強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座專家講座

第六節(jié)強(qiáng)心藥

Ｃardiacagents強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第1頁強(qiáng)心藥介紹亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究開發(fā)較困難：有各種疾病可造成心力衰竭；病理過程還未完全說明。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第2頁強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)差異大，作用機(jī)制各不相同。硝酸酯類血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑多巴胺類鈣敏化藥：匹莫苯磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)非特異性β受體激動(dòng)劑：多巴酚丁胺強(qiáng)心苷類：地高辛強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第3頁強(qiáng)心苷代表藥品：地高辛digoxinDigoxin狄戈辛異羥基洋地黃毒苷強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第4頁結(jié)構(gòu)特點(diǎn)強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第5頁強(qiáng)心苷類藥品發(fā)覺多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫；用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣。15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心力衰竭；1785年，W.Withering正式報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用。1814年，F(xiàn).L.Kreysig認(rèn)為洋地黃對心臟和血管有直接作用。19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療各種疾病，如發(fā)燒、出汗、炎癥等。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第6頁W.Withering強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第7頁強(qiáng)心苷類藥品發(fā)覺提取分離技術(shù)發(fā)展，使人類能夠得到純強(qiáng)心苷。20世紀(jì)初，洋地黃開始用于治療心房顫動(dòng)。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭主要藥品。50年代，發(fā)覺其對細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，說明其增強(qiáng)心肌收縮力作用機(jī)制。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第8頁起源digoxin是強(qiáng)心苷類藥品經(jīng)典代表。從毛花洋地黃葉中提取得到。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第9頁吸收與代謝口服后在小腸上端吸收主要以原形從腎臟排泄約7%經(jīng)肝代謝

--氫化為二氫地高辛后再被水解成不一樣產(chǎn)物，包含脫糖等與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第10頁作用機(jī)制和臨床應(yīng)用抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，膜內(nèi)Ca2+增加，產(chǎn)生正性肌力作用。--使Na+-K+交換降低，因?yàn)镹a+不能主動(dòng)泵出膜外，使膜內(nèi)Na+增多，興奮Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，促使Na+外流，Ca2+內(nèi)流

--同時(shí)與Na+/K+-ATP酶結(jié)合，改變了酶結(jié)構(gòu)及其脂質(zhì)部分磷脂酰絲氨酸結(jié)構(gòu)，使其在心肌細(xì)胞除極時(shí)釋放更多Ca2+主要用于各種充血性心力衰竭。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第11頁不良反應(yīng)安全范圍小

--有效劑量與中毒劑量靠近。中毒時(shí)會(huì)引發(fā)各種心律失常，使用時(shí)需加強(qiáng)血藥濃度檢測。中毒解救劑多用地高辛抗體臨床仍以天然強(qiáng)心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴蘭毒苷，毒毛花苷K等。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第12頁其它天然強(qiáng)心苷類藥品

強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第13頁天然及半合成強(qiáng)心苷類藥品構(gòu)效關(guān)系強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第14頁其它類型強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性β受體激動(dòng)劑鈣敏化藥強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第15頁主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥品

--地高辛強(qiáng)心藥分類強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第16頁第七節(jié)

調(diào)血脂藥LipidRegulators強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第17頁血脂（Blood-lipid）血漿或血清中所含脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成各種可溶性脂蛋白。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯各種血脂需有基本恒定濃度維持相互間平衡，假如百分比失調(diào)則表示脂代謝失常。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第18頁脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（ChylomicronCM）極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第19頁高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn)強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第20頁強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第21頁高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)福？心腦血管疾病肥胖，致使儀態(tài)不美，喪失自信嚴(yán)重危及生命健康強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第22頁高血脂原因及其后果高脂血癥血漿總膽固醇>5.7mmol/L甘油三酯>1.7mmol/L過分?jǐn)z取或脂質(zhì)代謝失常加速動(dòng)脈粥樣硬化原因脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功效亢進(jìn)心腦血管病主要病理基礎(chǔ)

強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第23頁調(diào)血脂主要性超出正常濃度膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展。超濃度甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)。調(diào)整血液脂蛋白百分比，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病主要伎倆。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第24頁調(diào)血脂藥分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥品－苯氧基烷酸類－煙酸類－膽汁酸結(jié)合樹脂類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第25頁一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線降膽固醇藥品。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第26頁強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第27頁羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第28頁代表藥品：洛伐他汀lovastatin強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第29頁發(fā)覺1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌培養(yǎng)提取物中發(fā)覺了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA還原酶，能顯著降低血漿膽固因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)初工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第30頁發(fā)覺西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到20年時(shí)間，西方各國共計(jì)開發(fā)包含mevastatin在內(nèi)十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他汀（lovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)覺。默克企業(yè)開發(fā)，1987年首次在美國上市，為第一個(gè)上市他汀類藥品。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第31頁發(fā)覺mevastatin活性代謝物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）;對藥品療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究?；钚暂^強(qiáng)，副作用較低毒性較低強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第32頁洛伐他丁結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物洛伐他汀理化性質(zhì)強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第33頁洛伐他汀理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能快速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨副反應(yīng)則較少強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第34頁體內(nèi)活化lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶有效抑制劑強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第35頁洛伐他汀代謝強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第36頁作用機(jī)制和臨床應(yīng)用高選擇性抑制HMG-CoA還原酶，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。因?yàn)楦渭?xì)胞膽固醇降低，極低密度脂蛋白合成及釋放也對應(yīng)降低。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病治療，也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第37頁同類藥品－阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞企業(yè)開發(fā)，1997年在英國上市，年年銷售額50億美元，年年銷售額超出120億美元，位居他汀類榜首。首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第38頁1998銷售排行強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第39頁他汀類藥品不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性，尤其是當(dāng)與貝特類藥品適用時(shí)，致橫紋肌溶解危險(xiǎn)會(huì)增加。他汀類藥品會(huì)產(chǎn)生肌毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高同等劑量下，肌毒性次序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀拜爾企業(yè)西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重肌損傷不良反應(yīng)相關(guān)。年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀全部制劑?！鞍菟雇ぁ笔悄赀M(jìn)入我國新處方藥強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第40頁他汀類藥品構(gòu)效關(guān)系強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第41頁二、降低低密度脂蛋白和三酰甘油代謝藥品按結(jié)構(gòu)可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其它類強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第42頁1.苯氧基烷酸類代表藥品：吉非貝齊gemfibrozil苯氧戊酸衍生物羧基

–藥品降脂活性作用必要條件強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第43頁發(fā)覺-idea膽固醇在體內(nèi)生物合成以乙酸為起始原料。構(gòu)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇生物合成，以到達(dá)降低內(nèi)源性膽固醇含量目標(biāo)。最終發(fā)覺苯氧乙酸衍生物，對動(dòng)物和人都有降低膽固醇合成作用，但作用較弱。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第44頁強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第45頁強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第46頁發(fā)覺-clofibrate1962年，發(fā)覺氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床第一個(gè)苯氧基烷酸類藥品（乙酸衍生物）。藥效學(xué)研究卻意外發(fā)覺其主要能降TG。不良反應(yīng)較多，長久使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成死亡率已超出使用Clofibrate后改進(jìn)冠心病死亡率?，F(xiàn)臨床已比較少用。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第47頁發(fā)覺-吉非貝齊評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)結(jié)構(gòu)相同苯氧基烷酸類衍生物，應(yīng)用于臨床約30個(gè)。吉非貝齊是其中代表非鹵代苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL同時(shí)，還能升高HDL。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第48頁gemfibrozil代謝在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第49頁苯氧基烷酸類同類藥品－非諾貝特口服生物利用度高，約90%被吸收，能使三酰甘油降30%~70%、總膽固醇降15%~30%，可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓患者。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第50頁苯氧基烷酸類藥品構(gòu)效關(guān)系強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第51頁2.煙酸類煙酸Nicotinicacid（VB5或維生素PP）1955年，發(fā)覺大劑量煙酸可降低血漿中TG和VLDL，升高HDL；降脂作用與其維生素作用無關(guān)。羧基不良反應(yīng)較多，慣用其前藥形式衍生物。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第52頁煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）阿西莫司（煙酸衍生物）強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第53頁3.其它類依西咪貝

為

-內(nèi)酰胺類化合物，第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對膽固醇吸收。右旋甲狀腺素

含有促進(jìn)膽固醇分解代謝作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用。考來烯胺

為強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多3~15倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。

依西咪貝

右旋甲狀腺素

考來烯胺ezetimibedextrothyroxinecholestyramine強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第54頁主要學(xué)習(xí)內(nèi)容羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

--洛伐他丁苯氧烷酸類藥品--吉非貝齊調(diào)血脂藥分類和機(jī)制強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第55頁第八節(jié)抗血栓藥

Ａntithromboticdrugs強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第56頁血栓性疾病特點(diǎn)及危害心血管疾病中常見病和多發(fā)病。主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。發(fā)病率0.1～0.3%。中年人猝死、老年人死亡首要原因。預(yù)防血栓形成是有效辦法。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第57頁造成血栓形成主要原因血小板在損傷血管壁表面上黏附和聚集；血流淤滯；凝血因子激活促使凝血酶形成；纖維蛋白溶酶活性低下。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第58頁

抗血栓藥分類1抗血小板藥2抗凝血藥3溶血栓藥多以化學(xué)藥品為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班多以化學(xué)藥品和生化藥品為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉等多以生化藥品為主，如尿激酶鏈激酶等強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第59頁一、抗血小板藥氯吡格雷clopidogrel屬噻吩并四氫吡啶類衍生物，也能夠看成是乙酸衍生物，羧基成甲酯，甲基上有兩個(gè)氫分別被鄰氯苯基和噻吩并四氫吡啶基取代，由此而產(chǎn)生了一個(gè)手性碳原子為S構(gòu)型，本品為手性藥品。前藥，需在體內(nèi)代謝后才有活性。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第60頁氯吡格雷應(yīng)用選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，造成纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集。預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。大規(guī)模臨床研究顯示，其療效強(qiáng)于阿司匹林。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第61頁阿司匹林aspirin老解熱鎮(zhèn)痛藥，1954年發(fā)覺其能延長出血時(shí)間.1971年發(fā)覺其能抑制環(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上對藥品作用靶點(diǎn)進(jìn)行研究，推斷出可能治療價(jià)值并經(jīng)過臨床確認(rèn)后，開發(fā)出老藥一個(gè)新適應(yīng)證。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第62頁老藥新用Aspirin作為抗血小板藥廣泛應(yīng)用

--在分子水平上對藥品作用靶點(diǎn)研究，推斷出可能治療價(jià)值

--經(jīng)過臨床確認(rèn)后，開發(fā)出老藥一個(gè)新適應(yīng)癥

--并非偶然發(fā)覺，或普篩取得。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第63頁其它抗血小板藥品奧扎格雷

普拉格雷o(hù)zagrelprasugrel替羅非班

tirofiba強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第64頁二、抗凝血藥華法林鈉warfarinsodium，藥用為（±）。苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物。結(jié)構(gòu)與維生素K結(jié)構(gòu)相同，為VK拮抗劑。治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生血栓栓塞性疾病。治療血栓栓塞性疾病，先用作用快肝素，再用華法林維持治療。強(qiáng)心藥專題知識(shí)講座第65頁華法林注意事項(xiàng)主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝故能抑制CYP活性藥品，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奧美拉唑、氟康唑和選擇性