(diào)：原來的菌群大部分被抑制，只有少數(shù)菌群成員占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)狀態(tài)。臨床上多呈急性病狀態(tài)，且病情兇險(xiǎn)。如艱難梭菌引起的假膜性腸炎等。三度失調(diào)亦稱菌群交替癥或二重感染(superinfction)。32三度失調(diào)：原來的菌群大部分被抑制，只有少數(shù)菌群成員占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)2.定位轉(zhuǎn)移

亦稱易位，是指微生物由原籍生境轉(zhuǎn)移到外籍生境或本來無微生物生存的位置上的一種現(xiàn)象。定位轉(zhuǎn)移的結(jié)果導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)程度不同的感染。如正常微生物群向周圍轉(zhuǎn)移，引起下呼吸道感染、腎孟腎炎等，正常微生物群在原位向深層次轉(zhuǎn)移，引起粘膜與粘膜下炎癥，正常微生物群向淋巴及血液轉(zhuǎn)移，引起敗血癥及遠(yuǎn)隔腔器感染等等。

332.定位轉(zhuǎn)移亦稱易位，是指微生物由原籍生境轉(zhuǎn)移到外籍生境3.宿主轉(zhuǎn)換

亦稱易主，是一種種屬宿主的正常滋生物群成員轉(zhuǎn)移到另一種種屬宿主體內(nèi)的現(xiàn)象。此種轉(zhuǎn)換中不利的一種結(jié)局是引起新宿主的微生態(tài)失調(diào)。導(dǎo)致感染發(fā)病甚至死亡，這種感染即外源性感染。如蚊子能長(zhǎng)期保留乙型腦炎病毒和登革病毒，蚤能長(zhǎng)期攜帶立克次體等，這些昆蟲通過叮咬，可將其正常微生物群傳遞給人類，從而出現(xiàn)宿主轉(zhuǎn)換現(xiàn)象，可能引起疾?。豢漳c彎曲菌是家禽類腸道正常菌群，侵人人體后可引起腹瀉。343.宿主轉(zhuǎn)換亦稱易主，是一種種屬宿主的正常滋生物群成員轉(zhuǎn)常見（條件）致病菌35常見（條件）致病菌35格蘭氏陽性球菌一.葡萄球菌(staphylococcus)（一）凝固酶陽性葡萄球菌金黃色葡萄球菌1.不產(chǎn)酶：對(duì)青霉素敏感2.產(chǎn)酶：對(duì)甲氧西林敏感（MSSA）

3.青霉素結(jié)合蛋白改變：對(duì)甲氧西林耐藥（MRSA）36格蘭氏陽性球菌一.葡萄球菌(staphylococcus)3（二）凝固酶陰性葡萄球菌(coagulasenegativestaphylococcus,CNS)

表皮葡萄球菌（staphylococcusepidermidis；大多多重耐藥:MRSE）腐生葡萄球菌溶血葡萄球菌37（二）凝固酶陰性葡萄球菌(coagulasenegativ3838二.鏈球菌(Streptococcus)

（一）按是否溶血分類部分溶血：

鏈球菌（草綠色鏈球菌、條件致?。┤苎烘溓蚓ㄈ苎枣溓蚓虏【┎蝗苎烘溓蚓ㄒ话悴恢虏。?9二.鏈球菌(Streptococcus)39（二）根據(jù)抗原結(jié)構(gòu)不同分類：分成A、B、C、D、E、F、G、H．K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T等18個(gè)群(其中未用I和J這兩個(gè)字母作分類代號(hào))。對(duì)人類致病的90％為A群，A群鏈球菌也稱化膿性鏈球菌。40（二）根據(jù)抗原結(jié)構(gòu)不同分類：分成A、B、C、D、E、F、G、4141肺炎鏈球菌(streptococcuspneumoniae)這一學(xué)名是根據(jù)《伯杰鑒定細(xì)菌學(xué)手冊(cè)》(第8版)將肺炎球菌歸入鏈球菌屬而得名。但美國(guó)仍將其列為雙球菌屬．學(xué)名肺炎雙球菌?，F(xiàn)兩種學(xué)名通用．簡(jiǎn)稱肺炎球菌。目前耐藥肺炎球菌感染發(fā)生率越來越高。42肺炎鏈球菌(streptococcuspneumoniae三.腸球菌(Enterococcus)

原屬鏈球菌的D群，84年單獨(dú)成屬。腸球菌普遍存在于自然界，一般棲居在各種溫血和冷血?jiǎng)游锏那荒c，甚至昆蟲體內(nèi)，是腸道的正常菌群，也是健康人體的上呼吸道，口腔或腸道的常居菌。在人類糞便中的數(shù)量?jī)H次于大腸菌群，每克成人的糞便中約含２×108個(gè)。43三.腸球菌(Enterococcus)43臨床上對(duì)人類致病的主要為糞腸球菌和屎腸球菌。本菌可以引起心內(nèi)膜炎，膽囊炎，腦膜炎，尿路感染與傷口感染等多種疾病。腸球菌細(xì)胞壁堅(jiān)厚,通透性較低，對(duì)許多抗生素表現(xiàn)為固有耐藥。44臨床上對(duì)人類致病的主要為糞腸球菌和屎腸球菌。本菌可以引起心內(nèi)近年來腸球菌屬細(xì)菌所致的感染有不斷增加的趨勢(shì)，已成為醫(yī)院感染的重要致病菌。而且，從臨床標(biāo)本分離的腸球菌屬細(xì)菌中有許多為多重耐藥菌株，特別是氨基糖苷類高水平耐藥腸球菌（HLAR）以與耐萬古霉素腸球菌（VRE）的出現(xiàn)，給臨床治療帶來了很大的困難。45近年來腸球菌屬細(xì)菌所致的感染有不斷增加的趨勢(shì)，已成為醫(yī)院感染格蘭氏陰性球菌1.淋病奈瑟氏菌（淋球菌）2.腦膜炎奈瑟氏菌（腦膜炎雙球菌）46格蘭氏陰性球菌1.淋病奈瑟氏菌（淋球菌）46格蘭氏陽性桿菌一.棒狀桿菌屬：白喉棒狀桿菌二.李斯特菌屬：產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌三.炭疽桿菌（需氧芽孢桿菌屬）47格蘭氏陽性桿菌一.棒狀桿菌屬：白喉棒狀桿菌47格蘭氏陰性桿菌一.嗜血桿菌屬：流感、副流感嗜血桿菌二.軍團(tuán)菌屬：嗜肺軍團(tuán)菌三.彎曲桿菌屬：空腸、大腸彎曲菌四.螺旋菌屬：幽門螺旋菌48格蘭氏陰性桿菌一.嗜血桿菌屬：流感、副流感嗜血桿菌48五.弧菌屬：霍亂弧菌六.假單胞屬：銅綠假單胞菌、嗜麥芽寡養(yǎng)假單胞菌（嗜麥芽黃單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌）七.不動(dòng)桿菌八.產(chǎn)堿桿菌49五.弧菌屬：霍亂弧菌49九.腸桿菌科1.腸桿菌屬：產(chǎn)氣、陰溝、聚團(tuán)2.埃希菌屬：大腸埃希菌3.志賀菌屬：痢疾桿菌4.克雷伯菌屬：肺炎克雷伯桿菌5.沙門菌屬：傷寒、副傷寒沙門菌、腸炎沙門菌50九.腸桿菌科506.枸櫞酸桿菌屬7.摩根菌屬8.變形菌屬：奇異變形桿菌9.沙雷菌屬10.耶爾森菌屬：鼠疫耶爾森桿菌（鼠疫桿菌）11.致病桿菌屬：發(fā)光致病桿菌516.枸櫞酸桿菌屬51一.無芽孢厭氧菌無芽胞厭氧菌在機(jī)體的正常狀況下一般不致病，且是機(jī)體抗感染的重要生物學(xué)屏障。它們?cè)谡Ｈ四c道中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，能維持腸道內(nèi)菌群間的正常生態(tài)平衡，只是當(dāng)平衡改變形成菌群失調(diào)時(shí)才可致病。此外，當(dāng)機(jī)體的全身或局部抵抗力降低時(shí)，此類細(xì)菌亦有致病的可能性。52一.無芽孢厭氧菌52過去由于檢驗(yàn)無芽胞厭氧菌的技術(shù)水平低下，對(duì)許多常見的無芽胞厭氧菌均未能檢出，因而對(duì)無芽胞厭氧菌所致的感染臨床上多診斷為“無菌性炎癥”。實(shí)際上這些“無菌性炎癥”大多為無芽胞厭氧菌感染所致。53過去由于檢驗(yàn)無芽胞厭氧菌的技術(shù)水平低下，對(duì)許多常見的無芽胞厭（一）格蘭氏陽性無芽孢厭氧球菌1.消化球菌屬：黑色消化球菌2.消化鏈球菌屬（二）格蘭氏陰性無芽孢厭氧球菌1.韋榮球菌屬2.氨基酸球菌屬3.巨大球菌屬54（一）格蘭氏陽性無芽孢厭氧球菌54（三）格蘭氏陰性無芽孢厭氧桿菌1.脆弱類桿菌（脆弱擬桿菌）主要寄生腸道、尿道、陰道?？捎捎诩纳愇换驒C(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變而發(fā)生內(nèi)源性感染，可引起敗血癥、腦膿腫、腹腔與腹腔臟器感染、女性生殖系統(tǒng)感染等。2.梭桿菌屬55（三）格蘭氏陰性無芽孢厭氧桿菌55（四）格蘭氏陽性無芽孢厭氧桿菌1.雙歧桿菌屬2.乳酸桿菌屬（陰道）3.丙酸桿菌屬（痤瘡）4.真桿菌屬5.放線菌屬56（四）格蘭氏陽性無芽孢厭氧桿菌56二.有芽孢厭氧菌格蘭氏陽性厭氧芽孢梭菌屬1.破傷風(fēng)梭菌2.肉毒梭菌3.產(chǎn)氣夾膜梭菌57二.有芽孢厭氧菌格蘭氏陽性厭氧芽孢梭菌屬574.艱難梭菌（難辯梭菌）艱難梭菌原為人、畜腸道中的正常茵群．在嬰兒時(shí)帶菌率尤高。本菌為革蘭陽性粗長(zhǎng)稈茵．但培養(yǎng)2d后可變?yōu)楦锾m氏陰性，因而臨床上不易檢出，故當(dāng)年名為難辯梭菌。584.艱難梭菌（難辯梭菌）58

艱難梭菌是大部分患有假膜性結(jié)腸炎的致病菌。也是抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎(antibioticassociated)的病原體。臨床上使用林可霉素、氯林可霉素或頭孢菌素類等抗生素治療的病人常常發(fā)生假膜性結(jié)腸炎。59艱難梭菌是大部分患有假膜性結(jié)腸炎的致病菌。也是抗生素相厭氧菌60厭氧菌60真菌食用真菌；藥用真菌；致?。l件致病真菌）隨著廣譜抗菌藥、免疫抑制劑和抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用而導(dǎo)致的菌群失調(diào)或免疫功能低下者的不斷出現(xiàn)以與艾滋病患者的逐年增加，愈來愈多的真菌被發(fā)現(xiàn)可以危害人類。61真菌食用真菌；藥用真菌；致?。l件致病真菌）61真菌引起的感染1．淺表真菌感染主要由致病性強(qiáng)的外源性真菌引起，如皮膚絲狀茵、癬菌等。這些真菌傳染性強(qiáng)。其生活特性是具有嗜角質(zhì)性，能產(chǎn)生角蛋白酶水解角蛋白，在皮膚局部大量繁殖，引起炎癥和病變。但在超過37℃或血清中不能生長(zhǎng)。

62真菌引起的感染1．淺表真菌感染主要由致病性強(qiáng)的外源性真菌2．真菌機(jī)會(huì)性感染主要由寄生于宿主體內(nèi)的正常微生物群引起，如白假絲酵母茵、曲霉、毛霉。白假絲酵母菌感染可累與呼吸道、消化道、泌尿生殖道，內(nèi)部各器官組織。632．真菌機(jī)會(huì)性感染主要由寄生于宿主體內(nèi)的正常微生物群引起3．深部真菌感染主要存在于自然界中的新生隱球菌，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。643．深部真菌感染主要存在于自然界中的新生隱球菌，可引起中4．真菌毒素的致病作用真菌毒素與人類疾病的關(guān)系主要有兩個(gè)方面：一是真菌中毒(mycotoxicosis)，二是與腫瘤的關(guān)系。真菌中毒與食品受潮霉變，攝人大量真菌與其毒素有關(guān)。可為急性和慢性中毒，引起的病理損傷因毒素而異，可引起肝、腎、中樞神經(jīng)和血液等病變，重者可致死亡。654．真菌毒素的致病作用真菌毒素與人類疾病的關(guān)系主要有兩個(gè)已肯定致癌的真菌毒素有黃曲霉毒素。小劑量就有致癌作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可使大鼠發(fā)生原發(fā)性肝細(xì)胞癌。此外其他真菌毒素有黃褐毒素也可能與肝癌、胃癌、胰癌等有關(guān)。66已肯定致癌的真菌毒素有黃曲霉毒素。小劑量就有致癌作用，動(dòng)物實(shí)白色念珠菌（白假絲酵母菌）新生隱球菌：主要存在于鴿子的糞便中，由呼吸道吸入而感染，患有艾滋病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)醇類藥物者易感。也屬于正常菌群，在機(jī)體抵抗力下降時(shí)可引起條件感染。67白色念珠菌（白假絲酵母菌）67

細(xì)菌的耐藥68

細(xì)菌的耐藥68一.細(xì)菌耐藥的四個(gè)機(jī)制

69一.細(xì)菌耐藥的四個(gè)機(jī)制

691.產(chǎn)生滅活酶，使抗生素結(jié)構(gòu)改變而滅活；如β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷滅活酶等；701.產(chǎn)生滅活酶，使抗生素結(jié)構(gòu)改變而滅活；如β-內(nèi)酰胺酶、氨基2.改變靶位蛋白，使細(xì)菌對(duì)相應(yīng)的抗生素不敏感；如PBPS

→

MRSA和耐藥性肺炎鏈球菌等；螺旋酶靶位改變→喹諾酮類耐藥712.改變靶位蛋白，使細(xì)菌對(duì)相應(yīng)的抗生素不敏感；713.改變膜的通透性，減少抗菌藥物的進(jìn)入；陰性菌耐藥機(jī)理之一723.改變膜的通透性，減少抗菌藥物的進(jìn)入；陰性菌耐藥機(jī)理之一74.增加外流：使進(jìn)入菌體內(nèi)的抗菌藥迅速外流。如：金葡菌、腸球菌、嗜麥芽窄食假單孢菌等734.增加外流：使進(jìn)入菌體內(nèi)的抗菌藥迅速外流。如：金葡菌、腸球二.抗菌藥物的使用與耐藥酶的發(fā)現(xiàn)74二.抗菌藥物的使用與耐藥酶的發(fā)現(xiàn)741.40年代青霉素G→

青霉素酶（50年代）；2.60年代半合成青霉素、70年代酰脲類青霉素推出，同時(shí)頭孢類發(fā)展迅速，→廣譜酶、頭孢菌素酶；3.80年代第三代頭孢、單環(huán)類推出→超廣譜酶、金屬酶；751.40年代青霉素G→青霉素酶（50年代）；754.80年代末第四代頭孢、90年代頭孢烯類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑→新的超廣譜霉（包括碳青霉烯酶）、金屬酶。

764.80年代末第四代頭孢、90年代頭孢烯類、碳青霉烯類、三.β-內(nèi)酰胺酶的基本概念77三.β-內(nèi)酰胺酶的基本概念77（一）定義

β-內(nèi)酰胺酶（β-Lactamases)是由細(xì)菌產(chǎn)生，能不同程度地水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的酶。78（一）定義β-內(nèi)酰胺酶（β-Lactamases)（二）命名

沒有統(tǒng)一的規(guī)定，一般有以下幾種情況：

1.與產(chǎn)生酶的細(xì)菌有關(guān)：如PSE系列酶（pseudomonasrelatedenzyme);與假單孢菌有關(guān)的酶。79（二）命名沒有統(tǒng)一的規(guī)定，一般有以下幾種情況：792.按發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生酶的細(xì)菌的單位命名：如：RHH酶是由RoyalHallomshireHospital發(fā)現(xiàn)。802.按發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生酶的細(xì)菌的單位命名：803.按水解底物命名：如OXA酶：苯唑西林OxacillinCAZ酶：頭孢他啶CeftazidimeCTX酶：頭孢噻肟Cefotaxime813.按水解底物命名：814.按酶所作用的基團(tuán)命名：如：SHV酶（sulphydrylvariableenzyme(對(duì)巰基有抑制作用）：有水解頭孢噻吩的巰基的作用。824.按酶所作用的基團(tuán)命名：825.按耐藥菌的來源命名：如：TEM酶：是從希臘一個(gè)叫temomiera病人身上分離到的一株大腸埃希菌中發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺酶。835.按耐藥菌的來源命名：83（三）分類有各種不同分類：以作用底物分類；以分子分類；以等電點(diǎn)分類；綜合分類等。目前最常用的是Bush的綜合分類法與在Bush分類法基礎(chǔ)上BJM（bush，jacoby與medeiros）分類法。84（三）分類有各種不同分類：以作用底物分類；以分子分類；以等電85851.頭孢菌素酶（BJM1類酶）由需氧陰性桿菌（AGNB）產(chǎn)生，染色體介導(dǎo)，可水解頭孢菌素類（第四代頭孢除外）、頭霉素類，并不被CA所抑制（他唑巴坦對(duì)其有部分抑制作用）。861.頭孢菌素酶（BJM1類酶）862.青霉素酶（PAN，BJM分類2a）由金黃色葡萄球菌與其他陽性細(xì)菌產(chǎn)生，可水解不耐酶的青霉素類，能被CA抑制。872.青霉素酶（PAN，BJM分類2a）873.廣譜酶（BJM分類2b)

由需氧陰性桿菌（AGNB）產(chǎn)生，質(zhì)粒介導(dǎo)。可水解青霉素和第一、第二代頭孢菌素，可被CA抑制。883.廣譜酶（BJM分類2b)884.超廣譜酶（BJM分類2be)

超廣譜酶（extendedspectrumβ-lactamases；ESBLs）主要由克雷伯、大腸、陰溝、銅綠等G-桿菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)。可水解含氧亞氨基的β-

內(nèi)酰胺類抗生素如：他啶、曲松、噻肟、唑肟、甲肟、第四代的匹羅、單環(huán)類的氨曲南、卡蘆莫南等。

894.超廣譜酶（BJM分類2be)89超廣譜酶也可水解其他的頭孢和青霉素類，但活性較低。本類酶可被CA抑制。

90超廣譜酶也可水解其他的頭孢和青霉素類，但活性較低。本類酶可被5.金屬酶（metallicβ-lactamases；BJM分類3）主要由假單孢菌、不動(dòng)桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、脆弱類桿菌產(chǎn)生，能水解大多數(shù)β-

內(nèi)酰胺類抗生素包括碳青霉烯類，不被CA與其他酶抑制劑所抑制。915.金屬酶（metallicβ-lactamases；第二部分

抗菌藥物合理應(yīng)用的藥學(xué)基礎(chǔ)92第二部分

抗菌藥物合理應(yīng)用的藥學(xué)基礎(chǔ)92一.抗菌素、抗生素、抗菌藥物、抗微生物藥物抗生素→抗菌素→抗生素93一.抗菌素、抗生素、抗菌藥物、抗微生物藥物抗生素→抗菌素→抗抗生素和抗菌素的原文都是antibiotics。由于“anti”的含義為“抗”，而“bio”的含義為“生物”，故翻譯到中文時(shí)最初譯為抗生素。這個(gè)名詞最早由瓦克斯曼提出，但當(dāng)時(shí)人們對(duì)抗生素的認(rèn)識(shí)只局限在抗菌作用。1958年將抗生素改譯為抗菌素。94抗生素和抗菌素的原文都是antibiotics。由于“ant隨著抗生素科學(xué)的迅速發(fā)展，它的作用范圍已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出抗菌范圍。如絲裂霉素，放線菌素D等可用于抗腫瘤，再如殺粉蝶菌素對(duì)鱗翅目幼蟲有殺滅作用，還發(fā)現(xiàn)有些抗生素尚有強(qiáng)心，降血壓，降膽固醇等作用。95隨著抗生素科學(xué)的迅速發(fā)展，它的作用范圍已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出抗菌范圍。如廣義：微生物在其生命活動(dòng)過程中產(chǎn)生的（用化學(xué)或生物學(xué)方法所衍生的）極微量即具有選擇性地抑制其他生物生理活性的一類化學(xué)物質(zhì)。狹義：由微生物產(chǎn)生的，極微量即具有選擇性地抑制其他微生物或癌細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。96廣義：微生物在其生命活動(dòng)過程中產(chǎn)生的（用化學(xué)或生物學(xué)方法所抗菌藥物（antibacterialdrugs）：是指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用，主要用于防治細(xì)菌性感染疾病的一類藥物。包括：抗生素、合成抗菌藥、抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)病藥等；屬于化療藥的范疇。97抗菌藥物（antibacterialdrugs）：97抗微生物藥物：

1.

抗菌藥物

2.抗病毒藥物98抗微生物藥物：98二.機(jī)體、細(xì)菌、抗菌藥物的關(guān)系吸收、分布、代謝、排泄；數(shù)量與致病力99二.機(jī)體、細(xì)菌、抗菌藥物的關(guān)系吸收、分布、代謝、排泄；數(shù)量與三.抗菌藥物分類方法傳統(tǒng)分類：

來源：微生物、化學(xué)合成作用機(jī)制：抗菌效果：抑菌劑、殺菌劑化學(xué)結(jié)構(gòu)：100三.抗菌藥物分類方法傳統(tǒng)分類：100抗菌藥物抗菌作用機(jī)制101抗菌藥物抗菌作用機(jī)制101化學(xué)結(jié)構(gòu)分類?-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷類：慶大霉素、阿米卡星等；大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿奇霉素等；糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素等；喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧沙星等；四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素等；林可霉素和克林霉素磺胺類：磺胺嘧啶等102化學(xué)結(jié)構(gòu)分類?-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯等；10新分類：

PK/PD分類：管理分類：103新分類：103（一）藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)分類濃度依賴性時(shí)間依賴性104（一）藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)分類濃度依賴性104105105殺菌曲線與抗菌藥物分類Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin106殺菌曲線與抗菌藥物分類Time（h）LogCFUTobram濃度依賴性抗菌藥物（AUC/MIC）Effectiverates107濃度依賴性抗菌藥物（AUC/MIC）Effectivera濃度依賴性抗菌作用藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加臨床用藥目的：取得抗菌藥物Cmax/MIC>10或AUC24/MIC>125這類藥物包括：氨基苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉素。108濃度依賴性抗菌作用藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加108時(shí)間依賴性抗菌作用抗菌藥物的抗菌作用與藥物濃度不是線性關(guān)系（在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和），而與抗菌藥物濃度維持在細(xì)菌MIC之上的時(shí)間有關(guān)。臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間。一般為給藥間隔的40%-50%比較滿意；60%-70%滿意。這類藥物包括：?-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克拉霉素、林可霉素109時(shí)間依賴性抗菌作用抗菌藥物的抗菌作用與藥物濃度不是線性關(guān)系（T>MIC(%)Bacterialeradicationday4-6oftherapy(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae時(shí)間依賴性抗生素（T>MIC）110T>MIC(%)BactePK/PD與防止耐藥按PK/PD參數(shù)選擇藥物和按排治療方案是防止耐藥的重要環(huán)節(jié)。選擇優(yōu)質(zhì)的抗菌藥物，以保證體內(nèi)達(dá)到有效的PK/PD指標(biāo)，是醫(yī)院加強(qiáng)抗菌藥物管理的關(guān)鍵。111PK/PD與防止耐藥按PK/PD參數(shù)選擇藥物和按排治療方案是抗菌藥物合理應(yīng)用的藥理學(xué)考慮藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動(dòng)物模型）參數(shù) 藥物 高于MIC時(shí)間 青、頭孢、碳青烯、氨曲、大