內臟轉移乳腺癌的治療策略-final 龐丹梅

內臟轉移乳腺癌的治療策略佛山市第一人民醫(yī)院乳腺腫瘤內科龐丹梅PP-GC-CN-0315Contents目錄治療原則內分泌治療方案化療方案的選擇靶向治療方案內臟轉移的定義及分類內臟轉移乳腺癌發(fā)生率內臟轉移乳腺癌的預后內臟轉移乳腺癌影響因素1內臟轉移乳腺癌概述2內臟轉移乳腺癌的治療策略乳腺癌的發(fā)病率占世界女性腫瘤的第一位5%-10%的乳腺癌患者初次診斷時即為MBC50%-75%的MBC患者有單一臟器受累1990年以后發(fā)病率以每年1.5%的速度遞增No.15-10%50-75%1.5%30-40%接受輔助治療的早期乳腺癌患者中約有30%-40%會進展為MBC晚期乳腺癌概述CardosoF,etal.AnnOncol.2014;25(10):1871-88.DentRetal.ClinCancerRes2007;13:4429-4434.HuoberJ,ThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.哈里森腫瘤學手冊.人民軍醫(yī)出版社2010年9月第一版:pp577-578.內臟轉移是指發(fā)生在以下部位的患者1肝臟轉移肺轉移胸膜轉移腹膜轉移另外多項III期臨床研究中，內臟轉移主要指的是肝轉移和肺轉移2-41.CamponeM,etal.EurJCancer2013;49:2621-2632.2.Nabholtzetal.JClinOncol2003;21:968–975.3.MartinM,etal.LancetOncol2007;8:219-225.4.ChanS,etal.JClinOncol2009;27:1753-1760.內臟轉移乳腺癌的定義無明顯癥狀的內臟轉移如非彌散性的肺轉移和肝轉移，或腫瘤負荷不大且不危及生命的其他內臟轉移1內臟危象由癥狀、體征、實驗室檢查、疾病快速進展確認的數個臟器功能異常2并非單純指存在內臟轉移，而指危重的內臟情況需快速有效治療而控制疾病進展，尤其指進展后就失去化療機會的情況2有癥狀的內臟轉移1.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志2015;9:692-748.2.徐兵河等.中華醫(yī)學雜志2016;96(22):1719-1727.內臟轉移乳腺癌的分類無清晰定義內臟轉移性MBC的生存率最低YardleyDA,etal.ClinicalBreastCancer2010;10(1):64-73.與骨轉移/軟組織轉移相比，內臟轉移的預后最差，5年生存率最低1確診年齡2絕經狀態(tài)3復發(fā)時間4淋巴結狀態(tài)5組織分級T/G6激素受體7HER28分子分型9病理類型TheBreast于2017年發(fā)表多中心回顧研究：分析9個不同因素是否是影響內臟轉移乳腺癌的因素？內臟轉移性MBC的影響因素？CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.內臟轉移性MBC的影響因素-分子亞型不同分子亞型的乳腺癌發(fā)生內臟轉移的發(fā)生率存在顯著性差異。與LuminalA型相比，LuminalB、HER2陽性型和三陰性乳腺癌發(fā)生內臟轉移更高（59.0%vs68.1%vs48.3%）。CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.不同病理類型的乳腺癌發(fā)生內臟轉移的發(fā)生率存在顯著性差異。與小葉癌相比，導管癌和其他類型乳腺癌發(fā)生內臟轉移更高（61.4%vs34.5%）。不同發(fā)病年齡的乳腺癌發(fā)生內臟轉移的發(fā)生率存在顯著性差異。與>65歲相比，年輕乳腺癌發(fā)生內臟轉移更高（65.3%vs48.8%）。內臟轉移性MBC的影響因素-病理類型/年齡CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.內臟轉移性MBC的影響因素校正具有統(tǒng)計學差異的四個因素的重要性，其中分子亞型和病理類型貢獻最大，分級和年齡也具有一定的意義。CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.Contents目錄治療原則內分泌治療方案化療方案的選擇靶向治療方案內臟轉移的定義及分類內臟轉移乳腺癌發(fā)生率內臟轉移乳腺癌的預后內臟轉移乳腺癌影響因素1內臟轉移乳腺癌概述2內臟轉移乳腺癌的治療策略

晚期乳腺癌診療流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中國癌癥雜志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌癥進展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR陽性疾病發(fā)展緩慢、無內臟轉移或無癥狀的內臟轉移有癥狀的內臟轉移對內分泌治療無效ER和或PR陰性內分泌治療化療HER2陽性化療+靶向治療HER2陰性化療阿那曲唑依西美坦氟維司群內分泌治療內臟轉移MBC治療策略基線水平無差異，兩種AI在治療上無明顯差異，ORR，CBR內分泌治療對于無快速進展的內臟轉移乳腺癌患者也是一種選擇AIs：內臟轉移阿那曲唑與依西美坦相似Goss,etal.JClinOncol2013,31:3198-1404EFECT研究：

內臟轉移250mg氟維司群與依西美坦相似3.1vs2.84.1vs5.2內臟轉移

Activityoffulvestrantversusexemestaneinadvancedbreastcancerpatientswithorwithoutvisceralmetastases:datafromtheEFECTtrialChiaetal.JClinOncol2008.PublishedAheadofPrintas10.1200/JCO.2007.13.5822FALCON：內臟轉移

氟維司群500mgvs阿那曲唑M.J.Ellis,etal.2016ESMOAbstractLBA14.內臟轉移患者占55%在內臟轉移亞組中，氟維司群與阿那曲唑獲益相似。

晚期乳腺癌診療流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中國癌癥雜志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌癥進展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR陽性疾病發(fā)展緩慢、無內臟轉移或無癥狀的內臟轉移有癥狀的內臟轉移對內分泌治療無效ER和或PR陰性內分泌治療化療HER2陽性化療+靶向治療HER2陰性化療單藥聯合方案優(yōu)化化學治療內臟轉移MBC治療策略阿那曲唑依西美坦氟維司群內分泌治療MBC化療指征NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?),BreastCancer,Version1.2015.CardosoF,etal.AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.

中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)ChinaOncology2013;23(8):637-680.對于激素受體陽性MBC，應當使用毒性最低的治療方法，因此，在任何合理的情況下都應優(yōu)先選擇內分泌治療(而非化療)激素受體陰性；有癥狀的內臟轉移；或激素受體陽性，但對內分泌治療耐藥的，建議化療適應證(具備以下1個因素即可考慮首選化療)激素受體陰性有癥狀的內臟轉移激素受體陽性但對內分泌治療耐藥化療適應癥：ER-/PR-,HER23+ER+內分泌治療失敗或耐藥

腫瘤進展快，需快速控制腫瘤負荷大，有癥狀的內臟轉移內臟危象ESO-ESMO2ndinternationalconsensusGuidelinesforadvancedbreastcancer(ABC2)+Cochrane:MBC聯合vs單藥化療的meta分析CarrickS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD003372.Overallsurvival(43trials,9742patients)聯合化療比單藥化療延長PFS和OSProgression-freesurvival(43trials,9742patients)Cochrane:MBC單藥序貫vs聯合化療的meta分析CochraneDatabaseSystRev.2013Dec8;(12):CD008792.PFS聯合化療和單藥序貫化療總生存相似OSCochrane:MBC單藥序貫vs聯合化療的meta分析總體有效率Meta分析，聯合方案增加有效率（oddsratio=1.12

;P=0.001）優(yōu)先選擇聯合化療有廣泛轉移（如內臟轉移）有癥狀，需快速控制病情腫瘤進展迅速患者的耐受性較好CochraneDatabaseSystRev.2013Dec18;(12):CD008792.

ASCO：HER2陰性晚期乳腺癌指南推薦首選

單藥序貫化療AnnH,etal.JClinOncol.2014Oct10;32(29):3307-29.推薦化療單藥序貫治療而不是聯合治療，對于立即危及生命的患者，可以考慮聯合化療，因為有可能這類患者只有一次的治療機會。主要的有利方面是使用單藥化療序貫較聯合方案減少的毒性盒更好的生活質量（潛在的獲益：高）不利的方面轉移性疾病可能會快速進展進而危機生命。但這種風險低。（潛在的危害：低）證據級別：高，包括一個大型的RCT推薦強度：強，證據和共識內臟轉移患者：聯合治療療效匯總Table3EfficacyofCombinationRegimensinPatientsWithMetastaticBreastCancerWithVisceraDiseaseEfficacyMeasure(Range)Ixabepilone/Capecitabine133,134Docetaxel/Capecitabine128-130Vinorelbine/Capecitabine131-132Paclitaxel/Gemcitabine136VisceralDisease,%79-80861295013272.9LiverMetastases,%54-6545-6439131NRLungMetastases,%18-4837-5340131NRORR,%30-3531-4222-3941.4PFS,Months3.8-5.86.1-3.84.5-6.05.9OS,MonthsNR14.512810.013218.6DeniseA,etal.

ClinicalBreastCancer2010;64-73.晚期MBC一線治療：GTVs.T既往接受過一次蒽環(huán)類輔助或新輔助治療后局部復發(fā)或轉移性乳腺癌既往未接受過健擇?和紫杉醇治療未接受過針對轉移病灶的化療紫杉醇單藥組(T，n=263)紫杉醇175mg/m2，≥3小時靜脈注射，D121天方案AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

隨機分組健擇?

+紫杉醇組(GT，n=266)健擇1250mg/m2，靜滴30-60分鐘，D1/8紫杉醇175mg/m2≥3小時的靜脈注射，D121天方案內臟轉移患者：

健擇聯合紫杉醇對比紫杉醇顯著提高ORRAlbainKS,etal.JClinOncol2008;26;3950-3957.健擇聯合紫杉醇方案用于中國患者的臨床研究研究設計：XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010;6(4):320-9.中國MBC患者N=60健擇?

+紫杉醇組(GT，n=60)健擇1250mg/m2，靜滴30-60分鐘，D1/8紫杉醇175mg/m2≥3小時的靜脈注射，D121天方案持續(xù)治療，直到疾病進展；在第6個周期時可以選擇完成腫瘤評估，每6周一次12個月隨訪入組患者臨床特征：臨床特征N=60平均年齡(歲)46.9ER+/PR+(%)48.3/53.3PS(0/1)(%)50.0/50.0HER-21+/2+/3+(%)16.7/15.0/13.3HER-2(-)/未知/未做(%)31.7/10.0/13.3轉移灶1/2/3+(%)23.3/23.3/53.3最常見的轉移部位：肺轉移：51.7%；腋窩淋巴結轉移：28.3%；鎖骨上淋巴結轉移：26.7%；骨轉移：26.7%健擇聯合紫杉醇治療中國患者緩解率達到50%

XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010;6(4):320-9.KCSG-BR0702研究：GT維持治療MBC患者既往未接受化療6周期GTPD退出研究GT方案：紫杉醇175mg/m2d1健擇：1250mg/m2d1,8，q3wCRPRSDR觀察PDPD分層因素1.內臟轉移2.既往輔助紫杉類3.緩解情況(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.維持組(n=116)觀察組(n=115)P轉移部位(%)

遠處淋巴結67.253.90.32肺-血液轉移31.916.50.03肺-淋巴轉移22.427.00.22

肝35.329.60.78骨45.743.50.69

胸膜18.110.40.19其他1.70.90.50內臟轉移(%)69.864.30.38入組患者中：內臟轉移：60%以上KCSG-BR0702研究：GT維持治療延長PFSParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.內臟轉移患者：

GT維持治療顯著降低疾病進展風險30%ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.

晚期乳腺癌診療流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中國癌癥雜志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌癥進展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR陽性疾病發(fā)展緩慢、無內臟轉移或無癥狀的內臟轉移有癥狀的內臟轉移對內分泌治療無效ER和或PR陰性內分泌治療化療HER2陽性化療+靶向治療HER2陰性化療曲妥珠單抗拉帕替尼靶向治療內臟轉移MBC治療策略單藥聯合方案優(yōu)化化學治療阿那曲唑依西美坦氟維司群內分泌治療M77001：內臟轉移曲妥珠單抗聯合化療生存獲益在內臟轉移和非內臟轉移亞組，曲妥珠單抗聯合化療均得到顯著的生存獲益Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.CLEOPATRA：

內臟轉移強聯合獲益更多BaselgaJ,etal.SABCS2011.AbstractS5-5.激素受體陽性/HER-2陽性乳腺癌患者隨機接受來曲唑聯合拉帕替尼對比來曲唑，在總人群中具有一定的PFS獲益，6.5月VS2.6月。在內臟轉移與非內臟轉移兩組中，未見明顯生存獲益差異。拉帕替尼：內臟轉移

拉帕替尼聯合來曲唑治療未顯示優(yōu)勢拉帕替尼聯合曲妥珠單抗和芳香化酶抑制劑vs曲妥珠單抗聯合芳香化酶抑制劑vs拉帕替尼聯合芳香化酶抑制劑治療絕經后HER2+/HR+轉移性乳腺癌患者的III期ALTERNATIVEWilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004ALTERNATIVE研究設計絕經后經過確認的ER+和/或PR+，HER2+的轉移性乳腺癌N=355隨機拉帕替尼（1000mg/d）+曲妥珠單抗+AIN=120曲妥珠單抗+AIN=117拉帕替尼（1500mg/d）+AIN=1181:1:1從全球29個國家112個中心入組；數據截止時間：2016.3.11治療直至PD或者不可接受毒性或死亡，或研究者和患者要求退出分層因素：先前曲妥珠單抗為新輔助/輔助/或轉移性治療調查者選擇AI（甾體或非甾體類）曲妥珠單抗首次8mg/kg，隨后6mg/kgIV，3周一次；調查者選擇AI類藥物來曲唑2.5mg/d，阿那曲唑1mg/d，依西美坦25mg/dAI指的是來曲唑，阿那曲唑和依西美坦WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004基線特征特征拉帕替尼+曲妥珠單抗+AIN=120曲妥珠單抗+AIN=117拉帕替尼+AIN=118中位年齡，年57.0（32-80）54.0（30-84）57（33-82）內臟和/或非內臟（%）內臟非內臟內臟和肺內臟243541223542154242各器官疾?。?）骨乳腺肝肺淋巴結其他511228483922481132484428471127414326可測量病灶（%）是否742671296832任意先前的抗腫瘤治療（%）化療激素1009697979897先前曲妥珠單抗治療（%）新輔助/輔助轉移后治療（可以有或沒有新/輔助治療）742665357129先前化療治療方案數量（%）<3≥3964982946WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004ALTERNATIVE：首要研究終點

拉帕替尼+曲妥珠單抗+AIvs曲妥珠單抗+AI的PFS拉帕替尼+曲妥珠單抗+AIN=120曲妥珠單抗+AIN=117事件,n（%）62（52）75（64）中位PFS，月，115.795%CI（8.3,13.8）（5.5,8.4）HR;95%CIvs

TRAS+AI0.62（0.45,0.88）-P值0.0064-WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004時間(月)PFS02468101214161820222426283032343637404244460.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0LAP+TRAS+AITRAS+AIALTERNATIVE：次要研究終點

所有治療組的PFS拉帕替尼+曲妥珠單抗+AIN=120曲妥珠單抗+AIN=117拉帕替尼+AIN=118事件,n（%）62（52）75（64）74（63）中位PFS，月，115.78.395%CI（8.3,13.8）（5.5,8.4）（5.8,11.2）HR;95%CIvs

TRAS+AI0.76