腸道膽固醇吸收的心血管病風險

關于腸道膽固醇吸收的心血管病風險2提綱1膽固醇代謝（肝臟和腸道）2膽固醇吸收與心血管病風險3怎樣區(qū)分患者的膽固醇代謝類型第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天膽固醇代謝（肝臟和腸道）第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天4肝臟與腸道是膽固醇平衡最主要的兩個器官膽固醇體內(nèi)平衡是由一系列因素決定的:

膽固醇合成

食物攝入

膽固醇吸收

膽固醇排泄DietschyJMetal.JLipidRes.1993;34:1637.第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天肝臟在膽固醇體內(nèi)平衡中的作用第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天6PeripheralTissuesAtheromaLiverIntestine膽固醇在肝臟內(nèi)合成SynthesisAcetylCoAShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3:E2.;BuhaescuI,IzzedineH.ClinBiochem.2007;40(9-10):575.CholesterolPoolBlood第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天7AtheromaLiverIntestine肝臟向循環(huán)系統(tǒng)中分泌

ApoB100Lipoproteins(VLDL)VLDLCholesterolPoolVLDL=verylow-densitylipoprotein.

GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.PeripheralTissuesHepaticApoB100Blood第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天8LiverIntestineApoB100Lipoproteins向循環(huán)系統(tǒng)中

運輸甘油三酯，膽固醇，膽固醇TGLipoproteinLipaseLDLlDLTGVLDLAtheromaPeripheralTissuesGoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;ShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3:E2.CholesterolPoolHepaticApoB100Blood第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天9LiverIntestinePeripheralTissues肝臟可以通過LDL受體清除

ApoB100LipoproteinsLDLlDLHepaticApoB100VLDLLDLRAtheromaKesanamietal.JClinInvest.1983;71:950.;GoldsteinJL,BrownMS.JBiolChem.1974;249(16):5153.;BrownMS,GoldsteinJL.ProcNatlAcadSci.1974;71:788.;GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;Rudlingetal.

ProcNatlAcadSci.1990;87:3469.CholesterolPoolBlood第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天10AtheromaLiverIntestineLDL-C占循環(huán)中膽固醇的2/3,

LDL-C可以穿透動脈內(nèi)皮PeripheralTissuesHepaticApoB100VLDLNCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143.;Brownetal.JLipidRes.2004;45:1155.;Rudlingetal.ProcNatlAcadSci.1990;87:3469.;Simionescuetal.AnnNYAcadSci.1990;598:1.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:d332.CholesterolPoollDLLDLBlood第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天11AtheromaLiverIntestinePeripheralTissues肝臟可以清除乳糜微滴殘留物CMRAbsorptionRemnantreceptorsIntestinalApoB48Rohlmanetal.JClinInvest.1998;101:689.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:332.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3:E2.CholesterolPoolLipoprotein

LipaseTGTGCMBlood第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天12AtheromaLiverIntestinePeripheralTissues膽固醇通過高密度脂蛋白膽固醇和CETP從動脈壁和周邊組織清除LDL-C和乳糜微粒LDLRSR-BIFreeCholesterolRemnantreceptorsBarteretal.BiochimBiophysActa.1982;713:136.;Lewis,Rader.CircRes.2005;96:1221.;NCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143.;Rader.JClinInvest.2006;116(12):3090.;Singhetal.JAmerMedAssoc.2007;298(7):786.CholesterolPoolLCATNascent

HDLCETPTGCECMRLDL/VLDLHDLCETPTGCEBlood第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腸道在膽固醇體內(nèi)平衡中的作用第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天14AtheromaLiverIntestineCholesterolPoolPeripheralTissues肝臟向腸道分泌游離膽固醇和膽汁酸FreeCholBileAcidsCholesterolPool(Micelles)75%Biliary

cholHui,Howles.SemCellDevelopBiol.2005;16:183.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3(supplE):E2.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.

Blood第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天15AtheromaLiverPeripheralTissues膽汁中的膽固醇（75%）與膳食中的膽固醇（25%）在腸道混合形成聚集體CholesterolPool(Micelles)CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineHui,Howles.SemCellDevelopBiol.2005;16:183.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.Blood第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天16AtheromaLiverPeripheralTissuesNPC1L1決定腸道吸收的膽固醇CholesterolPool(Micelles)NPC1L1Altmannetal.Science.2004;303:1201.;

Davisetal.JBiolChem.2004;279:33586.

CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineBlood第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天17AtheromaLiverIntestineNPC1L1CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholAltmannetal.Science.2004;303:1201.;

Davisetal.JBiolChem.2004;279:33586.

NPC1L1決定腸道吸收的膽固醇PeripheralTissuesBlood第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天18IntestinalLumenEnterocyte(Jejunum)Lymph吸收的膽固醇和甘油三酯被包裝成乳糜微粒進入

淋巴液NPC1L1CholesterolCholesterolEsterACAT2FattyAcidMonoglyceride+DGATTriglycerideChylomicronApoB48ACAT=acylco-A:cholesterolacyltransferase;DGAT=diacylglycerolacyltransferase;MPT=microsomaltriglyceridetransferproteinMTPABCG5/8CohenDE,ArmstrongEJ.In:PrinciplesofPharmacologySecondEdition,Golanetal,eds.Philadelphia:Lippincott,WilliamsandWilkins;2007.;Wang.AnnRevPhysiol.2007;69:221.;Bergeetal.Science.2000;290:1771.;Leeetal.NatGenet.2001;27:79.;Yuetal.JClinInvest.2002;110:671.FreeCholesterolTriglycerideLipase第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天19AtheromaLiverIntestine吸收的膽固醇和固醇類物質(zhì)可以通過ABCG5/8反向轉(zhuǎn)運回腸道CholesterolPool(Micelles)NPC1L1ABCG5/8Bergeetal.Science.2000;290:1771.;Leeetal.NatGenet.2001;27:79.;Yuetal.JClinInvest.2002;110:671.IntestinalApoB48CholesterolPoolCMPeripheralTissuesBlood第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天20AtheromaLiver大部分腸道吸收的膽固醇通過ApoB48Lipoproteins轉(zhuǎn)運到肝臟CholesterolPool(Micelles)NPC1L1IntestinalApoB48CholesterolPoolFreeChol75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineLipoprotein

LipaseTGTGBileAcidsRohlmanetal.JClinInvest.1998;101:689.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:332.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3:E2.CMRCMPeripheralTissuesBlood第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天21AtheromaLiver一些膽固醇可以直接透過動脈壁CholesterolPool(Micelles)NPC1L1CholesterolPoolFreeChol75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineIntestinalApoB48BileAcidsMamoJC,WheelerJR.CoronArteryDis.1994;5(8):695.;Paletal.ClinChemLabMed.2003;41(6):792.;NCEPATP.Circulation.2002;106:3143.CMRCMPeripheralTissuesBlood第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天22AtheromaLiverIntestineCholesterolPool當乳糜微滴膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟

可以通過LDL-C或膽汁外排分布到肝外組織BileAcidsCholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1HepaticApoB100IntestinalApoB48FreeCholGoldstein,Brown.Science.2001;292:1310.;Quintaoetal.JLipidRes.1971;12:233.75%Biliary

cholCMRCMVLDLlDLLDLPeripheralTissuesBlood第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天23AtheromaLiverIntestineCholesterolPool(Micelles)25%

Dietarychol95%的膽汁在回腸重吸收回肝臟ASBTCholesterolPoolFreeCholASBT=apicalsodiumbileacidtransporter.Alrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.BileAcids75%Biliary

cholPeripheralTissuesBlood第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天24AtheromaLiverIntestine腸道內(nèi)剩余膽固醇將排出CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholFecal

sterolsCholesterolPoolFreeCholPloschetal.JBiolChem.2002;277:33870.BileAcids75%Biliary

cholPeripheralTissuesBlood第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天25AtheromaLiverIntestine由于膽汁膽固醇被重吸收

一部分膽固醇返回到肝臟和循環(huán)CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1FreeCholFecal

sterolsCholesterolPoolBileAcidsAlrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.75%Biliary

cholVLDLlDLLDLCMRCMBloodPeripheralTissues第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天26AtheromaLiverIntestine一部分膽固醇可以在肝臟和腸道之間反復循環(huán)CholesterolPool(Micelles)NPC1L1FreeCholCholesterolPoolBileAcidsAlrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.75%Biliary

cholASBTCMRCMBloodPeripheralTissues第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天27AtheromaLiverIntestineLDL和

其他循環(huán)中的脂蛋白

和肝臟與腸道膽固醇池密切相關CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1BileAcidsFreeCholFecal

sterolsCholAcetylCoARemnantreceptorsHepaticApoB100IntestinalApoB48GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3(supplE):E2.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.LDLR75%Biliary

cholCholesterolPoolCMRCMVLDLlDLLDLBloodPeripheralTissues第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天28Summary肝臟和腸道在膽固醇動態(tài)平衡中扮演重要的角色肝臟是通過合成膽固醇，吸收循環(huán)中的膽固醇，以及膽汁排泄到腸，調(diào)節(jié)肝臟膽固醇池大小。腸道吸收來自飲食和膽汁的膽固醇，并通過腸道排泄清除膽固醇。膽固醇可以在肝臟，腸道和循環(huán)系統(tǒng)中反復循環(huán)第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天膽固醇吸收與心血管病風險第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天30血液中膽固醇水平和心血管事件正相關theFraminghamstudy.AmJMed1984;76:4–12.第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天31降低血液中膽固醇水平的藥物抑制合成的藥物

他汀類

貝特類抑制吸收的藥物樹脂類植物固醇

依折麥布第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天32抑制膽固醇合成與心血管病風險LancetNeurol2009;8:453–63第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天33抑制膽固醇合成與心血管病風險Finnish4SInvestigators.BMJ1998;316:1127–30第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天34抑制膽固醇吸收與心血管病風險POSCH-study(POSCH).NEnglJMed1990;323:946–55.第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天35抑制膽固醇吸收與心血管病風險01234505101520風險比0.83（0.74–0.94）

Logrank2P=0.0022安慰劑依折麥布/辛伐他汀隨訪年出現(xiàn)事件的比例（%）

17%Baigentetal.Lancet2011June9;online第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高膽固醇血癥機制小腸膽固醇過度吸收（飲食和膽酸）肝代償性膽固醇合成LDLR表達↓膽固醇的清除血膽固醇水平↑第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天37膽固醇平衡與心血管風險Framingham后代研究：

危險因素與CVD的相關性OddsRatios–UnivariantAnalysisMatthen,NetalPoster-AHAScientificSessions,2005傳統(tǒng)危險因素合成標志物吸收標志物合成/吸收比值FraminghamOffspringStudy:AssociationBetweenRiskFactorsandCVDStatus第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天38膽固醇平衡與心血管風險SilbernagelG.etc.J.LipidRes.2009.50:334–341502553793592FriesingerScore(4categories）)N高膽甾烷醇（吸收）/膽固醇比值對應高FSLURICstudy：膽固醇平衡與冠心病嚴重性第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天39新的認識膽固醇代謝在冠心病中的作用已經(jīng)超越了我們以往的認識。有關膽固醇吸收和合成的標志物可能成為反映冠心病進展新的血漿標志物。第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天怎樣區(qū)分患者的膽固醇代謝類型第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天41正常人群中膽固醇吸收率1st2nd3rd4th5th6th7th8th9th10th由于個體差異，膽固醇吸收效率在人群高度變異，這種高吸收或低吸收現(xiàn)象具有遺傳性。BosnerMSetal.JLipidRes1999;40:302-308.55%第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天42評價膽固醇代謝的指標LIVERAcetyl-CoACholesterolGUT吸收合成Lathosterol植物固醇高吸收個體高合成個體植物固醇HIGHLOWHIGHLOW膽固醇前體膽固醇第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天43常見膽固醇代謝血清標志物膽固醇合成角鯊烯

（Squalene）

2,4－去氫膽固醇

（Desmosterol）7－脫氫膽固醇

7-dehydrocholesterol7-烯膽脘醇

Lathosterol膽固醇吸收β-谷固醇

（β-Sitosterol）菜油固醇

（Campesterol）豆固醇

（Stigmasterol）膽甾烷醇

（

Cholestanol）第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天44膽固醇代謝標志物的檢測方法臨床常用TC、LDL-C等指標只能說明患者血中膽固醇水平的高低，不能反映膽固醇代謝的狀態(tài)。以往標志物檢測同位素示蹤法

靜脈注射或口服同位素標記物3H-膽固醇，先入肝，后到腸，在糞便中，如按一定的間隔取血和糞便，費時費力，不利于推廣。傳統(tǒng)方法第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天45膽固醇代謝標志物的檢測方法氣相色譜-氫火焰離子化檢測器可測定人血清中角鯊烯及2,4-脫氫膽甾烷醇、7-烯膽甾烷醇、菜油固醇、豆固醇和β-谷固醇等5種非膽固醇類固醇。重現(xiàn)性好、精密性高，可為個體化治療中臨床診斷提供依據(jù)。第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天46各種檢測方法都存在臨床簡便性的問題是否能叢病人特點判定高吸收的風險？第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天47高膽固醇吸收病人的特點代謝綜合征2型糖尿病正在使用抑制吸收藥物治療第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天代謝綜合征第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天49依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)臟脂肪影響的研究依折麥布10mg計算機斷層掃描內(nèi)臟脂肪變化安慰劑6個月門診代謝綜合征患者63.7±10.4歲78例EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天50依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)臟脂肪影響的研究EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天51依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)臟脂肪影響的研究EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天52依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)皮影響

（PANACEAstudy）100例肥胖并伴有代謝綜合征患者80mg80mg10mg/10mg10mg/10mgAtherosclerosis.2012Dec6第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天53依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)皮影響

（PANACEAstudy）Atherosclerosis.2012Dec6依折麥布10mg+辛伐他汀10mg組與辛伐他汀80mg組降脂療效相同的情況下能更多改善FMD值，改善血管內(nèi)皮病變程度第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天54依折麥布可以改善代謝綜合征患者病變情況在人類數(shù)據(jù)中，依折麥布改善:

接受減重飲食的胰島素抵抗的肥胖患者的肝臟脂肪變性、炎癥和LDL-apoB-100代謝Chanetal.DiabetesCare2010;33:1134-9

NAFLD患者的代謝、生化和組織學異常Parketal.JGastroenterol2010;45:159-70第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天IN-CROSS研究:有和沒有T2DM患者的主要終點-27.7%-17.0%亞組交互治療p-值=0.015LDL-C較基線的平均變化%-30.3%-11.5%-26.5%-18.0%較基線平均變化%（SE）Vaverkovaetal.CardiovascTher2010,Jul7n3052969480211216p<0.001第56頁,共65頁，2024年2月25日，星期天依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的

糖尿病血脂異常（ESD）研究108例辛伐他汀40mg/天治療后仍然TC>135mg/dL的T2D患者隨機接受依折麥布10mg或者安慰劑2個月

依折麥布組 -30.9%

安慰劑組 NSp<0.0001LDL-CRuggeneutietal.DiabetesCare,online,June21,2010第57頁,共65頁，2024年2月25日，星期天27項試驗薈萃分析在糖尿病和非糖尿病比較療效LDL-C非HDL-CApoB/ApoA1有糖尿病無糖尿病有糖尿病無糖尿病有糖尿病無糖尿病較基線變化%Leiteretal.DiabObesMetab2011;onlineFeb18

-17.4%

-14.9%

-15.0%

-13.6%

-13.0%

-11.9%p<0.0001p=0.0015p=0.0297

=與單獨使用他汀類的差異n304333947012783130443397701378322342246744615238第58頁,共65頁，2024年2月25日，星期天為什么糖尿病患者對

依折麥布/他汀治療反應更好？

在T2DM動物模型和T2DM患者中，都有NPC1L1蛋白的mRNA表達增加，ABCG5和G8的mRNA表達降低。

Lallyetal.Metabolism2007;56:430-438Lallyetal.Diabetologia2007;50:217-219

高血糖增強了培養(yǎng)細胞中NPC1L1的蛋白表達。

Ravidetal.AmJPhysiolGastrointe