mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座

mCRC維持治療方案探討與思索mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第1頁mCRC維持治療背景與理論基礎(chǔ)mCRC姑息治療目標(biāo)：不可治愈控制腫瘤發(fā)展，延長生命提升生活質(zhì)量mCRC姑息治療現(xiàn)實(shí)狀況：有效藥品越來越多，生存時間逐步延長細(xì)胞毒化療藥品毒性不可防止骨髓抑制奧沙利鉑神經(jīng)毒性伊立替康腹瀉氟尿嘧啶手足綜合癥mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第2頁持續(xù)治療continuoustreatment標(biāo)準(zhǔn)化療持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受間歇治療intermittenttreatment在標(biāo)準(zhǔn)的高強(qiáng)度化療中間完全停止化療（無化療間期，CFI）維持治療maintenancetreatment在標(biāo)準(zhǔn)的高強(qiáng)度治療中間停用某些毒性明顯的藥物而采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物持續(xù)化療維持治療優(yōu)勢：降低化療藥品累積毒性降低治療費(fèi)用保留患者繼續(xù)接收深入治療能力提升生活質(zhì)量維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療主要理念mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第3頁Comparisonofintermittentandcontinuouspalliativechemotherapyforadvancedcolorectalcancer:

amulticentrerandomisedtrial.MaughanTS,JamesRD,KerrDJ,LedermannJA,SeymourMT,TophamC,McArdleC,CainD,StephensRJ;MedicalResearchCouncilColorectalCancerGroup.Lancet.Feb8;361(9356):457-64.mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第4頁Lancet.Feb8;361(9356):457-64.mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第5頁Intermittent10.8mthContinuous11.3mthP=0.23OS與PFS

Lancet.Feb8;361(9356):457-64.mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第6頁結(jié)論沒有明確的證據(jù)證明持續(xù)化療直至疾病進(jìn)展能讓患者獲益。對化療敏感的mCRC患者，在化療進(jìn)行12周以后停藥，直至疾病進(jìn)展時再次引入原方案是安全的。

Lancet.Feb8;361(9356):457-64.mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第7頁1.Tournigand,etal.JCO

2.Maindrault-Goebel,etal.ASCOOPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治療失敗FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7無化療間期PFS9個月8.7個月8.3個月6.7個月OPTIMOX-1和-2研究mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第8頁OPTIMOX2研究結(jié)果Maindrault-Goebel,etal.ASCOmCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第9頁多少患者能擁有>3個月無化療間期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1

(n=620)OPTIMOX-2

(n=202)OPTIMOX研究(n=822)無化療間期>3個月

(n=184)排除：治療無間期治療間期<3個月CFI3個月前手術(shù)CFI前疾病進(jìn)展OPTIMOX-1:

(n=99)OPTIMOX-2:

(n=85)CFI=無化療間期Perez-StaubASCOmCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第10頁在>3個月無化療間期前

最正確化療連續(xù)時間是多久？無化療間期前，最正確化療連續(xù)時間：≥6個月1.00.80.60.40.20.0OS預(yù)計值時間(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI時間>9個月

(n=58)中位OS：40.4個月至CFI時間3–9個月

(n=63)中位OS：26.7個月至CFI時間<3個月

(n=63)中位OS：23.9個月依據(jù)至CFI總生存期1.00.80.60.40.20.0OS預(yù)計值時間(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI時間>6個月

(n=94)中位OS：39.8個月至CFI時間≤6個月

(n=90)中位OS：24.6個月依據(jù)至CFI總生存期Perez-StaubASCOmCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第11頁維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療主要策略CFI可能不是一個適合大多數(shù)mCRC患者治療策略O(shè)PTIMOX試驗提醒：維持治療：預(yù)后差高?；颊?；CFI：預(yù)后好低?；颊吣軗碛?gt;3個月CFI患者僅為22%，而且基線無法預(yù)測患者群體維持治療：可能是適合多數(shù)患者一個治療策略，越來越得到認(rèn)可和接收適當(dāng)用于維持治療藥品：有效低毒方便使用mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第12頁卡培他濱一線維持治療mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第13頁WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,,5(67):1111-7.治療方案D1靜脈奧沙利鉑130mg/m2?？ㄅ嗨麨I1000mg/m2，一天2次。每21天為一個周期。接受4個周期治療患者獲得至少SD的療效，繼續(xù)使用卡培他濱1250mg/m2一天兩次，直至腫瘤進(jìn)展。主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)有效率順應(yīng)性總生存時間XelQuali研究:XELOX序貫卡培他濱單藥治療SFDA未同意希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療適應(yīng)癥mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第14頁XelQuali研究:療效與生活質(zhì)量評定WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,,5(67):1111-7.SFDA未同意希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療適應(yīng)癥mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第15頁XELOX方案序貫卡培他濱維持治療無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生卡培他濱單藥序貫治療階段，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著下降藥品對患者神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性深入降低WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,,5(67):1111-7.SFDA未同意希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療適應(yīng)癥mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第16頁貝伐珠單抗適合做維持治療嗎？mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第17頁在整個腫瘤生命周期中，VEGF都有表示腫瘤連續(xù)需要VEGF以形成新脈管系統(tǒng)1即使當(dāng)繼發(fā)通路出現(xiàn)時，VEGF在整個腫瘤進(jìn)展過程中連續(xù)表示2-51.Inoue,etal.CancerCell;2.Kim,etal.Nature1993

3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;

4.Mesiano,etal.AmJPathol1998;5.Melnyk,etal.JUrol1999mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第18頁貝伐珠單抗精準(zhǔn)抑制VEGF-AAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO異型體：121165189205內(nèi)皮前提招募遷移/侵襲增殖、存活滲透血管發(fā)生與血管生成淋巴管生成mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第19頁晚期效應(yīng)抑制腫瘤血管生長晚期作用抑制血管生長因血管收縮而降低血流破壞癌癥干細(xì)胞小環(huán)境逆轉(zhuǎn)因VEGF造成免疫抑制早期效應(yīng)現(xiàn)存腫瘤血管系統(tǒng)退化降低血管滲透性早期效應(yīng)現(xiàn)存腫瘤脈管系統(tǒng)退縮降低血管滲透性腫瘤血管刪除因血管收縮而降低血流對腫瘤細(xì)胞直接作用抗VEGF治療：潛在作用機(jī)制貝伐珠單抗關(guān)鍵作用治療連續(xù)時間AdaptedfromEllis.ASCOmCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第20頁臨床前研究16966連續(xù)治療組作用機(jī)制已公布維持研究MACRO,DREAM,STOPandGO正進(jìn)行維持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治療連續(xù)使用證據(jù)mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第21頁使用貝伐珠單抗連續(xù)抑制血管生成，

可維持腫瘤長久控制在人體CRC移植瘤模型中，相比于較短治療連續(xù)時間，較長貝伐珠單抗*治療連續(xù)時間與更有效腫瘤抑制與生存期顯著延長相關(guān)*鼠貝伐珠單抗替換，B20-4.1與B20-4.1.1100806040200較長抗VEGF治療降低腫瘤生長接收較長抗VEGF治療動物存活時間延長更大160012008004000平均腫瘤體積(mm3)1020304050時間(天)仍在研究中動物數(shù)(%)1030406080時間(天)205070對照短期抗VEGF長久抗VEGF00對照短期抗VEGF長久抗VEGFBagri,etal.ClinCancerResmCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第22頁持續(xù)抗血管生成抑制可預(yù)防血管再生在臨床前研究中，VEGF抑制中止留下了基底膜空殼，后者為血管重新生長提供了構(gòu)架1-31.Mancuso,etal.JClinInvest;2.Baluk,etal.CurrOpinGenetDiv;3.Inai,etal.AmJPatholmCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第23頁NO16966：“連續(xù)治療”患者臨床獲益Bev+FOLFOX4/XELOX撫慰劑+FOLFOX4/XELOXPFS預(yù)計值1.00.80.60.40.20*預(yù)設(shè)次要分析 0 5 10 15 20時間(月)總體：HR=0.83(PFS:9.4vs8.0個月,p=0.0023)連續(xù)治療：HR=0.63

(PFS:10.4vs7.9個月,p<0.0001)6個月過早中止貝伐珠單抗治療代價是臨床有效性降低Saltz,etal.ASCO;Saltz,etalJCOmCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第24頁MACRO：貝伐珠單抗+XELOX±

貝伐珠單抗

維持治療III期非劣效性研究Tabernero,etal.ASCOab3501主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性非劣效性研究貝伐珠單抗單藥既往未接收過治療mCRC患者(n=480)PD貝伐珠單抗+XELOX7.5mg/kg,奧沙利鉑130mg/m2,卡培他濱1000mg/m2d1-14,q3w

(n=239)貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)

(n=241)PDRmCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第25頁MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioE,etal.TheOncologist;17:15-25.中位隨訪29.0個月中位OS(月)中位PFS(月)XELOX+貝伐珠單抗(n=239)23.210.4貝伐珠單抗單藥(n=241)20.09.70.000.250.500.751.000369121518212427303336394245485154時間(月)生存概率HR=1.0595%CI=0.85-1.30P=0.650369121518212427303336394245480.000.250.500.751.00時間(月)生存概率HR=1.1095%CI=0.89-1.35P=0.38mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第26頁MACRO：治療相關(guān)3/4級不良事件Diaz-RubioE,etal.TheOncologist;17:15-25.(%)XELOX+貝伐珠單抗(n=238)貝伐珠單抗單藥(n=238)P感覺神經(jīng)病變268<0.0001腹瀉11130.50手足皮膚反應(yīng)1370.03疲勞1040.01高血壓470.11蛋白尿<120.22血栓形成<111.00胃腸穿孔<1<10.62出血<1<11.00胃腸道梗阻0<1-心肌缺血0<1-mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第27頁STOPandGO：III期、隨機(jī)、多中心維持治療研究主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS,ORR(依據(jù)RECIST),安全性貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療mCRC患者

(n=123)PD貝伐珠單抗

+XELOX

(n=62)貝伐珠單抗

+XELOX

(6個周期)

(n=61)PDRYalcinS,etal.ASCOabstract3565.mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第28頁STOPandGO：研究結(jié)果YalcinS,etal.ASCOabstract3565.療效A組(n=62)B組(n=61)P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.1~9.5)11.0(9.1~12.9)0.002中位OS，月(95%CI)20.223.80.1ORR，%58.966.70.861mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第29頁OPTIMOX3：DREAM方案a奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),5-FU2.4g/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),卡培他濱1.25–1.5g/m2bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m2d1,5-FU2.4mg/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

貝伐珠單抗aXELOX2+貝伐珠單抗bFOLFIRI+貝伐珠單抗c貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD隨機(jī)未PDn=222n=224年1月4日-年10月13日誘導(dǎo)階段(N=700)維持階段(N=446)貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登記TournigandC,etal.ASCOabstractLBA3500.mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第30頁DREAM主要研究終點(diǎn)：維持治療階段PFS

(自隨機(jī)起)貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼患者數(shù)224222事件數(shù)177(79%)150(68%)刪失47(21%)72(32%)中位[95%CI]4.57[4.1–5.5]5.75[4.5–6.2]HR[95%CI]0.73[0.59–0.91]p值0.0050維持PFS(%)020406080100時間(月)260481012貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼TournigandC,etal.ASCOabstractLBA3500.mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第31頁DREAM：生存小結(jié)總生存期(全部患者):25.44個月[95%CI：22.96–28.19]TournigandC,etal.ASCOabstractLBA3500.隨機(jī)患者

貝伐珠單抗(N=224)貝伐珠單抗+厄洛替尼(N=222)HR[95%CI]p值維持治療階段PFS(自隨機(jī)起)4.57[4.11–5.52]5.75[4.50–6.20]0.73[0.59-0.91]

0.0050PFS(自登記起)9.23[8.54–10.05]10.22[9.63–11.10]0.73[0.59-0.91]

0.0045mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第32頁DREAM：作者結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后在貝伐珠單抗基礎(chǔ)上增加厄洛替尼維持治療顯著延長維持治療階段PFS貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼耐受性良好，但腹瀉與皮膚毒性發(fā)生率有所增加這些結(jié)果提醒厄洛替尼可能對mCRC患者有活性，并為VEGF和EGFR雙重抑制提供了臨床基礎(chǔ)總生存與KRAS分析正在進(jìn)行之中mCRC維持治療的方案探討與思考專家講座第33頁正在進(jìn)行III期維持研究：AIO0207(ML21768)主要終點(diǎn)：維持及再