免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的診治新進展

免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的診治新進展免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICPi）因在惡性腫瘤患者中的顯著療效而備受矚目，然而ICPi相關(guān)不良反應(yīng)不容忽視。盡管ICPi相關(guān)肺炎發(fā)生率較低，但預(yù)后較差，部分為致死性，且臨床認識不足，診斷和治療缺乏證據(jù)支持。本文結(jié)合最新文獻報道，介紹了ICPi相關(guān)肺炎的診斷及治療原則，期待盡早實現(xiàn)個體化、規(guī)范化診療模式。標簽：腫瘤；免疫檢查點抑制劑；肺炎；診治近年來，免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICPi）E成為繼化療、靶向治療后晚期惡性腫瘤的重要治療模式，主要包括針對程序性死亡（programmeddeath，1PD-1）受體及程序性死亡programmeddeath-ligand1PD-L1）配體和細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4,CTLA4）的單克隆抗體。隨著該類藥物的廣泛應(yīng)用及在我國陸續(xù)開展的臨床實驗，ICPi相關(guān)不良事件逐漸受到人們的關(guān)注。ICPi相關(guān)毒性主要包括乏力（16%?37%）［1］、皮膚毒性（34%?45%）［2-3］、結(jié)腸炎（8%?22%）［4］、肝炎（5%?10%）［5-6］、垂體炎（1%?18%）［5，7-8］及肺炎（2%?4%）［9-10］等。盡管ICPi相關(guān)肺炎較為罕見，但起病隱匿，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征各異，與疾病進展難以鑒別，且預(yù)后差。近幾年陸續(xù)有相關(guān)報道，但目前對ICPi相關(guān)肺炎的認識仍然欠缺。本文將對ICPi相關(guān)肺炎的發(fā)病率、診斷和治療原則綜述如下。發(fā)病率ICPi相關(guān)肺炎多見于應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療時，應(yīng)用CTLA4單抗治療時偶有發(fā)生，二者耳箭合應(yīng)用時更為常見。PD-1/PD-L1抑制劑所致肺炎發(fā)生率為2%?4%，其中，3級及以上發(fā)病率為1%?2%，因肺炎死亡的病例約占0.2%，因肺炎中斷治療的病例約占0.2%?4%［9-12］。接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者肺炎發(fā)生率是接受易普利姆瑪（Ipilimumab）治療的患者4倍（1.8%vs0.4%）［6］。一項關(guān)于黑色素瘤的隨機研究發(fā)現(xiàn)，與單藥治療相關(guān)，抗PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA4單抗治療3級以上肺炎發(fā)生率增加了3倍［13］。Naidoo等［14］的一項多中心回顧性研究比較了接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療或聯(lián)合CTLA4單抗治療的晚期實體瘤及黑色素瘤患者免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率；研究結(jié)果顯示，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的915例患者肺炎的發(fā)生率為5%，發(fā)病時間從9d?19.2個月不等，中位發(fā)病時間2.8個月，其中72%為1?2級肺炎。與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組肺炎發(fā)生更高（10%vs3%），發(fā)病更早（2.7個月vs4.6個月）；黑色素瘤患者肺炎發(fā)生率為5%（26/532），與非小細胞肺癌患者發(fā)生率4%（9/209）相似，而兩組患者在單藥治療組（3.6%vs3.3%）及聯(lián)合治療組（9.6%vs7%）肺炎的發(fā)生率也無統(tǒng)計學(xué)差異。ICPi相關(guān)肺炎在不同腫瘤類型中的發(fā)生率相近，與藥物劑量無明顯相關(guān)，但在非小細胞肺癌中肺炎相關(guān)死亡率更高［15-16］。ICPi相關(guān)肺炎的臨床、影像學(xué)特征及可能機制ICPi相關(guān)肺炎的常見臨床表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難、胸痛、低氧、發(fā)熱等。約20%患者可無任何癥狀。接受PD1/PDL-1治療的患者咳嗽、呼吸困難等癥狀發(fā)生率高達20%?40%。其中，3?4級咳嗽占2%?9%,3?4級呼吸困難占1%?2%［17-18］。與感染性肺炎相比，ICP相關(guān)肺炎出現(xiàn)發(fā)熱較為罕見，多快速進展，更容易出現(xiàn)呼吸衰竭。ICPi相關(guān)肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，無特異性，最常見表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格狀影、實變、機化性肺炎樣、過敏性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎樣改變［14，19-20］。目前ICPi相關(guān)肺炎的機制不明確，可能由于非特異性免疫活性所致，主要針對正常組織亢進的T細胞應(yīng)答反應(yīng)。有研究報道，納武單抗（Nivolumab）相關(guān)肺炎患者的肺活檢組織中可見淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤［21］。另有學(xué)者對肺活檢組織行PD-L1染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺泡腔內(nèi)可見大量PD-L1高表達的巨噬細胞浸潤［22］。這提示可能與免疫反應(yīng)有關(guān)，但具體機制仍需進一步研究探討。ICPi相關(guān)肺炎的診斷與臨床分級目前無統(tǒng)一的診斷標準，如果出現(xiàn)以下情況，需考慮ICPi相關(guān)肺炎可能：（1）既往應(yīng)用過PD-1/PD-L1抑制劑或CTLA4抑制劑等免疫治療；（2）新發(fā)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等癥狀或原有癥狀加重；（3）影像學(xué)多表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎樣改變，且進展迅速；（4）除外感染性肺炎、惡性腫瘤浸潤等；（5）抗感染治療無效，糖皮質(zhì)激素治療有效，停激素后復(fù)發(fā)。對于有癥狀的懷疑ICPi相關(guān)肺炎的患者，推薦行支氣管鏡檢查同時完善支氣管肺泡灌洗液，有助于確診有無感染，包括不典型病原體所致肺炎、肺囊蟲病、肺結(jié)核等。一般來說，肺組織活檢并非必須手段，但如果臨床表現(xiàn)不典型或影像上無法確診的話，組織活檢可幫助鑒別感染或肺癌的播散，甚至可能鑒別肉芽腫性病變、機化性肺炎等。至于是否行活檢，選擇經(jīng)支氣管鏡肺活檢，還是通過胸腔鏡行外科肺組織活檢，取決于病灶的大小、位置及形態(tài)，患者本身的危險因素及活檢手術(shù)團隊的技術(shù)水平等多種因素［23］。ICPi相關(guān)肺炎的臨床分級參考美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價標準（commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE）4.03版本及免疫治療毒性管理的ESMO指南［23-24］。具體分級標準如下，1級：無癥狀，僅有影像學(xué)改變（毛玻璃結(jié)節(jié)、非典型間質(zhì)性肺炎等表現(xiàn)）；2級：新發(fā)呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀,輕到中度,影響日?；顒?需干預(yù)；3級：嚴重新發(fā)的呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀,新發(fā)或惡化的低氧血癥,日常生活不能自理；4級：危及生命的呼吸衰竭或急性呼吸窘迫綜合征,需要緊急治療；5級：死亡。大約71.1%的ICPi相關(guān)肺炎為1-2級肺炎,85%的患者可通過停藥及免疫抑制治療好轉(zhuǎn)［14］。4ICPi相^肺炎的治療對于確診或高度懷疑是免疫相關(guān)性肺炎的患者，依據(jù)CTCAE4.03版本進行分級，不同級別肺炎按如下途徑處理［23］。1級肺炎建議完善以下基線檢查：血常規(guī)、肝腎功、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、胸片等，根據(jù)臨床表現(xiàn)酌情留取痰標本。同時篩查機會感染、不典型病原體感染等。每2?3天監(jiān)測癥狀、體征，若惡化，按相應(yīng)分級肺炎處理。2級肺炎暫時停用ICPi。完善基線檢查（同1級肺炎），并行肺功能檢查，必要行支氣管鏡或高分辨肺部CT檢查。若懷疑存在感染，可應(yīng)用抗生素治療。如果無感染證據(jù)或使用抗生素48h內(nèi)無改善，建議口服糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍1mg/（kg?d）或等效藥物。患者最初應(yīng)每2?3天進行一次臨床評估，每周行胸片、血液學(xué)評估。若癥狀好轉(zhuǎn)，在6周內(nèi)逐漸減量糖皮質(zhì)激素，直到日劑量為10mg/d時停用，同時推遲恢復(fù)使用ICPi的時間。若口服糖皮質(zhì)激素48h內(nèi)臨床癥狀未見改善，按3級肺炎處理［24］。3級或4級肺炎收入院治療，同時完善基線檢查（同2級肺炎）。永久停用ICPi,并給予大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍2?4mg（kg-d）或等效藥物。若48h后患者狀況、影像學(xué)仍無改善或惡化，應(yīng)該加用免疫抑制劑治療［19，25-26］，包括英夫利西單抗（5mg/kg）或并發(fā)肝損害情況下?lián)Q用麥考酚酸嗎乙酯。對于3?4級肺炎患者，建議通過支氣管鏡檢查排除感染，若不能準確評估感染狀態(tài)，在應(yīng)用免疫抑制治療的同時推薦口服或靜脈注射廣譜抗生素。肺炎好轉(zhuǎn)后，糖皮質(zhì)激素需緩慢減量，建議8周內(nèi)逐漸停藥。曾有報道，糖皮質(zhì)激素減量期間肺炎復(fù)發(fā)，且再次接受免疫治療時肺炎復(fù)發(fā)的可能性增大［14］。肺囊蟲病的預(yù)防性治療應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑期間建議行肺囊蟲病的預(yù)防性治療，具體用法：復(fù)發(fā)新諾明480mg/次，2次/d,3次/周。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素同時需適當(dāng)補充鈣及維生素D。5小結(jié)盡管ICPi相關(guān)肺炎發(fā)生率不高，但可能存在嚴重毒性，尤其是急性間質(zhì)性肺炎或彌漫性肺泡損傷綜合征是最緊急的不良事件,可能危及生命。一旦高度懷疑或確診ICPi相關(guān)肺炎，2級及以上肺炎患者應(yīng)停用ICPi并予足量糖皮質(zhì)激素治療,待癥狀緩解后緩慢減停,嚴重肺炎患者可聯(lián)合免疫抑制劑。多數(shù)病例病情輕微,預(yù)后較好,少數(shù)情況下即使給予免疫抑制劑治療仍可能惡化,甚至死亡。這需要我們臨床醫(yī)師了解其發(fā)病特點、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征,做到早診斷、早治療，不斷完善ICPi相關(guān)肺炎的規(guī)范化治療模式，改善患者預(yù)后。參考文獻NaidooJ，PageDB，LiBT，etal.Toxicitiesoftheanti-PD-1andanti-PD-L1immunecheckpointantibodies[J].AnnOncol，2015，26（12）：2375-2391.BelumVR，BenhuriB，PostowMA，etal.CharacterisationandmanagementofdermatologicadverseeventstoagentstargetingthePD-1receptor[J].EurJCancer，2016，60：12-25.LacoutureME，WolchokJD，YosipovitchG，etal.Ipilimumabinpatientswithcancerandthemanagementofdermatologicadverseevents[J].JAmAcadDermatol，2014，71（1）：161-169.GuptaA，DeFeliceKM，LoftusEJ，etal.Systematicreview：co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