腎上腺素受體激動拮抗劑

關(guān)于腎上腺素受體激動拮抗劑2024/4/32本章要點掌握腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素的藥理作用，不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用。第2頁,共62頁，2024年2月25日，星期天均為胺類，基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為β-苯乙胺/兒茶酚胺。

兒茶酚胺類分類а受體激動藥аβ受體激動藥非兒茶酚胺類β受體激動藥分類第3頁,共62頁，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系第4頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/35基本結(jié)構(gòu)：

-苯乙胺由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基。第5頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/36兒茶酚胺腎上腺素去甲上腺素異丙腎上腺素多巴胺非兒茶酚胺間羥胺麻黃堿甲氧明苯腎上腺素作用強維持時間短易被COMT滅活作用弱維持時間長不易被COMT滅活第6頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/37胺基上的氫被不同基團取代后，藥物對、受體選擇性產(chǎn)生改變。第7頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/38

碳原子上的氫被-CH3取代后，不被MAO滅活，作用時間長，易被神經(jīng)末梢攝取，并促進遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿。鹽酸麻黃堿第8頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/39化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)的關(guān)系第9頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/310按對受體亞型選擇性分為三類去甲腎上腺素

腎上腺素異丙腎上腺素

a

b第10頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/311第11頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/312第12頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/313第13頁,共62頁，2024年2月25日，星期天作用于α受體的擬腎上腺素藥

去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)

【來源及化學(xué)】

去甲腎上腺素是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)，也可由腎上腺髓質(zhì)少量分泌。藥用的是人工合成品。第14頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/315第15頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/316第16頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/317【體內(nèi)過程】1．吸收

在胃內(nèi)因局部作用使胃粘膜血管收縮，在腸內(nèi)易被堿性腸液破壞，余者又在腸粘膜和肝被代謝，故口服不能產(chǎn)生吸收作用。皮下注射時，因血管劇烈收縮，吸收很少，且易發(fā)生局部組織壞死，一般采用靜脈滴注法給藥。

第17頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/3182．分布

靜脈內(nèi)注射去甲腎上腺素后，很快自血中消失，較多分布于受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的心臟等臟器以及腎上腺髓質(zhì)中。外源性去甲腎上腺素很少到達腦組織，不易透過血腦屏障。3.代謝大多經(jīng)囊泡攝取而貯存(攝取1);被攝取入非神經(jīng)細胞內(nèi)的,大多被COMT和MAO代謝而失活(攝取2),代謝產(chǎn)物為3-甲氧-4-羥扁桃酸(VMA)第18頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/319

第19頁,共62頁，2024年2月25日，星期天NA作用機制：激動α受體為主，對β1受體也有較弱的激動作用。藥理作用：(1)收縮血管(α1)：小動脈、小靜脈。皮膚粘膜血管>腎>心臟>腦>肝、腸系膜>骨胳肌。

(2)興奮心臟(β1)，作用較弱。心肌收縮力加強，心率加快，傳導(dǎo)增強，心排出量增加。(3)升高血壓：小劑量脈壓加大：心臟興奮，使收縮壓升高，而舒張壓升高不明顯。大劑量脈壓變?。貉軓娏沂湛s，外周阻力明顯增高，收縮壓和舒張壓同時升高。第20頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/321第21頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/322NA臨床應(yīng)用：(1)休克：休克早期血壓驟降時，禁止長期大劑量使用.

(2)上消化道出血：口服不良反應(yīng)：(1)局部組織缺血壞死(2)急性腎功能衰竭：腎血管收縮第22頁,共62頁，2024年2月25日，星期天間羥胺(metaraminol，阿拉明aramine)作用機制：除直接激動α受體外，間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取、進入囊泡，通過置換作用促使囊泡中的去甲腎上腺素釋放，間接地發(fā)揮作用藥理作用：本品不易被單胺氧化酶破壞，故作用較持久。短時間內(nèi)連續(xù)應(yīng)用，可因囊泡內(nèi)去甲腎上腺素減少，使效應(yīng)逐漸減弱，產(chǎn)生快速耐受性。臨床應(yīng)用：取代NA用于某些休克早期第23頁,共62頁，2024年2月25日，星期天α1受體激動藥:去氧腎上腺素(苯腎上腺素phenylephrine,新福林neosynephrine)甲氧明(methoxamine)

甲氧明與去氧腎上腺素均能收縮血管，升高血壓，通過迷走神經(jīng)反射地使心率減慢，故也可用于陣發(fā)性室上性心動過速。去氧腎上腺素還能興奮瞳孔擴大肌，一般不引起眼內(nèi)壓升高（老年人前房角狹窄者可能引起眼內(nèi)壓升高）。用其1%～2.5%溶液滴眼，在眼底檢查時作為快速短效的擴瞳藥。第24頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/325優(yōu)點：作用小于阿托品，維持短，少見眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹1%-2.5%滴眼第25頁,共62頁，2024年2月25日，星期天α2受體激動藥:可樂定

第26頁,共62頁，2024年2月25日，星期天作用于α和β受體的擬腎上腺素藥腎上腺素（adrenaline，epinephrine）：

NA苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶AD

腎上腺髓質(zhì)的主要激素（腎上腺髓質(zhì)：Ad85%，NA15%）。藥用AD可從家畜腎上腺提取或人工合成。作用機制：激動α和β受體，敏感性β>α第27頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素(藥理作用)心臟:興奮心臟β1，使心臟興奮,收縮力、傳導(dǎo)、自律性都增強，心排出量、耗氧量均增加，可提高心肌代謝率和興奮性。易引起心律失常！血管：激動血管α受體，使皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管顯著收縮；激動β2受體，使冠脈和骨胳肌血管舒張。血壓：小劑量和治療量使收縮壓升高，舒張壓不變或下降，脈壓增大，大劑量使收縮壓和舒張壓均升高。

第28頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/329治療量第29頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/330平滑肌：激動支氣管平滑肌的β2受體，舒張支氣管平滑肌，尤其對處于痙攣狀態(tài)的支氣管平滑肌，解痙作用更明顯。AD尚能激動支氣管粘膜的α受體，使之收縮，有利于消除哮喘時的粘膜水腫。此外，AD尚可作用于支氣管粘膜層和粘膜下層肥大細胞上的β2受體，抑制抗原引起的肥大細胞釋放組胺和其他過敏性物質(zhì)。代謝：激動α和β受體，使糖原和脂肪分解，血糖和游離脂肪酸增加，細胞耗氧量增加。第30頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/331臨床應(yīng)用1.心臟驟停

①溺水、麻醉意外、藥物中毒、傳染病電擊：應(yīng)先除顫，再用腎上腺素②2.支氣管哮喘3.過敏性休克4.與局麻藥配伍第31頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

3.過敏性休克:

①

小血管擴張，毛細血管通透性，血漿容量和外周阻力，血壓②

支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫呼吸困難③

心臟抑制①收縮血管，使血壓上升②（+）心臟，擴張冠脈，改善心功能③擴張支氣管，收縮支氣管粘膜血管，減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難過敏性休克的的特點腎上腺素為治過敏性休療克的首選藥物第32頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/333①延緩局麻藥吸收延長局麻時間②減少麻藥吸收減少中毒反應(yīng)③止血:用法：1：25萬,一次用量不超過0.3mg

4.與局麻藥配伍第33頁,共62頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)

心悸、煩躁、頭痛、血壓升高甚至腦出血心律失常心室纖顫禁忌證腦動脈硬化、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢等。高血壓、第34頁,共62頁，2024年2月25日，星期天麻黃堿(ephedrine)與腎上腺素比較其特點是：作用機制除直接激動α和β受體外，還能促進NA能神經(jīng)末稍釋放遞質(zhì)。藥理作用：與腎上腺素相似但較弱，持久，性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效。中樞興奮作用明顯；易產(chǎn)生快速耐受性；對代謝的影響微弱。臨床應(yīng)用：低血壓狀態(tài)、哮喘預(yù)防和輕癥治療、鼻塞等！不宜在晚飯后服用。第35頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/336

多巴胺（dopamineDA）

合成NA的前體物，藥用品為人工合成

屬兒茶酚胺，口服肝代謝，體內(nèi)經(jīng)MAO、COMT代謝，只iv滴注，不通過血腦屏障。其作用除與劑量或濃度有關(guān)外，還取決于靶器官中各受體亞型的分布和藥物受體選擇性的高低。

體內(nèi)來源體內(nèi)過程第36頁,共62頁，2024年2月25日，星期天〖藥理作用〗(+)DA受體①小劑量(10μg/kg/分)血管擴張腎、腸系膜、冠脈②20μg/kg/分,(1)心血管作用(+)心β1受體心臟興奮③>20μg/kg/分(+)α1受體收縮血管

心輸出量促進神經(jīng)末梢釋放NA＋第37頁,共62頁，2024年2月25日，星期天(2)腎臟腎血管擴張

激活DA受體利尿大劑量激活α受體收縮腎血管少尿腎血流濾過率排鈉排水第38頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/339臨床應(yīng)用1各種休克：感染中毒性、心源性、出血性休克2急性腎衰:與利尿藥合用3急性心功能不全不良反應(yīng)

惡心、嘔吐、心動過速、

心律失常、腎血管收縮腎功能下降第39頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/340去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素及多巴胺作用比較(靜脈滴注，除多巴胺500μg/分外，其余均10μg/分)第40頁,共62頁，2024年2月25日，星期天作用于β受體的擬腎上腺素藥異丙腎上腺素作用機制：激動β受體（β1和β2）藥理作用：（1）興奮心臟（2）舒張血管（3）血壓（4）舒張支氣管（5）增強代謝臨床應(yīng)用：（1）支氣管哮喘（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）心臟驟停第41頁,共62頁，2024年2月25日，星期天藥理作用心臟

具有典型的β1受體激動作用，表現(xiàn)為正性肌力作用、正性縮率作用和傳導(dǎo)加速等，與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導(dǎo)的作用較強，對心臟正位起搏點有顯著興奮作用，較少引起心律失常。

血管和血壓

可激動β2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱，對冠狀動脈也有舒張作用。由于心臟興奮和血管舒張，故收縮壓升高或不變而舒張壓略下降，脈壓增大。第42頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/343第43頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/344第44頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/345平滑肌

除血管平滑肌外，本藥也激動其他平滑肌的β2受體，特別對處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。其對支氣管平滑肌的舒張作用比AD強。其他

具有抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)釋放的作用。升血糖作用較AD弱，在治療量時，中樞興奮作用不明顯，過量時引起嘔吐、激動、不安等。

臨床應(yīng)用：心搏驟停／房室傳導(dǎo)阻滯／支氣管哮喘急性發(fā)作。第45頁,共62頁，2024年2月25日，星期天其他腎上腺素能受體激動劑β1受體激動藥:多巴酚丁胺(dobutamine)用于治療心肌梗塞并發(fā)心力衰竭。β2受體激動藥:沙丁胺醇(salbutamol)克倫特羅(clenbuterol)特布他林(terbutaline)用于治療哮喘。第46頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥(adrenoceptorblockingdrugs)：能阻斷腎上腺素受體從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動藥的作用。分類：α腎上腺素受體阻斷藥

β腎上腺素受體阻斷藥

第47頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

受體阻斷藥

受體阻斷藥能選擇性地與受體結(jié)合，它們主要的藥理作用是拮抗去甲腎上腺素和腎上腺素的升壓作用，并將Adr的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，此現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”。這是因為受體阻斷藥阻斷與血管收縮有關(guān)的受體，但不影響與血管舒張有關(guān)的受體。酚妥拉明（短效）酚芐明（長效）哌唑嗪（１）育亨賓（２）非選擇性選擇性第48頁,共62頁，2024年2月25日，星期天在給腎上腺素受體阻斷藥后，兒茶酚胺對狗血壓的作用第49頁,共62頁，2024年2月25日，星期天酚妥拉明(phentolamine)(短效類)作用機制：阻斷α1和α2受體藥理作用：(1)舒張血管：能阻斷血管α1受體及直接舒張血管平滑肌，使小動脈和小靜脈擴張，血壓下降，肺動脈壓下降更為明顯。(2)興奮心臟：①由于血管舒張、血壓下降而反射性引起心臟興奮；②阻斷突觸前膜α2受體，促進釋放NA，激動心臟β1受體第50頁,共62頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用：(1)外周血管痙攣性疾病(2)嗜鉻細胞瘤的診斷和治療(3)休克：心搏出量增加，血管舒張，外周阻力降低，并降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫的發(fā)生，改善微循環(huán)。(4)心肌梗塞和心衰：降低外周阻力和心臟后負荷(5)靜滴NA外漏第51頁,共62頁，2024年2月25日，星期天酚芐明作用機制：阻斷α受體藥理作用：舒張血管,作用強大持久臨床應(yīng)用：(1)外周血管痙攣性疾病

(2)嗜鉻細胞瘤的治療

(3)休克α1受體阻斷劑——哌唑嗪(擴血管、降壓)α2受體阻斷劑——育亨賓(萎必治)第52頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/353為什么哌唑嗪用于治療高血壓而酚妥拉明則不？第53頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/354

受體阻斷藥

受體阻斷藥選擇性地和受體結(jié)合，競爭地阻斷神經(jīng)遞質(zhì)或受體激動藥與受體結(jié)合，從而拮抗受體激動后所產(chǎn)生的一系列藥理效應(yīng)。人們合成了許多具有受體阻斷作用的化合物。根據(jù)藥物對1和2受體的選擇性，可將受體阻斷藥分為兩大類：非選擇性受體阻斷藥選擇性1受體阻斷藥普萘洛爾吲哚洛爾阿替洛爾第54頁,共62頁，2024年2月25日，星期天β受體阻斷劑藥理作用阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心收縮力降低，心排出量和心耗氧量減少，血壓稍有下降。由于血管β2受體的阻斷和心功能抑制，可代償性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮和外周阻力增加，肝、腎、骨骼肌以及冠狀血管的血流量都有不同程度的下降；但長期應(yīng)用總外周阻力可恢復(fù)至原來水平。支氣管：阻斷支氣管平滑肌β2受體，使之收縮而增加呼吸道阻力，可誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作。第55頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2024/4/356代謝：抑制脂肪和糖原的分解。腎素：β1受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放，其作用部位可能在腎小球球旁細胞的β1受體上。膜穩(wěn)定作用內(nèi)在擬交感活性