2021腫瘤免疫治療進(jìn)展回顧與展望(全文)

2021腫瘤免疫治療進(jìn)展回顧與展望(全文)近年來，腫瘤免疫治療取得巨大突破，顯著提高了腫瘤患者的生存率。多種類型免疫治療藥物相繼涌現(xiàn)，包括腫瘤疫苗、細(xì)胞免疫治療、靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors，ICIs)等，隨著多種新型高科技技術(shù)的發(fā)展，腫瘤免疫治療手段也不斷豐富。本文從腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)、聯(lián)合治療等方面予以闡述，總結(jié)回顧腫瘤免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)展并對腫瘤未來的治療方向進(jìn)行展望。腫瘤免疫治療現(xiàn)狀腫瘤疫苗、細(xì)胞免疫治療、靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)藥物、ICIs等逐漸應(yīng)用于各期腫瘤，其中以程序性死亡受體(配體)1(programmeddeathligand1，PD-L1)抑制劑為代表的ICIs單藥或聯(lián)合治療在多種實(shí)體腫瘤中觀察到持續(xù)緩解和顯著生存優(yōu)勢，并被批準(zhǔn)應(yīng)用于多種腫瘤的二線或一線治療。在腫瘤免疫治療手段方面，針對多個靶點(diǎn)和機(jī)制的新型抗腫瘤免疫治療正在積極開發(fā)中，如淋巴細(xì)胞活化基因-3(lymphocyteactivationgene3，LAG-3)拮抗劑、CD3免疫調(diào)節(jié)劑、雙特異性抗體、嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor，CAR)-T細(xì)胞策略及個體化新抗原/癌癥睪丸抗原納米疫苗等，均推動了腫瘤免疫治療時代的飛躍。腫瘤免疫治療面臨的挑戰(zhàn)盡管腫瘤免疫治療已取得多項突破性進(jìn)展，但其在追求更廣泛“治愈腫瘤”的社會目標(biāo)方面仍面臨許多挑戰(zhàn)。一方面，腫瘤本身是復(fù)雜、適應(yīng)性和異質(zhì)性的，另一方面，免疫治療并非特異性針對腫瘤細(xì)胞，而多是調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，其內(nèi)腫瘤細(xì)胞與各種非腫瘤細(xì)胞的相互作用形成了一個復(fù)雜的互作網(wǎng)絡(luò)，影響因素廣泛多樣。.探索免疫治療效果預(yù)測性標(biāo)志物生物標(biāo)志物檢測是精準(zhǔn)醫(yī)療時代腫瘤免疫治療的基石。隨著近幾年不斷開發(fā)和探索，對預(yù)測性生物標(biāo)志物已有更深入、更全面地認(rèn)識及突破，包括腫瘤基因組標(biāo)志物、腫瘤免疫微環(huán)境標(biāo)志物、宿主種系遺傳標(biāo)記、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)標(biāo)記、全身血液循環(huán)標(biāo)志物及腸道共生菌群等。PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷是目前常用的免疫療效標(biāo)志物；此外，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性或錯配修復(fù)基因缺陷、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、腸道微生物菌群等也顯示出一定的預(yù)測價值。但至今尚未找到靈敏度和特異度均較高的生物標(biāo)志物?？傮w看，免疫反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，僅憑某一生物標(biāo)志物并不能完全預(yù)測免疫治療獲益人群及療效，臨床應(yīng)用中應(yīng)聯(lián)合多種生物標(biāo)志物，以開發(fā)可量化的預(yù)測模型來監(jiān)測療效。隨著多重免疫組化技術(shù)、高通量DNA和RNA測序及微陣列技術(shù)等的發(fā)展，目前已出現(xiàn)多種生物標(biāo)志物策略，逐漸實(shí)現(xiàn)了從單一標(biāo)志物的鑒定到多因素協(xié)同預(yù)測標(biāo)志物的開發(fā)過程。例如，研究者結(jié)合治療前標(biāo)準(zhǔn)化血液腫瘤突變負(fù)荷、循環(huán)CD8+T細(xì)胞和循環(huán)腫瘤DNA動力學(xué)等因素，利用貝葉斯概率模型構(gòu)建了一種能夠早期、有效、無創(chuàng)識別晚期非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者接受ICIs治療后持久臨床獲益的生物標(biāo)志物模型——DIREctOn模型；另有研究者構(gòu)建了腫瘤免疫功能障礙和排斥計算模型，用戶可通過網(wǎng)站()上傳治療前腫瘤測序數(shù)據(jù)并得到評分及療效預(yù)測結(jié)果，其對一線ICIs治療黑色素瘤的預(yù)測效能優(yōu)于PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷及干擾素y等標(biāo)志物。對于相互獨(dú)立的預(yù)測標(biāo)志物，聯(lián)合檢測可擴(kuò)大ICIs受益人群；對于相互影響的標(biāo)志物，則可根據(jù)各因素的不同影響權(quán)重建立基于生物信息學(xué)的綜合預(yù)測模型，提高篩查受益人群的準(zhǔn)確性，更有利于制定個體化、精準(zhǔn)化聯(lián)合治療策略。此外，多變量預(yù)測模型需利用機(jī)器深度學(xué)習(xí)或人工智能提取大樣本、多維度的數(shù)據(jù)特征，并根據(jù)腫瘤-宿主相互作用的不同組分整合不同類型的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合驗(yàn)證和評價，以最大限度地使患者從這些變革性治療中獲益，最終促使該領(lǐng)域向精準(zhǔn)免疫腫瘤學(xué)方向發(fā)展。.克服腫瘤免疫治療耐藥問題盡管腫瘤免疫治療有望實(shí)現(xiàn)持久獲益，但多數(shù)患者對免疫治療無應(yīng)答,初始應(yīng)答者一段時間治療后也可能產(chǎn)生適應(yīng)性或獲得性耐藥，其機(jī)制非常復(fù)雜,涉及基因、代謝、炎癥、異常新生血管等多個方面，包括腫瘤內(nèi)在因素，如抗腫瘤免疫反應(yīng)通路(腫瘤抗原丟失或抗原提呈過程中發(fā)生分子缺陷等)及腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號通路的改變，參與抑制性免疫微環(huán)境形成的腫瘤細(xì)胞的多種變化，以及腫瘤外在因素，包括局部腫瘤微環(huán)境和宿主相關(guān)因素。逐漸闡明并深入探索免疫耐藥機(jī)制有助于及時篩選或排除免疫治療耐藥人群，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和研發(fā)新藥物。腫瘤免疫聯(lián)合治療策略不斷探索更有效的新型治療靶點(diǎn)或聯(lián)合策略是改善或激活抗腫瘤免疫反應(yīng)、克服不同機(jī)制介導(dǎo)的耐藥、最終攻克腫瘤的有力手段。應(yīng)根據(jù)不同免疫分型特點(diǎn)，在免疫應(yīng)答的不同環(huán)節(jié)采取相應(yīng)措施克服耐藥性，同時還應(yīng)考慮不同作用環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)及不同聯(lián)合用藥方式。隨著不斷探究，目前已有多個突破性且極具前景的治療靶點(diǎn)和新型聯(lián)合策略。1.ICIs聯(lián)合放化療策略免疫治療最常與傳統(tǒng)放化療聯(lián)合應(yīng)用，且多項研究已顯示出廣闊前景。放射線可通過原位疫苗釋放、改善抗原遞呈、去除抑制性腫瘤免疫微環(huán)境或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1等機(jī)制增強(qiáng)對免疫治療的全身抗腫瘤反應(yīng)。一項研究對初顯療效的PEMBRO-RT（2期）和MDACC（1/2期）試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合放療可顯著改善中位無進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival，PFS）和總生存期（overallsurvival，OS），且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題，但這些結(jié)果需在隨機(jī)印期試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證?；熕幬锟芍苯踊蜷g接刺激免疫應(yīng)答、增加腫瘤免疫原性，從而擴(kuò)大免疫聯(lián)合化療的臨床獲益。雖一些研究顯示全身化療可減少B淋巴細(xì)胞，但對T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（naturalkillercell，NK細(xì)胞）及其他亞群無相關(guān)影響。匯總分析Keynote-021隊歹I」G（非鱗狀；NCT02039674）、Keynote-189（非鱗狀;NCT02578680和NCT03950674）和Keynote-407（鱗狀；NCT02775435）的個體患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著改善了OS和PFS，取得了單純化療或免疫治療無法比擬的治療效果，且安全性可管理，是晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。2.雙ICIs聯(lián)合治療策略Checkmate-227研究顯示，PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4抑制劑伊匹單抗在治療PD-L1腫瘤比例評分之1%的晚期NSCLC患者時可顯著延長OS;Checkmate-9LA研究中，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗及2個周期同步化療較單純化療可降低患者31%的死亡風(fēng)險并顯著提高OS達(dá)15.6個月。此外，針對LAG-3、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3、T細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序及其他潛在抑制性受體或靶標(biāo)，包括B7家族相關(guān)配體，如B7-H3、B7-H4和B7-H5(VISTA)等的抗體正不斷開發(fā)中。目前，已開發(fā)了多種抑制性受體抗體聯(lián)合治療方案,包括PD-1抑制劑聯(lián)合抗LAG-3抗體Relatlima(BMS-986916和LAG525(IMP701)、抗PD-1聯(lián)合T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3抑制劑(NCT03099109)，同時開發(fā)了阻斷LGA-3和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3或主要組織相容性復(fù)合體口和LAG-3通路或以上四重阻斷的治療。雙免疫聯(lián)合治療方案的毒性雖可控，但在探索過程中需謹(jǐn)慎關(guān)注并及時預(yù)估藥物不良反應(yīng)帶來的風(fēng)險，防患于未然。3.ICIs聯(lián)合免疫激動劑策略神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶(neurotrophictyrosinekinasereceptor,NTRK)-214是一種CD122激動劑，也是IL-2的前體，可通過IL-2途徑實(shí)現(xiàn)多效性免疫激活，優(yōu)先激活特異性抗腫瘤T細(xì)胞、NK細(xì)胞，并增加細(xì)胞表面PD-1表達(dá)，這為與PD-1抑制劑結(jié)合提供理論依據(jù)。PIVOT-02研究的數(shù)據(jù)顯示，NTRK-214聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期實(shí)體腫瘤取得了良好療效,且無論基線PD-L1和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)如何，均可觀察到療效；NKTR-214聯(lián)合帕博利珠單抗或阿特珠單抗治療晚期實(shí)體腫瘤的早期臨床研究正在進(jìn)行中。此外，免疫療法聯(lián)合靶向刺激性檢查點(diǎn)分子，包括CD27、CD40、OX40、GITR、ICOS等的激動性抗體可調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，相關(guān)研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。4.雙特異性抗體治療策略雙特異性抗體可同時結(jié)合兩種不同表位或抗原，實(shí)現(xiàn)多通路協(xié)同抵抗功能。近幾年，研究較廣泛的雙功能融合蛋白M7824(MSB0011359C),可同時拮抗PD-L1和〃捕獲”轉(zhuǎn)化生長因子B而更有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，并降低臨床開發(fā)的復(fù)雜性和藥物副作用。M7824應(yīng)用于晚期NSCLC二線治療的研究已顯示良好臨床療效(NCT02517398)，促使一線INTRPIDLUNG037研荊NCT03631706)的開展。TomivosertiHeFT508)是MNK1和MNK2的強(qiáng)效、高選擇性小分子抑制劑，可下調(diào)IL-6和IL-8及特異性免疫檢查點(diǎn)受體，包括PD-1和LAG3的表達(dá)；在臨床前模型中，Tomivosertib以T細(xì)胞依賴方式觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)并增強(qiáng)檢查點(diǎn)抑制劑的活性，也可用于ICIs耐藥后實(shí)體腫瘤患者的治療。目前，國內(nèi)已有多種雙特異性抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括靶向PD-L1/轉(zhuǎn)化生長因子阿勺SHR-1701、靶向PD-L1/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4的KN046和AK104、及靶向CD3/EpCAM的A-337。5.ICIS聯(lián)合抗血管生成藥物策略異常的腫瘤新生血管是腫瘤免疫微環(huán)境中重要組成部分，同時其可通過多種機(jī)制導(dǎo)致免疫抑制、參與腫瘤逃逸過程。拮抗血管內(nèi)皮生長因子或破壞血管內(nèi)皮生長因子信號傳導(dǎo)的抗血管生成藥物對免疫效應(yīng)具有正向增強(qiáng)的作用，而免疫檢查點(diǎn)阻斷通過激活CD4+T淋巴細(xì)胞可增加血管正?；Ｒ虼?，腫瘤脈管系統(tǒng)和免疫之間存在相互調(diào)節(jié)作用，免疫治療和抗血管生成藥物可能具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。基于JAVELINRenal101研究和KEYNOTE-426研究，多靶點(diǎn)藥物阿昔替尼聯(lián)合阿維單抗或帕博利珠單抗已獲FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌的一線治療；基于IMbrave150研究的突破性進(jìn)展，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PD-L1抑制劑阿特珠單抗與抗血管生成藥物貝伐單抗聯(lián)合治療未經(jīng)全身性治療的無法切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌，成為肝癌首個一線免疫聯(lián)合療法。此外，免疫聯(lián)合抗血管生成治療在其他實(shí)體腫瘤中也進(jìn)行了相應(yīng)探索，并顯示出良好的抗腫瘤療效，例如：在多種實(shí)體腫瘤中評估VEGFR-2拮抗劑雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療的JVDF研究、樂伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的小鼠結(jié)直腸癌模型和Ib期臨床研究、及ICIs聯(lián)合小分子VEGFRTK抑制劑的報告等；ICIs聯(lián)合侖伐替尼的川期LEAP-006(NCT03829319)和LEAP-007(NCT03829332)研究正在進(jìn)行中。6.ICIs聯(lián)合個體化腫瘤疫苗策略以新抗原為基礎(chǔ)的個體化腫瘤疫苗與ICIs聯(lián)合應(yīng)用可引起更強(qiáng)大的抗腫瘤作用，這也是攻克“冷腫瘤”的有效手段。例如，抗PD-1抗體既能與裸DNA疫苗聯(lián)合治療前列腺癌，亦可與同種異體細(xì)胞疫苗或自體樹突狀細(xì)胞疫苗聯(lián)合；NT-001和NT-002試驗(yàn)研究了NEO-PV-01疫苗聯(lián)合ICIs和/或化療在晚期NSCLC中的耐受性和抗腫瘤活性，NT-001試驗(yàn)已初顯療效。CIMAvax-EGF疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑治療NSCLC的I/口期臨床試驗(yàn)(NCT02955290)顯示出良好效果，并促使口期臨床試驗(yàn)的順利開展(NCT02955290)。此外，基于全外顯子測序和RNA測序開發(fā)了一種將納米技術(shù)與含有患者特異性突變的新抗原相結(jié)合的個體化新抗原/癌癥睪丸抗原納米疫苗，可誘導(dǎo)新抗原特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，其聯(lián)合PD-1抑制劑可增加疾病緩解率(ChiCTR1900022986)。7.ICIs聯(lián)合細(xì)胞免疫治療策略從機(jī)制上講，抗體介導(dǎo)的檢查點(diǎn)阻斷治療需相對較高的突變負(fù)荷和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的存在，而過繼細(xì)胞療法可利用已從腫瘤本身或血液中分離出并在體外進(jìn)行操作的自體淋巴細(xì)胞，通過表達(dá)針對靶抗原的特異性T細(xì)胞受體或CAR來增強(qiáng)其活性。因此，過繼轉(zhuǎn)移腫瘤靶向T細(xì)胞可能填補(bǔ)免疫原性較低或〃非炎性”腫瘤患者的免疫治療空白。此外，研究顯示，通過抑制CAR-T細(xì)胞PD-1信號通路可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤功能、活性，并使其具有更強(qiáng)的持久性。在侵襲性卵巢癌動物模型中，聯(lián)合PM21-NK細(xì)胞和抗PD-L1治療可改善NK細(xì)胞功能并顯著延長生存期；帕博利珠單抗聯(lián)合同種異體NK細(xì)胞治療晚期NSCLC患者顯示出更好的生存結(jié)局，且治療后NK細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞1類細(xì)胞因子(包括IL-2、腫瘤壞死因子轎口干擾素y)水平明顯升高；此外，隨機(jī)I/HA期臨床試驗(yàn)正在研究SNK01的效果，一種細(xì)胞毒性增強(qiáng)的新型非基因修飾自體NK細(xì)胞療法。如何實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療的精準(zhǔn)化隨著免疫療法的發(fā)展，聯(lián)合用藥的方式越來越多樣化，由于不同藥物可能通過多種機(jī)制相互作用，使得聯(lián)合治療具有很大的復(fù)雜性。聯(lián)合治療在成為臨床標(biāo)準(zhǔn)前，仍需解決包括適應(yīng)證、適用人群、聯(lián)合用藥順序、時間、劑量、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、治療相關(guān)毒性的預(yù)測和管理、有效生物標(biāo)志物的開發(fā)等在內(nèi)的多種問題，因而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化的聯(lián)合免疫治療仍是臨床實(shí)踐中面臨的巨大困難。目前免疫聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)大多仍在進(jìn)行中，因而尚無法準(zhǔn)確判斷哪類患者應(yīng)采取哪種治療方案，只能根據(jù)目前所熟知的生物標(biāo)志物進(jìn)行初步判斷和篩查，并在治療過程中及時監(jiān)測療效，預(yù)測耐藥的發(fā)生。此外，應(yīng)認(rèn)識到，盡管進(jìn)行了大量臨床研究，但不一定能有效實(shí)現(xiàn)從機(jī)制到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化，即有前景的策略不一定能帶來臨床研究的成功。如何提高研究成功率而不浪費(fèi)資源，是今后應(yīng)積極探索的方面。未來，免疫治療的研究需繼續(xù)集中于更精細(xì)化的分層，旨在從年齡、腫瘤分期、治療線數(shù)及生物標(biāo)志物等方面確定免疫治療的最佳獲益人群和最佳聯(lián)合用藥，在減少不良反應(yīng)的同時實(shí)現(xiàn)免疫治療抗腫瘤效應(yīng)的最大化，真正實(shí)現(xiàn)個體化精準(zhǔn)醫(yī)療。腫瘤免疫治療的未來方向目前腫瘤免疫治療蓬勃發(fā)展，針對不同機(jī)制開展的臨床研究眾多，未來有幾個主要的研究方向。第一，優(yōu)化臨床研究方法和終點(diǎn)，為快