胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座

134.胰島素和其它降血糖藥藥學(xué)院藥理教研室1胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第1頁22糖尿病

DiabetesMellitus，DM

是遺傳原因與環(huán)境原因相互作用引發(fā)內(nèi)分泌代謝障礙性疾病。其基本病理生理改變是因為胰島素絕對或相對不足引發(fā)糖、脂肪、蛋白質(zhì)以及繼發(fā)水、電解質(zhì)代謝紊亂。臨床表現(xiàn)三多一少（多飲、多食、多尿，體重下降）和高血糖。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第2頁3糖尿病診療標(biāo)準7.811.16.17.0負荷后2h血糖空腹血糖空腹血糖受損（IFG）糖耐量受損（IGT）糖尿病前期（pre-diabetes）

胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第3頁44糖尿病流行病學(xué)

為當(dāng)前全球發(fā)病率、病死率最高5種疾病之一。當(dāng)前全球有DM病人2.2億，中國超出9000萬，發(fā)病率2.5％，年增新發(fā)病人近百萬。1型DM與病毒感染相關(guān)，冬、春季發(fā)病率高，兒童多見。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第4頁5世界糖尿病日（WorldDiabetesDay,WDD）是由世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟于1991年共同發(fā)起，定于每年11月14日，其宗旨是引發(fā)全球?qū)μ悄虿【X和醒悟胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第5頁6世界糖尿病日（WorldDiabetesDay,WDD）1992年--糖尿病：一個與全部國家全部些人相關(guān)健康問題1993年--糖尿病兒童與成長1994年--糖尿病與老年1995年--糖尿病和教育，降低無知代價1996年--胰島素與生命1997年--全球覺醒：改進生命關(guān)鍵1998年--糖尿病人權(quán)利1999年--糖尿病代價年--新千年糖尿病和生活方式年--糖尿病心血管疾病與社會負擔(dān)年--糖尿病與您眼睛：不可忽略危險原因年--糖尿病損害腎臟年--糖尿病與肥胖年--糖尿病與足部護理年--糖尿病與脆弱人群年--關(guān)心兒童和青少年糖尿病年--青少年兒童糖尿病年--糖尿病預(yù)防與教育

年--糖尿病教育與預(yù)防年--應(yīng)對糖尿病，馬上行動年--糖尿?。罕Ｗo我們未來胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第6頁77糖尿病分類1型糖尿病IDDM2型糖尿病NIDDM90%以上

（非胰島素依賴型糖尿?。┮葝u素和其他降血糖藥案例版專家講座第7頁82型糖尿病

患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蚪档停?0％患者伴有肥胖。胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細胞對胰島素反應(yīng)性降低主要原因。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第8頁99胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第9頁1010胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第10頁糖尿病足末梢神經(jīng)病變，下肢供血不足，細菌感染、外傷等原因，引發(fā)足部疼痛、皮膚潰瘍、肢端壞疽。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第11頁1212第一節(jié)胰島素Insulin：是胰島β細胞分泌一個多肽類激素，由A、B兩條多肽鏈組成。藥用胰島素由豬、牛胰腺提取，當(dāng)前已人工合成?？蓪⒇i胰島素β鏈第30位丙氨酸用蘇氨酸代替而取得人胰島素。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第12頁13Charles

Best胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第13頁14胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第14頁1515[起源與化學(xué)]1、起源：胰島β細胞藥用：豬、牛胰腺提取大腸桿菌合成（DNA重組技術(shù)）2、化學(xué)：雙肽鏈酸性蛋白質(zhì)在稀酸、中性溶液中穩(wěn)定，蛋白、乙醇、強酸/堿可將其破壞；口服無效，需注射給藥

結(jié)晶鋅胰島素與堿性蛋白結(jié)合制劑胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第15頁1616[慣用制劑]短效：正規(guī)胰島素中效:低精蛋白鋅胰島素

珠蛋白鋅胰島素長期有效：精蛋白鋅胰島素中效與長期有效制劑：胰島素+堿性蛋白（珠蛋白/精蛋白）+微量鋅胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第16頁1717[藥理作用]1.對代謝影響1）血糖:

起源:

抑制糖原分解及糖異生

↑去路：促進糖原合成，加速Gs利用2）脂肪：合成，分解3）蛋白質(zhì)：合成，分解胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第17頁1818[藥理作用]2.其它作用1）心率↑，心肌收縮力↑，腎血流↓2）鉀離子轉(zhuǎn)運鉀內(nèi)流細胞內(nèi)K+[作用機制]受體介導(dǎo)胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第18頁1919胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第19頁2020[機制]與靶細胞膜R結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)1.與

-亞單位結(jié)合，激活酪氨酸蛋白激酶，開啟磷酸化連鎖反應(yīng),激活各種蛋白質(zhì)及酶類，產(chǎn)生生物效應(yīng)。2.使GS載體蛋白（GLUT)重新分布到胞膜，加速GS向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第20頁21Pathwaysofinsulinsignaling

胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第21頁2222[臨床應(yīng)用]1.治療糖尿病:各型都有效

Ⅰ型：首選治療藥品Ⅱ型：經(jīng)飲食控制或口服降糖藥無效2.各種重癥糖尿病或有嚴重并發(fā)癥患者

如：酮癥酸中毒及非酮癥高滲性昏迷胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第22頁23233.合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)各型糖尿病4.糾正細胞內(nèi)缺鉀

RI+氯化鉀+GS

促進鉀離子內(nèi)流胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第23頁24胰島素制劑及特點分類藥名起效維持時間適應(yīng)證短效正規(guī)胰島素（RI）快3~4次/日重癥搶救中效低精蛋白、珠蛋白鋅胰島素較慢1~2次/日血糖波動大，不易控制患者長久有效精蛋白鋅胰島素慢1次/日長久維持單組分單組分胰島素快1次/日過敏或耐受者全部中、長期有效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第24頁2525[不良反應(yīng)]1.低血糖:

用量過大/未及時進食引發(fā)表現(xiàn)：輕出汗、頭暈、不安、饑餓、心率↑重精神錯亂、震顫、驚厥、昏迷防治:1）依據(jù)尿糖確定劑量

2）按時進食

3）飲用糖水糾正，重者靜注50％GS4）隨身攜帶糖果、食品注意：乙醇、β-受體阻斷劑胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第25頁2626[不良反應(yīng)]2.過敏反應(yīng):

蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，偶見休克3.局部脂肪萎縮：

可改用高純度胰島素胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第26頁2727[不良反應(yīng)]４.胰島素抵抗（IR）:

（1）急性抵抗:

應(yīng)激狀態(tài)/酮癥酸中毒等：血中出現(xiàn)拮抗胰島素物質(zhì)，妨礙葡萄糖轉(zhuǎn)運和利用

處理誘因，糾正酸堿、水電解質(zhì)失衡，短時間內(nèi)加大Ins用量胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第27頁（2）慢性抵抗：

指無并發(fā)癥DM每日需胰島素200u以上

機制：

①受體前異常：體內(nèi)產(chǎn)生抗體②受體水平異常：胰島素受體數(shù)量和親和力

③受體后異常：靶細胞膜上GS轉(zhuǎn)運失常

治療：換用抗原性小高純度Ins或人Ins

胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第28頁29給藥方法改進Exubera

胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第29頁30胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第30頁31遙控功效

用遙控器進行輸注餐前量，

暫停/重新開啟操作胰島素泵"人工胰腺"胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第31頁3232第二節(jié)口服降糖藥1.胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮2.磺酰脲類：甲苯磺丁脲（甲糖寧）氯磺丙脲、格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達美康）3.雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍4.α葡萄糖苷酶抑制藥：阿卡波糖（拜糖平）5.餐時血糖調(diào)整劑：瑞格列奈胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第32頁3333一、胰島素增敏劑

（羅格列酮、吡格-、曲格-、環(huán)格-）[藥理作用]

1、改進胰島素抵抗，降低高血糖降低高胰島素血癥患者胰島素水平上調(diào)胰島素受體數(shù)目增強胰島素敏感性加用羅格列酮可降低胰島素用量胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第33頁342、改進胰島β細胞功效保護β細胞功效，降低其死亡降低血漿游離脂肪酸水平3、改進脂肪代謝紊亂4、防治糖尿病血管并發(fā)癥胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第34頁35[作用機制]

競爭性激活過氧化酶增殖受體γ(PPARγ)，調(diào)整胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄，控制血糖生成、釋放、轉(zhuǎn)運和利用。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第35頁36

用于其它降糖藥療效不佳II型DM，

尤其是胰島素抵抗者[臨床應(yīng)用]

[不良反應(yīng)]

嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等曲格列酮在極少數(shù)高敏人群有顯著肝毒性，可致肝功效衰竭甚至死亡。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第36頁3737二、磺酰脲類第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧、D860）氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡達）第三代：格列美脲格列齊特（達美康）胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第37頁38381.↓血糖機制:

1）刺激胰島β細胞分泌胰島素(主要)2）降低血清糖原水平

3）增加胰島素與靶組織結(jié)合能力

特點:

對正常人和糖尿病人都有效，但對胰島功效完全喪失者無效[藥理作用]

胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第38頁39葡萄糖胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第39頁4040[藥理作用]

2.抗利尿（格列苯脲，氯磺丙脲）:↑ADH分泌及其作用3.抗凝血:防治糖尿病人微血管并發(fā)癥（凝血、血管栓塞）胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第40頁41格列齊特對凝血功效影響1）減弱血小板粘附力2）刺激纖溶酶原合成3）微血管對血管活性胺類敏感性

4）動物試驗還發(fā)覺本品可降低血漿膽固醇、甘油三酯及脂肪酸水平預(yù)防或減輕糖尿病人微血管并發(fā)癥胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第41頁4242[臨床應(yīng)用]1.糖尿病（胰島功效還未完全喪失輕中型糖尿?。?.尿崩癥：氯磺丙脲胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第42頁43[不良反應(yīng)]皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡、神經(jīng)痛氯磺丙脲：可致肝損害、CNS癥狀、持久性低血糖等。新型磺酰脲類藥品少見低血糖。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第43頁44[藥品相互作用]作用↑：保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素。作用↓：氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥。胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第44頁4545三、雙胍類[降糖特點]

只對糖尿病有效，對正常人無降糖作用[臨床應(yīng)用]

主用于Ⅱ型DM，尤其肥胖者與INS或磺酰脲類適用增加療效[不良反應(yīng)]最嚴重是乳酸酸中毒。胃腸反應(yīng)發(fā)生率高甲福明（二甲雙胍）苯乙福明（苯乙雙胍）胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第45頁4646

四、

-葡萄糖苷酶抑制劑1.在小腸上皮刷狀緣：

競爭性抑制α-葡萄糖苷酶Gs生成速度

延緩吸收

2.降低餐后血糖，用于餐后血糖顯著升高者3.主要副作用為胃腸反應(yīng)阿卡波糖（拜糖平）胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第46頁4747五、餐時血糖調(diào)整劑瑞格列奈進餐時用藥優(yōu)點：促進DM患者胰島素生理性曲線恢復(fù)，有效控制餐后血糖胰島素和其他降血糖藥案例版專家講座第47頁48去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP諾和龍結(jié)合位點Ca++磺脲類降糖藥品結(jié)合位點諾和龍