生物技術(shù)新藥設(shè)計(jì)

關(guān)于生物技術(shù)新藥設(shè)計(jì)第一節(jié)疾病與分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

通路異常第2頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本理論第3頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天幾個(gè)容易混淆的概念●細(xì)胞信號(hào)發(fā)放（cellsignaling）●細(xì)胞通訊（cellcommunication）●細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）●信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）第4頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天★細(xì)胞信號(hào)釋放：細(xì)胞釋放信號(hào)分子，將信息傳遞給其它細(xì)胞。★細(xì)胞通訊：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程?！锛?xì)胞識(shí)別：指細(xì)胞與細(xì)胞之間通過(guò)細(xì)胞表面的信息分子相互作用（受體與信號(hào)分子），從而引起細(xì)胞反應(yīng)的現(xiàn)象★信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：指外界信號(hào)（如光、電、化學(xué)分子）與細(xì)胞表面受體作用，通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)信使的水平變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。第5頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天第6頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一）細(xì)胞信號(hào)（Cellsignal

）：1細(xì)胞信號(hào)的定義細(xì)胞信號(hào)：引起細(xì)胞反應(yīng)的各種刺激或環(huán)境變化。信號(hào)分子：在細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的化學(xué)分子2細(xì)胞信號(hào)的種類●物理信號(hào)●化學(xué)信號(hào)●生物信號(hào)第7頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信號(hào)的種類物理信號(hào)電磁場(chǎng)光聲輻射熱力滲透壓第8頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天第9頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天第10頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)信號(hào)☆小分子化學(xué)物質(zhì)：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG（第二信使）☆激素：GF☆神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitters)：神經(jīng)遞質(zhì)是指由突觸前神經(jīng)元合成并在末梢處釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散，特異性地作用于突觸后神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞上的受體，引致信號(hào)從突觸前遞質(zhì)到突觸后的一些化學(xué)物質(zhì)。(鄰近細(xì)胞）

Ach（Acetylcholine-乙酰膽堿），ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)☆多肽：☆細(xì)胞因子第11頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞因子(Cytokine,CK):由活化細(xì)胞分泌的具有高活性、多功能的小分子多肽或糖蛋白,主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。

●細(xì)胞因子介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞間的相互作用?！裼卸喾N其他名稱：?jiǎn)魏艘蜃樱╩onokine)、淋巴因子(lymphokine)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)等。例如：TNF（tumornecrosisfactor-腫瘤壞死因子）、IL-2（白細(xì)胞介素-2—interleukin-2）、趨化因子（chemokine）生長(zhǎng)因子（GF）☆細(xì)胞因子(Cytokine,CK)的概念第12頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）根據(jù)產(chǎn)生分類單核因子(monokine):(monokines，MKs):是由單核巨噬細(xì)胞受抗原刺激后產(chǎn)生分泌的小分子多肽的免疫分子。淋巴因子(lymphokine):由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的激素樣的多肽物質(zhì)，不具有抗體的結(jié)構(gòu)也不能與抗原結(jié)合。不同的淋巴因子能表現(xiàn)多種生物學(xué)活性，可作用于相應(yīng)的靶細(xì)胞，使靶細(xì)胞發(fā)生特性或功能的變化。

☆

細(xì)胞因子分類和命名第13頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天白細(xì)胞介素Interleukin,IL腫瘤壞死因子tumornecrosisfactor,TNF生長(zhǎng)因子growthfactor,GF干擾素interferon,IFN集落刺激因子Colony-stimulatingfactor,CSF趨化性細(xì)胞因子Chemokinecytokine,CC(二)根據(jù)CK的結(jié)構(gòu)和主要功能分類第14頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天☆CKs的共同特性及作用特點(diǎn)細(xì)胞因子產(chǎn)生特點(diǎn)：

1.多源性：多種細(xì)胞都可以產(chǎn)生2.自限性：受到刺激才分泌3.多向性：一種細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子不同細(xì)胞可分泌相同細(xì)胞因子第15頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞因子作用特點(diǎn)1、自分泌與旁分泌第16頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、多源性和多向性IL-2IFN-

TNF-

細(xì)胞因子的多向性IFN-

T細(xì)胞T細(xì)胞NK細(xì)胞第17頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、多效性與重疊性IL-4Th細(xì)胞（helperTcell)，肥大細(xì)胞Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的多效性第18頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的重疊性IL-2IL-4IL-5第19頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)性IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSFTNFTGFIL-1IFNIL-1IFNTNFIL-1TGFIFNIL2IL-4IFNIL2IL-4IL-5IL-6TNFIFNIL-1TGFTNFIL-1IFNIL-5GM-CSFG-CSFM-GSFTNFTNFIL-1TGFIL-1IL-6GM-CSFG-CSFM-GSFIL-1IL-6IL-1IL-6GM-CSFG-CSFM-GSFIFN內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞TB4、網(wǎng)絡(luò)性第20頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天☆細(xì)胞因子的生物學(xué)活性促進(jìn)炎癥反應(yīng)抗病毒、抗腫瘤作用介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答促進(jìn)血管的生成刺激造血第21頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1.感染性疾病

IL-1R拮抗劑、TNF-單抗IFN-：抗病毒感染IL-5:抗寄生蟲(chóng)感染IL-12：糾正AIDS病人Th1細(xì)胞減少2.腫瘤

IL-2/LAK細(xì)胞3.移植物排斥

抗IL-2/IL-2R☆臨床應(yīng)用第22頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.血細(xì)胞減少癥

EPO、GM-CSF5.超敏反應(yīng)

IL-46.自身免疫性疾病IL-10IL-2/IL-2R第23頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天☆細(xì)胞因子臨床應(yīng)用存在下列問(wèn)題體內(nèi)效果遠(yuǎn)不如在體外理想體內(nèi)應(yīng)用毒性反應(yīng)相當(dāng)嚴(yán)重細(xì)胞因子的半衰期過(guò)短（以分鐘計(jì)）第24頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物信號(hào)主要指生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào)蛋白：多肽的氨基酸序列決定蛋白的三維結(jié)構(gòu)；多糖：細(xì)胞膜外存在糖皮層，由糖脂和糖蛋白成；脂類：Caveolae（胞膜窖）介導(dǎo)的信號(hào)；核酸：遺傳信號(hào)傳遞系統(tǒng)的基礎(chǔ)。依據(jù)信號(hào)分子的溶解性還可以分為：●脂溶性，主要代表是甾類激素和甲狀腺素；●水溶性信號(hào)分子（包括神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、局部化學(xué)遞質(zhì)和大多數(shù)激素）第25頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天據(jù)信號(hào)分子的作用可分為：第一信使：水溶性信號(hào)分子（如神經(jīng)遞質(zhì)）不能穿過(guò)靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，通常把這些細(xì)胞外的信號(hào)分子稱為第一信使。第二信使（secondmessenger）：受細(xì)胞外信號(hào)的作用，在胞質(zhì)溶膠內(nèi)形成或向胞質(zhì)溶膠釋放的細(xì)胞內(nèi)小分子。通過(guò)作用于靶酶或胞內(nèi)受體，將信號(hào)傳遞到級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游，公認(rèn)的第二信使如環(huán)腺苷酸（cAMP）

、環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）

、肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DG）、Ca2+等。第三信使：因?yàn)槠溽尫庞匈囉诘诙攀沟?6頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP第27頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天3信號(hào)分子的共同特點(diǎn)：★①特異性：只能與特定的受體結(jié)合★②高效性：幾個(gè)分子即可發(fā)生明顯的生物學(xué)效應(yīng)，這一特性有賴于細(xì)胞的信號(hào)逐級(jí)放大系統(tǒng)；★③可被滅活：完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性和細(xì)胞免于疲勞。第28頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天4細(xì)胞信號(hào)的功能細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞分裂細(xì)胞分化細(xì)胞凋亡細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)細(xì)胞功能協(xié)同第29頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）受體（receptor）※※狹義概念：一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）并能完成信號(hào)跨膜傳遞功能的大分子物質(zhì)。廣義概念：能接受任何刺激，包括非生物環(huán)境刺激（光和機(jī)械刺激）和病原微生物刺激的，并能產(chǎn)生一定細(xì)胞反應(yīng)的生物大分子物質(zhì)。第30頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●受體結(jié)合特異性信號(hào)分子后被激活，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)信號(hào)或物理信號(hào)，會(huì)引發(fā)兩種主要的細(xì)胞反應(yīng)：一是細(xì)胞內(nèi)預(yù)存蛋白活性與功能的改變，進(jìn)而影響細(xì)胞功能和代謝；二是影響細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的表達(dá)量?！窠^大多數(shù)受體都是蛋白質(zhì)且多為糖蛋白，少數(shù)受體是糖脂，也有些是糖蛋白和糖脂組成的復(fù)合物。第31頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天A受體的特點(diǎn)：※※※多為糖蛋白，一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域;當(dāng)受體與配體結(jié)合后，受體構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)一系列過(guò)程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng);受體與配體間的作用具有三個(gè)主要特征：①特異性；②飽和性；③高親和力。受體與配體的結(jié)合主要靠離子鍵、氫鍵、范德華力、疏水作用，而且可逆。生理?xiàng)l件下二者結(jié)合不可能靠共價(jià)鍵。第32頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體與信號(hào)分子的特異性結(jié)合主要因素是受體與信號(hào)分子空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性。二者之間的特異性結(jié)合不是簡(jiǎn)單的一對(duì)一關(guān)系。不同靶細(xì)胞可能具有不同的受體，識(shí)別并結(jié)合同一種信號(hào)分子而產(chǎn)生不同的應(yīng)答反應(yīng)。不同的靶細(xì)胞可能具有相同的受體，識(shí)別并結(jié)合同一種信號(hào)分子而產(chǎn)生不同的應(yīng)答反應(yīng)。同一靶細(xì)胞上具有不同的受體，識(shí)別并結(jié)合不同的信號(hào)分子而產(chǎn)生相同的應(yīng)答反應(yīng)。同一靶細(xì)胞上具有一套多種類型的受體，應(yīng)答多種不同的胞外信號(hào)從而啟動(dòng)細(xì)胞不同的生物學(xué)效應(yīng)。第33頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞受體分類細(xì)胞膜（表面）受體離子通道型受體

G蛋白偶聯(lián)型受體具有酶活性（酶偶聯(lián)）的受體細(xì)胞內(nèi)（核內(nèi)）受體甾體激素受體第34頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天信號(hào)分子受體類型：⒈細(xì)胞表面受體識(shí)別和特異性結(jié)合親水性信號(hào)分子。受胞外親水性信號(hào)分子激活。分為離子通道耦聯(lián)受體、G蛋白耦聯(lián)受體和酶連受體三大家族⒉細(xì)胞內(nèi)受體：存在于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核基質(zhì)。識(shí)別和特異性結(jié)合親脂性信號(hào)分子。受胞外親脂性信號(hào)分子激活。。第35頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞表面受體分類：

A、離子通道偶聯(lián)受體B、G蛋白耦聯(lián)受體C、酶連受體信號(hào)分子離子

信號(hào)分子（二聚體）

質(zhì)膜信號(hào)分子G蛋白活化的G蛋白

活化的酶

酶無(wú)活性的催化結(jié)構(gòu)域活化的催化結(jié)構(gòu)域第36頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●離子通道型受體多為神經(jīng)遞質(zhì)受體,受體分子構(gòu)成離子通道。受體與信號(hào)分子結(jié)合后變構(gòu)，導(dǎo)致通道開(kāi)放或關(guān)閉。引起迅速短暫的效應(yīng)。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)。分為：陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿受體；陰離子通道，如γ－氨基丁酸受體。第37頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天

離子通道偶聯(lián)的受體：

◆參與可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞，產(chǎn)生一種電效應(yīng)。

◆具有信號(hào)分子結(jié)合的部位,同時(shí)本身又是離子通道跨膜蛋白。

◆信號(hào)分子與離子通道偶聯(lián)受體結(jié)合，可改變通道蛋白的構(gòu)象,導(dǎo)致離子通道的開(kāi)啟或關(guān)閉,使某種離子發(fā)生瞬間快速的內(nèi)流或外流,改變靶細(xì)胞的膜電位?！綦x子通道有：化學(xué)門控、電壓門控和機(jī)械性門控通道。第38頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天Chemicalsynapse第39頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●G蛋白偶聯(lián)受體--GPCRG蛋白是一種GTP酶。GPCR具有7跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)特征。調(diào)節(jié)AC（腺苷酸環(huán)化酶）活性的GPCR：第二信息cAMP興奮性：

-腎上腺素能受體、胰高血糖素受體及味覺(jué)分子受體抑制性：

-腎上腺素能受體（與信號(hào)分子結(jié)合后）激活PLC-

（磷脂酶）的GPCR：第二信使DAG和IP3，血管緊張素受體、緩激肽受體、血管加壓素受體光子受體：第二信使cGMP，G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)素第40頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天G-proteinlinkedreceptor第41頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活

G蛋白耦聯(lián)受體：

G蛋白：三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白

◆由α、β、γ三個(gè)亞基組成◆β、γ兩亞基緊密結(jié)合形成異二聚體,蛋白變性時(shí)會(huì)分開(kāi)。◆α和βγ異二聚體分別通過(guò)共價(jià)結(jié)合脂分子錨定于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)?！籀羴喕哂蠫TPase活性，是分子開(kāi)關(guān)。

第42頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天◆α亞基具有三個(gè)功能位點(diǎn)：①GTP結(jié)合位點(diǎn)；②鳥(niǎo)苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位點(diǎn)；③ADP-核糖化位點(diǎn)?！鬐蛋白的活化與失活：第43頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第一信使第二信使第44頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天肌醇磷脂第45頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天第46頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天酪氨酸激酶受體，如PDGF（血小板衍生因子）受體、胰島素受體、EGF（表皮生長(zhǎng)因子）受體、FGF（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）受體；與相應(yīng)配體結(jié)合后，受體二聚化或多聚化，表現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶活性，催化受體自身和底物Tyr磷酸化，有催化型受體之稱酪氨酸磷酸酶受體，如T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的CD45蛋白；鳥(niǎo)嘌呤環(huán)化酶(GC)受體，如心房肽受體;絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，如activin（激活素）和TGF-

（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子）受體;非酶受體，可通過(guò)蛋白與蛋白的相互作用與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶偶聯(lián)。具有酶活性（酶偶聯(lián)）的受體第47頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天RTPK途徑與細(xì)胞增殖肥大和腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。配體與受體胞外區(qū)結(jié)合后，受體發(fā)生二聚化后自身具備(TPK)活性并催化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化。RTPK的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的級(jí)聯(lián)激活：（1）激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），從而引發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。第48頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天例如:受體酪氨酸蛋白激酶(RTPK),信號(hào)分子為表皮生長(zhǎng)因子（EGF）胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)第49頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●核受體這類受體在細(xì)胞內(nèi)與配基結(jié)合后移入細(xì)胞核，配基受體復(fù)合物在核內(nèi)直接影響基因表達(dá)。包括糖皮質(zhì)激素受體、類固醇激素受體、維生素D受體、視黃酸受體、甲狀腺素受體等。位于胞液或胞核，結(jié)合信號(hào)分子后，受體表現(xiàn)為反式作用因子，可結(jié)合DNA順式作用元件，活化基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。胞內(nèi)受體都是單鏈蛋白，有4個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)：①高度可變區(qū)②DNA結(jié)合區(qū)③激素結(jié)合區(qū)④絞鏈區(qū)。第50頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天類固醇激素受體(Steroidhormonereceptors)皮質(zhì)醇受體雌激素受體孕激素受體VD受體甲狀腺激素受體視黃酸受體激素結(jié)合位點(diǎn)類固醇激素第51頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）細(xì)胞通訊和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

第52頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天c細(xì)胞間隙連接：間隙連接或胞間連絲通訊1細(xì)胞通訊方式

a化學(xué)通訊：分泌信號(hào)分子---血液循環(huán)----靶細(xì)胞（內(nèi)分泌）

b接觸性依賴的通訊：

不需要信號(hào)分子；即細(xì)胞識(shí)別，如：精子和卵子之間的識(shí)別，T與B淋巴細(xì)胞間的識(shí)別。第53頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天a化學(xué)通訊細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細(xì)胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能，可分為4類：●內(nèi)分泌（endocrine）

●旁分泌（paracrine）

●自分泌（autocrine）

●突觸信號(hào)發(fā)放第54頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天1)內(nèi)分泌（endocrine）

：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。特點(diǎn)：①低濃度（10-8-10-12M），②全身性，③長(zhǎng)時(shí)效。第55頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天2)旁分泌（paracrine

）：信號(hào)分子通過(guò)擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括：①各類細(xì)胞因子（cytokine,CK）是一類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽；

；②氣體信號(hào)分子（NO等)。第56頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天3)自分泌：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見(jiàn)于癌變細(xì)胞。第57頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天4)突觸信號(hào)發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于靶細(xì)胞。如乙酰膽堿

Ach第58頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天

b接觸依賴性通訊

直接接觸●無(wú)需信號(hào)分子的釋放●質(zhì)膜上的信號(hào)分子與靶細(xì)胞質(zhì)膜的受體分子相互作用●包括細(xì)胞－細(xì)胞黏著和細(xì)胞－胞外基質(zhì)的黏著●影響細(xì)胞分化的命運(yùn)第59頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天c間接通訊間隙連接（gapjunction）在連接處相鄰細(xì)胞間有2～4nm的縫隙，而且連接區(qū)域比緊密連接大得多，最大直徑可達(dá)0.3μm。在間隙與兩層質(zhì)膜中有大量蛋白質(zhì)顆粒，是構(gòu)成間隙連接的基本單位，稱連接子（connexon），由6個(gè)相同或相似的跨膜蛋白亞單位環(huán)繞而成，直徑8nm，中心形成一個(gè)直徑約1.5nm的孔道。通過(guò)向細(xì)胞內(nèi)注射分子量不同的染料，證明間隙連接的通道可以允許分子量小于1.5KD的分子通過(guò)。這表明細(xì)胞內(nèi)的小分子，如無(wú)機(jī)鹽離子、糖、氨基酸、核苷酸和維生素等有可能通過(guò)間隙連接的孔隙。1．參與細(xì)胞分化2．協(xié)調(diào)代謝3、構(gòu)成電緊張突觸：平滑肌、心肌、神經(jīng)末梢間均存在的這種間隙連接，稱為電緊張突觸（electrotonicsynapses）。電緊張突觸無(wú)須依賴神經(jīng)遞質(zhì)或信息物質(zhì)即可將一些細(xì)胞的電興奮活動(dòng)傳遞到相鄰的細(xì)胞。胞間連絲（plasmodesmata）是植物細(xì)胞特有的通訊連接。是由穿過(guò)細(xì)胞壁的質(zhì)膜圍成的細(xì)胞質(zhì)通道，直徑約20～40nm。因此植物體細(xì)胞可看作是一個(gè)巨大的合胞體（syncytium）。通道中有一由膜圍成的筒狀結(jié)構(gòu)，稱為連絲小管（desmotubule）。連絲小管由光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特化而成，管的兩端與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相連。連絲小管與胞間連絲的質(zhì)膜內(nèi)襯之間，填充有一圈細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)（cytosol）。一些小分子可通過(guò)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)環(huán)在相鄰細(xì)胞間傳遞。第60頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天專一Specificity放大Amplification快速Transient可逆Reversible可調(diào)節(jié)Regulation形成網(wǎng)絡(luò)Network增殖Proliferation分化Differentiation轉(zhuǎn)分化Transformation凋亡Apoptosis激活A(yù)ctivation轉(zhuǎn)移Migration老化AgingStageIStageIISignalingEvents3細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)作用第61頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天合成Synthesis釋放Release運(yùn)輸Transport結(jié)合Binding產(chǎn)生信號(hào)Signaling下行作用DesensitizationSignalingcell

細(xì)胞信號(hào)的傳遞過(guò)程Targetcell信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第62頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的構(gòu)成細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子效應(yīng)調(diào)節(jié)分子細(xì)胞外信號(hào)過(guò)程細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的的途徑就是環(huán)境信息傳遞的中心法則第63頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天4細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型過(guò)程***配體與細(xì)胞膜受體的識(shí)別與結(jié)合；跨膜信號(hào)傳遞；細(xì)胞內(nèi)蛋白級(jí)聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；細(xì)胞反應(yīng)；信號(hào)終止。第64頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天※※配體(ligand)：同錨定蛋白結(jié)合的任何分子都稱為配體。在受體介導(dǎo)的內(nèi)吞中,與細(xì)胞質(zhì)膜受體蛋白結(jié)合,最后被吞入細(xì)胞的即是配體。根據(jù)配體的性質(zhì)以及被細(xì)胞內(nèi)吞后的作用,將配體分為四大類:Ⅰ.營(yíng)養(yǎng)物,如轉(zhuǎn)鐵蛋白、低密度脂蛋白(LDL)等;Ⅱ.有害物質(zhì),如某些細(xì)菌;Ⅲ.免疫物質(zhì),如免疫球蛋白、抗原等;Ⅳ.信號(hào)物質(zhì),如胰島素等多種肽類激素等。配體在藥理學(xué)方面，指對(duì)受體具有識(shí)別能力并能與之結(jié)合的物質(zhì)。1）基本概念第65頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）跨膜信號(hào)傳遞-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)ppp磷酸酶激酶第66頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天刺激反應(yīng)B反應(yīng)A反應(yīng)C刺激B反應(yīng)刺激A刺激C細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)●第67頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因表達(dá)DNA合成激活蛋白質(zhì)合成改變細(xì)胞骨架重排離子通透性變化細(xì)胞代謝酶變化3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的細(xì)胞反應(yīng)第68頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天二信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的病理生理學(xué)基礎(chǔ)第69頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天理化因素遺傳因素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變失活性突變功能獲得性突變免疫因素自身免疫病內(nèi)環(huán)境因素（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因生物學(xué)因素第70頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天1生物因素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gsα亞基201位精氨酸核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。第71頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn)機(jī)械刺激電離輻射3遺傳因素染色體異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變

失活性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變

TSH抵抗征

功能獲得性突變?nèi)鏣SHR的激活性突變

甲亢2理化因素TSHR:甲狀腺激素受體第72頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天4免疫學(xué)因素●自身免疫性疾病：因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。

重癥肌無(wú)力（myastheniagravis，MG）

:神經(jīng)肌的疾病引致肌肉顫動(dòng)、軟弱及容易疲勞。這是一種自身免疫系統(tǒng)的紊亂，它會(huì)阻礙抗體的循環(huán)，阻塞乙酰膽素受體在突觸后神經(jīng)肌的接合點(diǎn)。臨床主要特征是局部或全身橫紋肌于活動(dòng)時(shí)易于疲勞無(wú)力，經(jīng)休息或用抗膽鹼酯酶藥物后可以緩解。

自身免疫性甲狀腺病

●抗受體抗體的類型：刺激型抗體阻斷型抗體第73頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如Graves?。河址Q毒性彌漫性甲狀腺腫，是最常見(jiàn)的一種甲狀腺功能亢進(jìn)癥。阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。如橋本?。粤馨图?xì)胞性甲狀腺炎）、重癥肌無(wú)力。第74頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天5內(nèi)環(huán)境因素缺血、缺氧、炎癥、創(chuàng)傷引起神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。第75頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．信號(hào)分子異常2．受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常3．G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常4．細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)異常5．多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的表現(xiàn)形式第76頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)度激活與疾病多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病（三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病受體病第77頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程減弱或中斷激素抵抗征1受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷第78頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素受體異常，包括受體合成減少受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸受體PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸1008突變?yōu)槔i氨酸PTK結(jié)構(gòu)異常，使靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)喪失2.自身免疫性胰島素受體異常血液中存在抗胰島素受體的抗體（阻斷型）第79頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素受體(insulinreceptor)胰島素受體是一個(gè)四聚體，由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β

亞基通過(guò)二硫鍵連接。兩個(gè)α亞基位于細(xì)胞質(zhì)膜的外側(cè)，其上有胰島素的結(jié)合位點(diǎn)；兩個(gè)β亞基是跨膜蛋白，起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。無(wú)胰島素結(jié)合時(shí)，受體的酪氨酸蛋白激酶沒(méi)有活性。當(dāng)胰島素與受體的α亞基結(jié)合并改變了β亞基的構(gòu)型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化兩個(gè)反應(yīng)∶①使四聚體復(fù)合物中β亞基特異位點(diǎn)的酪氨酸殘基磷酸化,這種過(guò)程稱為自我磷酸化(autophosphorylation)；②將胰島素受體底物(insulinreceptorsubstrate，IRSs)上具有重要作用的十幾個(gè)酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IRSs能夠結(jié)合并激活下游效應(yīng)物。第80頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天Insulinpathway第81頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天原因和機(jī)制：AR（雄激素受體）減少和失活性突變AIS（雄激素不敏感綜合癥）可分為：男性假兩性畸形特發(fā)性無(wú)精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征雄激素敏感細(xì)胞睪酮素第82頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天分泌生長(zhǎng)激素（GH）過(guò)多的垂體腺瘤中，有30—40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌功能活躍。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活如肢端肥大癥和巨人癥2受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)度激活與疾病某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過(guò)度表達(dá)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體第83頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天以上兩種稱為受體病(Receptor-baseddiseases)

受體病(receptordisease):

因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶

細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。

第84頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天3多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病腫瘤（1）促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng)★生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多

多種腫瘤組織能分泌生長(zhǎng)因子★受體的改變①某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴(kuò)增及EGFR的過(guò)度表達(dá)②突變使受體組成型激活如多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK的組成型激活第85頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天★細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變

如小G蛋白R(shí)as的基因突變

使Ras自身GTP酶活性下降

造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過(guò)度激活

導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖與腫瘤的發(fā)生。（2）抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失第86頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常性疾病防的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

1．調(diào)整細(xì)胞外信息分子的水平，如帕金森病患者的腦中多巴胺濃度降低，通過(guò)補(bǔ)充其前體L-多巴,可起到一定的療效。

2．調(diào)節(jié)受體的結(jié)構(gòu)和功能，針對(duì)受體的過(guò)度激活或不足，可分別采用受體抑制劑或受體激動(dòng)劑達(dá)到治療目的。

第87頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信使分子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，目前臨床應(yīng)用較多的有調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣濃度的鈣通道阻滯劑，維持細(xì)胞cAMP濃度的β受體阻滯劑和cAMP磷酸二酯酶抑制劑。

4．調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子的水平，如NF-κB的激活是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，早期應(yīng)用抑制NF-κB活化的藥物，對(duì)控制一些全身炎癥反應(yīng)過(guò)程中炎癥介質(zhì)的失控性釋放，改善病情和預(yù)后可能是有益的。第88頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)合理藥物設(shè)計(jì)（RDD）的基本思路一、合理藥物設(shè)計(jì)(rationaldrugdesign)的定義是依據(jù)與藥物作用的靶點(diǎn)即廣義上的受體，如酶、受體、離子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子。第89頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天二合理藥物設(shè)計(jì)的原理***原理：

主要通過(guò)對(duì)藥物和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平甚至電子水平上全面準(zhǔn)確地了解，進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，以及通過(guò)對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)功能與藥物作用方式及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理的認(rèn)識(shí),進(jìn)行基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。合理藥物設(shè)計(jì)是化學(xué)、生物學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)以及計(jì)算機(jī)科學(xué)交叉的產(chǎn)物,是在社會(huì)對(duì)醫(yī)藥需求的強(qiáng)大推動(dòng)下逐步發(fā)展起來(lái)的,主要應(yīng)用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)來(lái)進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。

第90頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物設(shè)計(jì)進(jìn)展

研制成功一種藥，平均需要花費(fèi)10-12年的時(shí)間，篩選1.5-2萬(wàn)種化合物，耗資3-5億美元。

●起始于20世紀(jì)20年代以前●1932年首次出現(xiàn)具有理論性的藥物分子結(jié)構(gòu)的修飾工作●20世紀(jì)60年代初出現(xiàn)了構(gòu)效關(guān)系的定量研究●20世紀(jì)80年代合理藥物設(shè)計(jì)第91頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗高血壓藥物卡托普利(captopril)的發(fā)現(xiàn)●卡托普利是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑●卡托普利是于1975年由美國(guó)施貴寶公司（現(xiàn)百時(shí)美施貴寶公司）的三名研究員MiguelOndetti、BernardRubin和DavidCushman開(kāi)發(fā)的。施貴寶于1976年2月申請(qǐng)專利保護(hù)，并于1977年9月批準(zhǔn)（專利號(hào)：4046889）?！窨ㄍ衅绽?981年6月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證。1996年2月，百時(shí)美施貴寶公司對(duì)它的專利權(quán)到期第92頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗高血壓藥物卡托普利(captopril)的發(fā)現(xiàn)

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)是一種Zn2+依賴型羧肽酶,對(duì)血壓起重要的調(diào)節(jié)作用。其抑制劑可以抗高血壓。羧肽酶A與ACE結(jié)構(gòu)相近,且羧肽酶A的活性位點(diǎn)、特異性底物及其抑制劑在當(dāng)時(shí)已被充分認(rèn)識(shí),而ACE的活性位點(diǎn)尚不明確。因此,研究人員針對(duì)羧肽酶A的活性位點(diǎn),ACE及其底物結(jié)構(gòu)建立了ACE活性位點(diǎn)假說(shuō)。對(duì)比兩者的活性位點(diǎn)發(fā)現(xiàn),ACE與羧肽酶A的活性位點(diǎn)都包含與底物羧酸陰離子末端結(jié)合的陽(yáng)離子位點(diǎn)和Zn2+.

ACE中陽(yáng)離子位點(diǎn)與Zn2+相距二個(gè)氨基酸殘基的距離,而羧肽酶A中只相距一個(gè)氨基酸殘基的距離。第93頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●L-芐基琥珀酸(圖1),是有效的羧肽酶A抑制劑其兩個(gè)羧基分別與陽(yáng)離子位點(diǎn)和Zn2+作用第94頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●根據(jù)ACE和L-芐基琥珀酸的結(jié)構(gòu),適當(dāng)延長(zhǎng)兩個(gè)羧基之間的距離,設(shè)計(jì)出琥珀酰脯氨酸(圖2)。第95頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn),D構(gòu)型2-甲基取代的琥珀酰脯氨酸衍生物(圖3)對(duì)ACE的抑制活性增強(qiáng)了15倍第96頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●表明立體特異性的甲基取代使抑制劑與酶的作用顯著增強(qiáng)?！駱?gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)化合物2的末端羧基被巰基取代時(shí),抑制活性變?yōu)樵瓉?lái)的1000倍,由此發(fā)現(xiàn)了卡托普利(圖4),

1981年被FDA批準(zhǔn)為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的ACE抑制劑,用于治療高血壓。第97頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天第98頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶標(biāo)的確定模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化新藥設(shè)計(jì)與研究四要素靶標(biāo)的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動(dòng)力新穎的靶標(biāo)意味著新的作用環(huán)節(jié)和機(jī)理，這樣的新藥有較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，也要承擔(dān)相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)合理藥物設(shè)計(jì)的原理受體（52%）、酶（22%）、離子通道（6%）和核酸（3%）第99頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天第100頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶標(biāo)的確定模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化在早期研究中同時(shí)評(píng)價(jià)藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。建立的模型可有不內(nèi)的層次，但均應(yīng)反映出是針對(duì)所選定的靶標(biāo)的作用。除了建立藥效學(xué)模型外，還應(yīng)建立評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的模型。建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。建立的模型可有不內(nèi)的層次，但均應(yīng)反映出是針對(duì)所選定的靶標(biāo)的作用。除了建立藥效學(xué)模型外，還應(yīng)建立評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的模型。在早期研究中同時(shí)評(píng)價(jià)藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。建立的模型可有不同的層次，但均應(yīng)反映出是針對(duì)所選定的靶標(biāo)的作用。除了建立藥效學(xué)模型外，還應(yīng)建立評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的模型。新藥設(shè)計(jì)與研究四要素第101頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶標(biāo)的確定模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化對(duì)所設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行搜集和制備，然后通過(guò)活性篩選，對(duì)達(dá)到所設(shè)定的活性指標(biāo)的化合物，定為入選的苗頭化合物（Hit），再經(jīng)不同模型的評(píng)價(jià)和提高活性強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，以及化合物的結(jié)構(gòu)類型和知識(shí)產(chǎn)權(quán)等多種因素考慮，在苗頭化合物中確定先導(dǎo)化合物。天然產(chǎn)物化學(xué)合成物生物合成物新藥設(shè)計(jì)與研究四要素第102頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶標(biāo)的確定模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化作用強(qiáng)度或特異性不高藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適宜有較強(qiáng)的毒副作用化學(xué)上或代謝上的不穩(wěn)定性先導(dǎo)化合物不能直接成為藥物的原因?qū)ο葘?dǎo)物結(jié)構(gòu)作化學(xué)改造和修飾，以優(yōu)化物理化學(xué)和生物學(xué)活性作用強(qiáng)度或特異性不高藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適宜有較強(qiáng)的毒副作用化學(xué)上或代謝上的不穩(wěn)定性先導(dǎo)化合物不能直接成為藥物的原因?qū)ο葘?dǎo)物結(jié)構(gòu)作化學(xué)改造和修飾，以優(yōu)化物理化學(xué)和生物學(xué)活性作用強(qiáng)度或特異性不高藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適宜有較強(qiáng)的毒副作用化學(xué)上或代謝上的不穩(wěn)定性先導(dǎo)化合物不能直接成為藥物的原因新藥設(shè)計(jì)與研究四要素第103頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一）藥物作用的生物靶點(diǎn)●能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)。●這些靶點(diǎn)的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)?！窬湍壳吧鲜械乃幬飦?lái)說(shuō)，以受體為作用靶點(diǎn)的藥物約占52%；以酶為作用靶點(diǎn)的藥物約占22%；以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占6%；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物約占3％；其余17％藥物的作用靶點(diǎn)尚不清楚。

制藥者網(wǎng)上家園第104頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.以受體為靶點(diǎn)●藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性?！镞x擇性要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效?！锾禺愋允侵杆幬飳?duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。

制藥者網(wǎng)上家園第105頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問(wèn)世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑?！锢?，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。

制藥者網(wǎng)上家園第106頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.以酶為靶點(diǎn)：

●由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)?！衩敢种苿┩ㄟ^(guò)抑制某些代謝過(guò)程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對(duì)靶酶有高度親和力和特異性?！窠陙?lái)，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)，合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

制藥者網(wǎng)上家園第107頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.以離子通道為靶點(diǎn)：

帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過(guò)程的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance

制藥者網(wǎng)上家園第108頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.以核酸為靶點(diǎn)：

●人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開(kāi)展。

制藥者網(wǎng)上家園第109頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過(guò)各種化學(xué)鍵連接，形成藥物-受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的情況。生長(zhǎng)因子和受體…

制藥者網(wǎng)上家園第110頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．共價(jià)鍵結(jié)合：

這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過(guò)與其作用的生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。第111頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．非共價(jià)鍵的相互作用：

化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵，保持藥物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對(duì)于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來(lái)說(shuō)，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對(duì)于形成的藥物和受體復(fù)合物來(lái)說(shuō)已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

制藥者網(wǎng)上家園第112頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過(guò)分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。

制藥者網(wǎng)上家園第113頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天有目的的研究一個(gè)新藥，首先要確定其治療用途，藥物在體內(nèi)可能作用的靶點(diǎn)和判定藥物活性的藥理模型，在這些基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物化學(xué)的研究工作。新藥的藥物化學(xué)研究通常分為兩個(gè)階段，一是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，二是對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。（三）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化第114頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。先導(dǎo)化合物是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。它可能因?yàn)榛钚蕴。x擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開(kāi)發(fā)；但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。先導(dǎo)化合物大體是通過(guò)四個(gè)途徑發(fā)現(xiàn)的，即：從天然產(chǎn)物中得到；以現(xiàn)有的藥物作為新藥研究的基礎(chǔ)；用藥理模型篩選新藥；根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)藥物。第115頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法在新藥研究過(guò)程中，確定了先導(dǎo)化合物后，進(jìn)一步的工作就是對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，以得到與先導(dǎo)化合物類似結(jié)構(gòu)的較好的藥物。使其活性更強(qiáng)、選擇性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。通常用于先導(dǎo)化合物優(yōu)化的方法有：采用生物電子等排體進(jìn)行替換、前藥設(shè)計(jì)、軟藥設(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系研究等等。第116頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天1）采用生物電子等排體進(jìn)行替換元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。這一關(guān)系被擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或基團(tuán)，被稱作電子等排體。外層電子數(shù)4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI第117頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天在半合成抗生素中，環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排體（噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、四氮唑環(huán)）的相互替代應(yīng)用的較多。利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，是藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。對(duì)得到的化合物進(jìn)行藥理篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物。

制藥者網(wǎng)上家園第118頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）前藥設(shè)計(jì)

藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)有或很少有活性，但在生物體或人體內(nèi)通過(guò)酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，則稱原來(lái)的藥物為母體藥物(ParentDrug)，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥(Prodrug)。概括起來(lái)前藥設(shè)計(jì)的目的主要有以下四個(gè)方面。⑴增加藥物的代謝穩(wěn)定性。⑵干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性。⑶消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味。⑷改變?nèi)芙舛纫赃m應(yīng)劑型的需要。第119頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天3）軟藥設(shè)計(jì)

設(shè)計(jì)出容易代謝失活的藥物，在完成治療后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。這類藥物被稱為“軟藥”(softdrug)。第120頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天4）定量構(gòu)效關(guān)系研究

一般的構(gòu)效關(guān)系的研究是根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論其活性變化的有無(wú)或趨勢(shì)，而定量構(gòu)效關(guān)系是用數(shù)學(xué)函數(shù)式來(lái)表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的改變。同類藥物是指具有相同基本結(jié)構(gòu)并有同一藥理作用類型的藥物。用于先導(dǎo)物的優(yōu)化則是指同一個(gè)先導(dǎo)物用不同的電子等排體進(jìn)行替換得的一系列同類物。利用所得的數(shù)學(xué)函數(shù)式可以預(yù)測(cè)未合成的化合物的活性和估計(jì)同類藥物中活性最優(yōu)的化合物。定量構(gòu)效關(guān)系經(jīng)常使用的物理化學(xué)參數(shù)如下表所示：

制藥者網(wǎng)上家園第121頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天

制藥者網(wǎng)上家園第122頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天三合理藥物設(shè)計(jì)的方法合理藥物設(shè)計(jì)方法包括3類：

1基于配體的藥物設(shè)計(jì)

2基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)

3基于藥物作用機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。此處所說(shuō)的“受體”，泛指一切能與藥物分子結(jié)合的大分子靶標(biāo)(target)，如酶、受體、離子通道、膜、抗原、病毒、核酸、多糖等。第123頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天1基于配體的藥物設(shè)計(jì)

合理藥物分子設(shè)計(jì)必須在已知受體結(jié)構(gòu)模型的條件下才能進(jìn)行，但到目前為止許多已知藥物作用的受體結(jié)構(gòu)是未知的，只有一些配體的結(jié)構(gòu)知識(shí)，則根據(jù)其配體推導(dǎo)出藥效基團(tuán)模型，甚至提出一個(gè)假想受體，再間接進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)?；谂潴w的藥物設(shè)計(jì)(LBDD)是從已有的活性小分子結(jié)構(gòu)出發(fā),通過(guò)建立藥效團(tuán)模型(pharmacophoremodel)或定量構(gòu)效關(guān)系(quantitativestructure-activityrelationship,QSAR),預(yù)測(cè)新化合物活性或指導(dǎo)原有化合物結(jié)構(gòu)改良。第124頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●其實(shí)質(zhì)是在所給出的分子基礎(chǔ)上，鑒別出所有分子內(nèi)部共有的結(jié)構(gòu)特征及特征空間距離的共同部分第125頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天基于配體的藥物

設(shè)計(jì)方法（1）探索系列小分子藥物三維結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系---主要有3D-QSAR（Three一dimensionalquantitativestructure-activityrelationship）；（2）根據(jù)已知藥物結(jié)構(gòu)反推受體結(jié)構(gòu)模型,再行合理藥物設(shè)計(jì)，如藥效團(tuán)模型(PharmacophoreModeling)方法。第126頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）探索系列小分子藥物三維結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系●三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)

在對(duì)已知藥物（配體）研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行受體形狀推測(cè)（receptor-mapping）,將與藥物本身形狀有關(guān)的參數(shù)引入到定量構(gòu)效關(guān)系中,稱之為3D-QSAR。該方法是基于被研究的分子結(jié)合在同一個(gè)靶標(biāo)生物大分子(受體）的相同部位的基本假定，將藥物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行擬合計(jì)算，建立合理的定量關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，再以此關(guān)系設(shè)計(jì)新的化合物。不同方法采用不同的結(jié)構(gòu)性質(zhì)來(lái)確定構(gòu)效關(guān)系。用于優(yōu)化先導(dǎo)化合物。第127頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天三維定量構(gòu)效關(guān)系的主要分析方法：★距離幾何(DistanceGeometry,DG)★分子形狀分析(MolecularShapeAnalysis,MSA)★比較分子場(chǎng)分析(ComparativeMolecularFieldAnalysis,CoMFA)，此法最為廣泛?！锾摂M受體(PseudoReceptor)方法。第128頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）藥效基團(tuán)模型方法藥效基團(tuán)通常是那些可以與受體結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵、靜電相互作用、范德華相互作用、或疏水相互作用的原子或官能團(tuán)。第129頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）藥效基團(tuán)模型方法藥效團(tuán)模型的構(gòu)建是先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要方法,有基于配體和受體兩種方式。

基于配體的藥效團(tuán)模型，從一系列活性化合物結(jié)構(gòu)出發(fā),確定其生物活性必需的疏水、氫鍵等特征元素。基于受體的藥效團(tuán)模型通過(guò)探測(cè)生物大分子與配體的相互作用點(diǎn)來(lái)建立。藥效團(tuán)模型建立之后,通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物進(jìn)行3D搜索,可以富集活性化合物,從而發(fā)現(xiàn)新的活性分子。第130頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥效團(tuán)模型(PharmacophoreModeling)方法●首先選取一組以相同結(jié)合方式作用于相同靶點(diǎn)的活性化合物，然后對(duì)各個(gè)化合物進(jìn)行多構(gòu)象搜索，選出一系列能量較低的構(gòu)象，在每個(gè)分子上定義分子特征基團(tuán)并賦予分子的每個(gè)構(gòu)象?！锓肿犹卣骰鶊F(tuán)就是配體分子中可能與受體結(jié)合的基團(tuán)（藥效團(tuán)），共包括氫鍵的給體原子和受體原子，氫鍵的給體位置和受體位置，強(qiáng)正／負(fù)電性原子及疏水中心等７大類藥效特征基團(tuán)，這７大類又具體包括了５３種特征。

第131頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●通過(guò)比較構(gòu)象中各特征基團(tuán)之間的距離，選擇活性高而且構(gòu)象剛性較強(qiáng)、特征基團(tuán)少的參考化合物作為距離比較的模板分子，指定分子特征匹配參數(shù)進(jìn)行簇檢驗(yàn)以得出模型●最后，根據(jù)打分情況及觀察構(gòu)象的實(shí)際疊合情況進(jìn)行模型評(píng)價(jià)，確定合理的藥效團(tuán)模型

打分有三種方法：基于經(jīng)驗(yàn)的回歸參數(shù)的方法；基于分子力場(chǎng)的方法和基于知識(shí)的打分函數(shù)。第132頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.

基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)●基于受體的合理藥物設(shè)計(jì)是指一般應(yīng)用由X_射線衍射、核磁共振或分子模擬(同源蛋白建模法等)提供的受體三維結(jié)構(gòu)信息，來(lái)輔助尋找、設(shè)計(jì)能夠與它發(fā)生相互作用并調(diào)節(jié)其功能的小分子化合物的過(guò)程。

第133頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天●計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成為合理藥物設(shè)計(jì)中的重要工具?！褡畛踹\(yùn)算的例子是用水分子作為探針?lè)肿樱褜さ搅硕淙~酸還原酶（DHFR）活性部位中水的結(jié)合位點(diǎn)以及抑制劑的氫鍵作用位點(diǎn)。第134頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)實(shí)例●抗流行性感冒藥扎那米韋（葛蘭素史克公司以商品名Relenza于1999年得到美國(guó)FDA許可用于流感病毒的治療）?！窳鞲胁《靖腥局幸环N重要的病毒蛋白酶是神經(jīng)氨酸酶，這種酶介導(dǎo)了病毒顆粒從被感染細(xì)胞表面釋放，抑制該酶就意味著流感病毒擴(kuò)散得到抑制，而神經(jīng)氨酸酶抑制劑2-脫氧-2,3-二脫氫-N-乙酰神經(jīng)氨酸（DANA）早在1974年就被發(fā)現(xiàn)了?！衲壳坝?jì)算機(jī)研究DANA匹配神經(jīng)氨酸酶三維結(jié)構(gòu)方式的成果，已經(jīng)用于認(rèn)識(shí)其中的相互作用和設(shè)計(jì)更好的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。第135頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天用氨基取代羥基得到2-脫氧-2,3-脫氫-N-乙酰基神經(jīng)氨酸衍生物，胍基取代氨基,得到扎那米韋。第136頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法的分類★活性位點(diǎn)分析法(ActiveSiteAnalysis)★數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋法(DatabaseSearching)★全新藥物設(shè)計(jì)。第137頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天★活性位點(diǎn)分析方法

活性位點(diǎn)分析方法用來(lái)探測(cè)與生物大分子的活性具有較好作用的原子或基團(tuán)。用于分析的探針可以是一些簡(jiǎn)單的分子或碎片。例如水或苯環(huán)，通過(guò)分析探針與活性位點(diǎn)的相互作用情況，最終可找到這些分子或碎片在活性部位中的可能結(jié)合位置?；钚晕稽c(diǎn)分析法通常不能直接產(chǎn)生完整的配體分子，但它得到的有關(guān)受體結(jié)合的信息對(duì)后面的全新藥物設(shè)計(jì)、分子對(duì)接等都有很好的指導(dǎo)意義第138頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天ONH4+第139頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子對(duì)接（moleculardocking）：依據(jù)配體與受體作用的“鎖-鑰原理”(lockandkeyprinciple)，模擬小分子配體與受體生物大分子相互作用。配體與受體相互作用是分子識(shí)別的過(guò)程，主要包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等。通過(guò)計(jì)算，可以預(yù)測(cè)兩者間的結(jié)合模式和親和力，從而進(jìn)行藥物的虛擬篩選。受體－配體的鎖和鑰匙模型

第140頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天

這類方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬(wàn)個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，然后將庫(kù)中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對(duì)接”（docking），通過(guò)不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。在庫(kù)中所有分子均完成了對(duì)接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）

第141頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天★數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋法●

數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋法，又稱計(jì)算機(jī)虛擬藥物篩選(DrugScreeninginSilico)，是目前發(fā)展比較快的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法之一。它利用計(jì)算機(jī)人工智能的模式識(shí)別技術(shù)，把三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中的小分子數(shù)據(jù)逐一與搜尋標(biāo)準(zhǔn)（是由一組原子及其空間關(guān)系說(shuō)明所組成的三維子結(jié)構(gòu)）進(jìn)行匹配，尋找符合特定性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)形狀的小分子，從而發(fā)現(xiàn)合適的藥物分子。第142頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天相關(guān)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站●蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)PDB

/pdb/●小分子數(shù)據(jù)庫(kù)

www.ccdc.cam.ac.uk第143頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有供虛擬篩選的商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)

數(shù)據(jù)庫(kù)名稱公司化合物數(shù)網(wǎng)址ACD-3DMDL409,123/ACD-SCMDL信息系統(tǒng)公司>2,000,000/MDDR-3DMDL信息系統(tǒng)公司.106,592/CMCMDL信息系統(tǒng)公司7936/CNPD創(chuàng)騰科技&上海藥物研究所45,055/ChemfinderCambridgeSoftCorporation50,000/BioprintCerepCompany5,000/Cerep/Utilisateur/cerepdiscovery/bioprint/p_bioprint.aspComGenexComGenex,Ltd162,609/MenaiRyanScientific,Inc.3,425/第144頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天數(shù)據(jù)庫(kù)名稱化合物數(shù)網(wǎng)址CCDCCambridgeCrystallographicDataCenter272,000http://www.ccdc.cam.ac.uk/3DMolecularModelingDatabase,TokyoUniversity～1,000http://triton.ps.toyaku.ac.jpNCIDrugInformationSystem3DDatabase,NationalCancerInstitute400,000/NCIDatabase25025140/ncidb2/SPECS200,000/BioSpecs7029/現(xiàn)有供查詢的免費(fèi)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)

第145頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋方法分類:＊基于配體的搜尋

即根據(jù)藥效基團(tuán)模型進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋。該類方法一般需先建立一系列活性分子的藥效構(gòu)象，提出共有的藥效基團(tuán)，進(jìn)而在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找符合藥效基團(tuán)模型的化合物，主要的軟件有Catalyst和Unity。＊基于受體結(jié)構(gòu)的搜尋也稱為分子對(duì)接法，即將小分子配體對(duì)接到受體的活性位點(diǎn)，并搜尋其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的幾何形狀和相互作用的匹配最佳。在藥物設(shè)計(jì)中，分子對(duì)接方法主要用來(lái)從化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發(fā)現(xiàn)全新的先導(dǎo)化合物。分子對(duì)接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較好地避免方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好、整體結(jié)合欠佳的情況。第146頁(yè),共183頁(yè)，2024年2月25日，星期天★全新藥物設(shè)計(jì)***

全新藥物設(shè)計(jì)是指根據(jù)受體結(jié)合區(qū)域的分子表面性質(zhì)，如空間性、電性、疏水性及氫鍵等，搜索分子碎片（是對(duì)某些