溶出度試驗(yàn)的相關(guān)理論

關(guān)于溶出度試驗(yàn)的相關(guān)理論2一、概念與適用范圍1、概念溶出度：藥物從制劑中溶出的速率與程度（評(píng)價(jià)藥品有效性）包括溶出度與釋放度。溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段，旨在保證不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品的口服固體制劑具有相同的品質(zhì)和療效。2、適用范圍2.1水中難溶藥物的制劑2.2水中雖易溶，但處方與工藝造成阻溶的制劑2.3治療劑量與中毒劑量接近的制劑2.4緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等2.5易溶的藥物，也應(yīng)考察溶出度第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天3二、溶出度試驗(yàn)的意義固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在為胃腸道的生物膜通透性。而藥物制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度具有決定性作用，因此藥物的體外溶出度有可能預(yù)測(cè)體內(nèi)行為。1、評(píng)價(jià)制劑批間的質(zhì)量的一致性；2、指導(dǎo)新制劑的開發(fā)；3、產(chǎn)品發(fā)生某些變更后，如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)所的變更和生產(chǎn)工藝的放大后，確保藥品質(zhì)量和療效的一致性。第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天4如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評(píng)價(jià)：溶出度試驗(yàn)第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天5

從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對(duì)任何體質(zhì)患者均有一定療效！劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如青壯年、胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。如果某制劑，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天6療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天7生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)思路→“殊途同歸”第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天8均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天9pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天10三、溶出度曲線的測(cè)定日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。我國新藥審評(píng)中心2010年9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件（簡稱:CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”！說明自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果（采用f2相似因子的比較方式）。第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天11溶出度曲線的具體操作1、溶出介質(zhì)選擇（不少于四種）：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分別為1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0-4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。無論何種制劑都不建議采用pH7.6以上的介質(zhì)進(jìn)行；第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天12<對(duì)參比制劑的遴選>從市場(chǎng)上購買來不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號(hào)，分別測(cè)定，觀測(cè)溶出曲線波動(dòng)情況。酌情審定<對(duì)仿制制劑樣品的要求>生產(chǎn)規(guī)模10萬單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10。

含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)。

選用的樣品應(yīng)在重量/裝量差異所規(guī)定范圍的1/2內(nèi)。<對(duì)測(cè)定樣品數(shù)的要求>

理論上個(gè)測(cè)定12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測(cè)定6個(gè)單位即可，第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天132、測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的確定

普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。<對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)>在酸性介質(zhì)中最長測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。

第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天143、累積釋放度校正計(jì)算公式3.1補(bǔ)液時(shí)各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量（%）其中Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度；L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致）V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積V2為溶出介質(zhì)體積第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天153.2不補(bǔ)液時(shí)：各時(shí)間點(diǎn)校正后的累積溶出量（%）其中Cn為各時(shí)間點(diǎn)取出后的樣品濃度L為制劑標(biāo)示量（單位需與Cn一致）V1為各時(shí)間點(diǎn)固定取樣體積V2為溶出介質(zhì)體積第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天164、曲線比較法美國和日本等國家的官方機(jī)構(gòu)采用相似因子的模型非依賴方法，采用“相似因子”和“差異因子”比較溶出度曲線。通過計(jì)算差異因子（f1)和相似因子（f2）比較溶出行為的相似性，4.1相似因子（f2)的計(jì)算其中Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)時(shí)的平均累積溶出率第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天174.2差異因子（f1)的計(jì)算其中n為時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參照批次（改變前）藥品在時(shí)間t的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（改變后）藥品在時(shí)間t的溶出度值第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天185、計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的確定：計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)相隔無需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)，由于該計(jì)算結(jié)果有賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故溶出率在85%以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不得多于一個(gè)。建議依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出率間隔相近的4~5個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算，除0小時(shí)外，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%，如超過，應(yīng)從儀器適用性或樣品的均一性角度考慮予以解決。第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天196、溶出曲線相似性的判定通常，根據(jù)每一時(shí)間間隔時(shí)兩條曲線的平均溶出度值，計(jì)算差異因子和相似因子，當(dāng)f1值接近0，f2值接近100時(shí)，認(rèn)為兩曲線相似。一般情況，f1值達(dá)15（0-15）;f2高于50（50-100），則兩條曲線可確認(rèn)為相同性或等價(jià)性。后來普遍采用f2比較法，當(dāng)f2數(shù)值介于50-100認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的，該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于10%的考慮，溶出度平均差異與相應(yīng)f2因子臨界值的關(guān)系：由于曲線形式多樣，根據(jù)曲線的不同形態(tài)，分別擬定了限度值比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%F2因子臨界值8365504136第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天206.1普通與腸溶制劑【用于仿制藥時(shí)）（1）參比制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上，仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或15分鐘時(shí)，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差在±15以內(nèi)。（2）參比制劑在15~30分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于42.(3)參比制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%，但只要滿足一下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。a.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于42.B.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，f2因子大于46.C.參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50%時(shí)，f2因子大于53.第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天21【用于其他各事項(xiàng)時(shí)】：（1）原制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上，變更后制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或15分鐘時(shí)兩者的平均溶出率差在±10%以內(nèi)。（2）原制劑在15~30分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于50.（3）原制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達(dá)85%，但只要滿足一下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，f2因子大于50原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，f2因子大于55原制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50%，f2因子大于61。第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天226.2調(diào)釋制劑：中國藥典所定義的緩釋制劑、控釋制劑以及遲釋制劑均屬于調(diào)釋制劑的范疇?！居糜诜轮扑幯邪l(fā)時(shí)】（1）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上，f2因子大于50

（2）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)80%時(shí)，f2因子大于55

（3）參比制劑在結(jié)束時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)未50%，f2因子大于61第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天23對(duì)于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)成功率、如何確定體外溶出度試驗(yàn)條件與參數(shù)？至關(guān)重要第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天24四、溶出度方法的建立1中、美、英、日四國藥典收錄情況中國轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法（2010版）美國轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法、往復(fù)筒法、圓筒法、槳碟法、往復(fù)架法英國轉(zhuǎn)籃法、槳法、槳碟法、流池法日本轉(zhuǎn)籃法、槳法、流池法第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天252、使用范圍2.1轉(zhuǎn)籃法適用于：膠囊、丸劑、片劑、漂浮的制劑不適用于：崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑，或粘性易堵塞篩網(wǎng)的制劑2.2漿法片劑、膠囊、丸劑崩解型片崩解后顆粒下沉的片劑，底部易形成“錐形堆積”——應(yīng)使用槳法2.3小杯法小劑量的片劑、膠囊、丸劑一般僅供UV—VIS測(cè)定如用HPLC測(cè)定，一般應(yīng)采用籃法或槳法第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天263.ChP2010溶出度的變化3.1.擴(kuò)大了籃、軸和槳的材料范圍不銹鋼→不銹鋼或其他惰性材料3.2.溶出杯：高：168±8mm→185±25mm3.3.籃的尺寸籃網(wǎng)絲徑：0.25mm→0.28±0.03mm網(wǎng)孔：0.4mm→0.4±0.04mm籃內(nèi)徑：20.2mm→20.2±1mm靠攏通氣孔：2.0mm→2.0±0.5mm2.4.籃法：先開啟轉(zhuǎn)動(dòng)，再降入杯中→先降入杯中，再開啟轉(zhuǎn)動(dòng)2.5.槳法：先開啟轉(zhuǎn)動(dòng)，再投藥→先投藥，再開啟轉(zhuǎn)動(dòng)2.6取樣點(diǎn)：籃(槳)上部至液面中間距杯壁10mm處→不小于10mm處第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天274.溶出度方法選擇的一般原則：4.1對(duì)于非崩解型藥物，宜采用轉(zhuǎn)籃法4.2對(duì)于崩解型藥物，在進(jìn)行轉(zhuǎn)籃法的整個(gè)試驗(yàn)過程中，確保轉(zhuǎn)籃的通透性尤為重要，對(duì)于處方中主藥或輔料（如膠性物質(zhì)），影響轉(zhuǎn)籃通透性的固體制劑，一般用漿法4.3制劑中含有難以溶解，擴(kuò)散的成分，一般應(yīng)用漿法4.4對(duì)于漂浮的制劑，一般應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法，如輔料堵塞網(wǎng)孔，則應(yīng)選用漿法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定，采用小杯法時(shí)不能用沉降籃。4.5小杯法主要用漿法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用靈敏度低的方法也難以進(jìn)行定量測(cè)定的品種

第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天285、轉(zhuǎn)數(shù)的選擇：在研究基礎(chǔ)上，盡量選擇低轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主;槳法以50轉(zhuǎn)/分為主。小杯法—適用于小劑量片劑、膠囊，推薦35轉(zhuǎn)/分，一般使用35～50轉(zhuǎn)/分。。流體力學(xué)效應(yīng)認(rèn)為：轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分≌槳法50轉(zhuǎn)/分≌小杯法35轉(zhuǎn)/分注：機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評(píng)價(jià)可能就會(huì)失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無法評(píng)價(jià)生物等效性了第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天29

溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法100轉(zhuǎn)槳板法50轉(zhuǎn)0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品020406080100024681012Time(h)%dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相關(guān)不相關(guān)相關(guān)第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天306、介質(zhì)體積選擇：溶出介質(zhì)的體積一般應(yīng)符合漏槽條件，漏槽條件是指藥物在溶出或釋放介質(zhì)中的濃度遠(yuǎn)小于其飽和濃度，一般溶出（釋放）的介質(zhì)體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3~10倍。一般一個(gè)劑量單位以溶劑900ml或1000ml為最普遍，規(guī)格較小時(shí)也可使用常用體積的1/2～3/4。后來增加了小杯法（即溶出度測(cè)定法第三法），小杯法常用體積為100～250ml。每個(gè)溶出杯中只允許放一片（粒）制劑第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天317、溶出介質(zhì)選擇應(yīng)根據(jù)制劑的特性選擇用水、0.01~0.1mol/L的鹽酸溶液或適宜的緩沖液（pH一般不超過7.6）。應(yīng)臨用新配經(jīng)脫氣處理，對(duì)于極難溶出的品種，可適量加入表面活性劑（如0.5%以下的十二烷基硫酸鈉），如確需使用有機(jī)溶劑，可適量加入，如異丙醇、乙醇等（濃度通常5%以下），但應(yīng)有依據(jù)并盡可能選用低濃度。必要時(shí)應(yīng)做生物利用度考察。通過測(cè)定藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測(cè)定至藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。7.1原則：所選介質(zhì)應(yīng)能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝的變化，不推薦嚴(yán)格模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境7.2介質(zhì)種類7.2.1水——最常用，良好脫氣水的pH值為5.0～7.0適用于溶解度對(duì)pH值不敏感的藥物水的表面張力大，對(duì)某些藥物可能不適用第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天327.2.2酸溶液——模擬酸性胃液的介質(zhì)適用于酸中穩(wěn)定的藥物濃度一般為0.1～0.01mol/L，pH值一般為1.0～2.27.2.3醋酸鹽緩沖液——模擬中等酸性胃液的介質(zhì)濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為3.4～6.0醋酸易揮發(fā)，導(dǎo)致pH值變化，溶出速率變化測(cè)定時(shí)間長的藥物不宜采用醋酸鹽緩沖液作介質(zhì)7.2.4磷酸鹽緩沖液(PBS)——模擬中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質(zhì)濃度一般為0.05mol/L，pH值一般為4.5～7.6第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天337.3介質(zhì)的pH值溶解度對(duì)pH值不敏感的藥物，一般首選水溶解度對(duì)pH值敏感的藥物適合胃內(nèi)溶出的藥物,應(yīng)考慮不同人群胃酸分泌量的差異，確保各類人群用藥有效，一般應(yīng)選擇溶解度較小的pH值介質(zhì)對(duì)于弱酸性藥物，一般選擇酸性介質(zhì)對(duì)于弱堿性藥物，一般選擇近中性或弱堿性介質(zhì)考慮藥物的穩(wěn)定性，選擇藥物較穩(wěn)定的pH值介質(zhì)介質(zhì)pH值應(yīng)準(zhǔn)確至規(guī)定值的±0.05，介質(zhì)的pH值一般不超過7.6。如需使用更高pH值的介質(zhì)，則應(yīng)有充分的理由并進(jìn)行驗(yàn)證腸溶制劑：建議先用酸性介質(zhì)，然后添加適宜溫度的緩沖溶液，再用酸或堿調(diào)節(jié)至所需的pH值第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天348、介質(zhì)的溫度：口服制劑：37±0.5℃直腸用制劑：38±0.5℃經(jīng)皮給藥制劑：32±0.5℃第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天359、取樣時(shí)間及限度的確定應(yīng)考慮臨床用藥需求及制劑的特點(diǎn)，考察溶出曲線，確定取樣時(shí)間,一般取樣品時(shí)間為45分鐘。復(fù)方制劑在溶出度測(cè)定時(shí)重點(diǎn)針對(duì)難溶性或治療窗窄的成分進(jìn)行。限度:對(duì)于普通制劑，建議以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩時(shí)間點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)得溶出量減去15%作為溶出限度，如第一時(shí)間點(diǎn)為20，由于其不為刻鐘的整數(shù)倍，一般同法順延至30分鐘。對(duì)于調(diào)釋制劑，溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)；第一點(diǎn)是為避免“突釋”故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量20%~30%時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)是為考察藥品溶出度特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過70%時(shí)間點(diǎn)，任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍的建議勿超過20%。第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天36五、溶出度方法的驗(yàn)證溶出度方法驗(yàn)證與含量測(cè)定基本相同：包括：專屬性、線性、耐用性、精密度、回收率、溶液穩(wěn)定性等值得注意的是：1、含量測(cè)定回收率一般選用測(cè)試濃度的80～120％，高、中、低濃度規(guī)定為80%、100%、120%；對(duì)于溶出度范圍則規(guī)定為限度的20%，高、中、低三濃度設(shè)為：50%、限度規(guī)定、100%。2、干擾試驗(yàn)：測(cè)定干擾性試驗(yàn)在2%以下可忽略不計(jì)，2-5%之間可適當(dāng)將限度提高，超過5%則測(cè)定方法不可取，如果是空膠囊產(chǎn)生的應(yīng)進(jìn)行膠囊的消除試驗(yàn)（不大于標(biāo)示量2%可忽略不計(jì)，大于標(biāo)示量25%，試驗(yàn)無效）?？漳z囊僅對(duì)UV測(cè)定有吸收干擾，如用UV方法測(cè)定溶出度，每次均應(yīng)進(jìn)行空白膠囊試驗(yàn)，因?yàn)槟z囊殼的批次、來源不同，則UV吸收不同，會(huì)給結(jié)果帶來誤差，當(dāng)空膠囊干擾較大時(shí)，建議采用HPLC測(cè)定第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天37六、影響溶出度測(cè)定的因素

1.儀器的影響1.1.儀器的工作環(huán)境應(yīng)置無強(qiáng)光照射、氣流穩(wěn)定的位置、遠(yuǎn)離振動(dòng)源、底腳加減振海綿或橡膠（儀器振動(dòng)位移為0.025毫米時(shí)，溶出增加5～10％）1.

2儀器本身因素儀器的水平度、轉(zhuǎn)桿的垂直度杯邊高1mm，溶出量增加約3%轉(zhuǎn)桿傾斜2～5°，溶出量增大2～25%轉(zhuǎn)桿與杯板垂直度轉(zhuǎn)桿與溶出杯中心度中心偏離1mm，溶出量約增加3%偏離2mm，約增加8%第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天382.介質(zhì)的影響2.1介質(zhì)的pH值影響藥物的溶出度、影響藥物的吸收系數(shù)、影響藥物的穩(wěn)定性、水的pH值不確定性潑尼松校正片(FDA10mg片)以pH為6.0、6.6和7.4的水作介質(zhì)，溶出結(jié)果有2～10%的變化2.2介質(zhì)的溫度影響