如何追求老年DLBCL的最大治愈-郭曄

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科郭曄

如何追求老年DLBCL的最大治愈內(nèi)容老年DLBCL的流行病學(xué)年齡與預(yù)后因素的關(guān)系老年患者接受化療所存在的問題完全性老年評估及其意義超高齡患者的治療無法接受蒽環(huán)類患者的治療小結(jié)美國男性NHL的發(fā)病率(SEER)/csr/2001501005000-45-910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+診斷時間1975-19772007-2009每100,000人各亞型的發(fā)病率(UK)SmithA,etal.BrJCancer2015;112:1575.40302010001020304050607080每100,000人彌漫大B細(xì)胞邊緣區(qū)濾泡套細(xì)胞T細(xì)胞經(jīng)典霍奇金B(yǎng)urkitt結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤診斷時間Haematologicalmalignancyresearchnetwork(HMRN)2004-2012.各亞型的構(gòu)成比SmithA,etal.BrJCancer2015;112:1575.100806040200<15762.2(1.3-3.4)<15-241861.3(1.0-1.8)<25-394091.4(1.1-1.7)40-494391.5(1.3-1.9)<50-598181.4(1.2-1.6)<60-6913661.2(1.1-1.4)≥7025021.5(1.4-1.6)年齡患者數(shù)M/F性別比值比(95%CI)%結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤Burkitt套細(xì)胞T細(xì)胞經(jīng)典霍奇金濾泡邊緣區(qū)彌漫大B細(xì)胞年齡是重要的預(yù)后因素NCCN(N=1650)HR95%CIP值評分年齡

≤40歲41-60歲61-75歲>75歲1.02.43.26.1(1.4-4.2)(2.0-5.3)(3.5-10.6)0.0002<0.0001<0.00010123LDH-R≤11.00LDH-R(>1-3)2.1(1.6-2.7)<0.00011LDH-R>33.3(2.3-4.8)<0.00012ECOGPS≥21.9(1.5-2.4)<0.00011AnnarborIII-IV期1.5(1.1-2.0)0.00621結(jié)外疾病1.5(1.2-1.9)0.00081ZhouZ,etal.Blood2014;123:837-842.NCCN-IPIZhouZ,etal.Blood2014;123:837-842.NCCN-IPI分?jǐn)?shù)年齡>40-≤60歲>60-≤75歲>75歲123LDH,正常值>1-≤3>312AnnarborIII-IV期1結(jié)外疾病*1PS≥21*骨髓，CNS，肝/胃腸道，或肺老年患者預(yù)后不佳的原因老年患者具有較高的ABC亞型MareschalS,etal.Haematologica2011;96:1888.發(fā)生率(%)老年患者具有較多的基因復(fù)雜性DLCBL,n=364KlapperW,etal.Blood2012;119:1882年齡校正后的預(yù)后因素KlapperW,etal.Blood2012;119:1882.標(biāo)志物單因素分析結(jié)果校正年齡相對風(fēng)險P相對風(fēng)險PABCGE2.761.6x10-72.140.00013BCL2IHC2.610.000482.360.0019IRF4斷裂0.180.090.330.281q21+1.440.111.200.4418q21+1.450.061.230.2918q21+1.630.021.500.0518q21+1.430.091.280.253q畸變1.430.051.190.34基因復(fù)雜度1.080.0091.050.12老年患者接受化療所存在的問題合并癥限制了治愈性治療的選擇器官儲備功能減弱化療耐受性差免疫衰老增加感染并發(fā)癥發(fā)生率/死亡率合并用藥/相互作用對于老年人的忽視臨床研究的適用性不足美國老年DLBCL的治療現(xiàn)狀SEER數(shù)據(jù)，2000-2007，>65歲，n=933310080604020066-7071-7576-8081-85>85患者比例(%)診斷時年齡治療未治療HamlinPA,etal.Oncologist2014;19:1249.治療周期數(shù)HamlinPA,etal.Oncologist2014;19:124990806040200<66>63010507019810268255患者比例(%)治療周期數(shù)R+化療(n=4565)僅化療(n=2181)聯(lián)合利妥昔單抗的價值HamlinPA,etal.Oncologist2014;19:12490204060800.00.20.40.60.81.0生存率(%)時間(月)P<0.0001R+化療僅化療蒽環(huán)類和利妥昔單抗的價值SEER數(shù)據(jù)，1992-2002年，>65歲，n=7559LinkBK,etal.LeukLymphoma2011;52:9941007525200050152025303540生存率(%)時間(月)TYPE=ABCTYPE=R-ABCTYPE=無治療TYPE=R-非ABCTYPE=僅RTYPE=非ABC合并疾病(NIA/NCI評分)Janssen-HeijnenML,etal.BrJHaematol2005;129:597合并疾病與生存的關(guān)系Janssen-HeijnenML,etal.BrJHaematol2005;129:5971007550250020406080100120生存率(%)時間(月)無合并癥低/中風(fēng)險合并癥高風(fēng)險合并癥CGA(老年綜合評估)ECOGPS和CGA的內(nèi)容比較治療毒性的預(yù)測因素器官功能涉及藥物清除器官(肝，腎)受毒性影響器官(心臟，肺)年齡-“生理年齡”而非“實(shí)際年齡”醫(yī)生判斷體能狀態(tài)合并癥老年評估CARGGACRASH評分CGA危險因素Low(低危):0-5Medium(中危):6-9High(高危):10-19HurriaA,etal.JClinOncol2011;29:3457CGA與KPS評分對于毒性的預(yù)測比較HurriaA,etal.JClinOncol2011;29:345725%32%50%54%77%89%0%20%40%60%80%100%0-34-56-78-910-1112-1954%48%51%63%57%0%20%40%60%80%100%100908070<70總危險評分KPS評分(%)患者比例(%)患者比例(%)低危中危高危NCCN指南(2016v.1)NCCN：ChemotherapytoxicityriskcanbepredictedbyparametersthataretypicallyincludedinaComprehensiveGeriatricAssessment(CGA).Thesetoolsareawaitingadditionalvalidation.ChemotherapyRiskAssessmentScaleforHigh-AgePatients(CRASH)scoreCancerandAgingResearchGroup(CARG)ChemoToxicityCalculatorCRASH評分ExtermannM,etal.Cancer2012;118:3377在線評估網(wǎng)站/eforms/crashscoreformCARGscoreHurriaA,etal.JClinOncol2011;29:1290研究終點(diǎn)HurriaA,etal.JClinOncol2011;29:1290研究終點(diǎn)患者數(shù)%可評估患者85100患者在無人幫助的情況下完成了老年評估工具的患者部分7487醫(yī)保提供者完成了老年評估工具的醫(yī)保提供者部分85100患者報告對問卷長度滿意7892患者報告無問題難以理解8195患者報告無問題令人苦惱8296在線評估網(wǎng)站/SelectQuestionnaire中文版本/GAPatient1CN基于CGA結(jié)果的前瞻性研究ANZINTER3研究MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581>65歲DLBCLII–IV期CGA篩查N=334隨機(jī)N=228R-CHOPN=110早期失敗N=7完成部分周期N=9完成全部周期N=94R-miniCEOPN=114早期失敗N=6完成部分周期N=12完成全部周期N=94UnfitN=99隨機(jī)前出組N=7總計N=106不符合N=4(N=1R-CHOP；N=3R-miniCEOP)Fit組MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581藥物劑量(mg/m2)給藥途徑天R-CHOP(每21天)環(huán)磷酰胺750IV1多柔比星50IV1長春新堿1.4(最多2mg)IV1強(qiáng)的松100mg(固定劑量)IV/PO1-5利妥昔單抗375IV1R-miniCEOP(每21天)環(huán)磷酰胺750IV1表柔比星50IV1長春地辛5IV1強(qiáng)的松50IV/PO1-5利妥昔單抗375IV1結(jié)果MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581R-CHOP

(n=110)R-miniCEOP

(n=114)療效n%n%P值CR807377680.466PR15141513-ORR958792810.284SD/PD881614-E-W7765-生存(%)5年OS62(51-71)63(52-72)0.7025年EFS48(37-58)46(36-55)0.538毒性(III-IV級)貧血89550.392中性粒細(xì)胞減少202322231.000血小板減少22221.000感染78220.090心律失常00111.000惡心/嘔吐33110.348生存MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581012243648607202550751000122436486072025507510075時間(月)時間(月)OS(%)EFS(%)R-CHOPR-miniCEOPR-CHOPR-miniCEOPP=0.702P=0.538森林圖MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:58110.50.2234.51.44(0.74,2.80)0.54(0.29,0.99)0.77(0.39,1.51)1.13(0.55,2.33)0.58(0.21,1.63)0.98(0.58,1.65)0.63(0.60,1.61)1.01(0.60,1.69)0.83(0.50,1.38)1.05(0/36,3.06)0.92(0.48,1.76)0.96(0.51,1.80)0.51(0.20,1.30)1.09(0.64,1.87)1.02(0.61,1.70)0.66(0.24,1.81)0.81(0.47,1.39)1.48(0.58,3.75)0.92(0.58,1.43)65-72歲73-86歲Alb3.4+Alb<3.5LDH<UNLLDH>UNLAAII期AAIII-IV期PS0-1PS>1女性男性aaIPI0-1aalPl2-3IADL8IADL<8合并癥評分1/2合并癥評分3R-miniCEOP更好R-CHOP更好HR(95%CI)R-miniCEOPvsR-CHOPHR單因素和多因素分析MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581單因素多因素因素HR95%,ClP值HR95%,ClP值EFS年齡>72歲1.380.95-2.000.0881.440.98-2.100.061aaIPI2-33.132.09-4.69<0.0013.192.12-4.78<0.001包塊+1.571.05-2.360.029ENS>11.450.98-2.150.063OS年齡>72歲1.581.02-2.480.0461.791.12-2.850.014aaIPI2-33.992.36-6.75<0.0014.152.45-7.09<0.001包塊+1.580.97-2.580.067ENS>11.400.87-2.260.165所有患者的生存MerliF,etal.LeukLymphoma2012;53:581025507510001224364860時間(月)累積生存率(%)Fit(n=224)虛弱+R(n=37)虛弱-R(n=57)超高齡患者的治療治療方案的影響(美國SEER)WilliamsJN,etal.Cancer2015;121:1800年齡66-80歲No.(%)年齡>80歲No.(%)卡方P值觀察403(11.6)300(26.0)<0.0001CVP30(0.9)23(2.0)R-CVP169(4.9)165(14.3)CHOP269(8.5)73(6.3)R-CHOP2581(74.2)595(51.5)總生存WilliamsJN,etal.Cancer2015;121:1800>80歲，n=11331.00.80.60.40.20.00246810時間(年)OSCHOPR-CVPR-CHOP觀察R-miniCHOP方案利妥昔單抗375mg/m2d1CTX400mg/m2d1ADM25mg/m2d1VCR1mgd1PRED40mg/m2d1-5每3周重復(fù)PeyradeF,etal.LancetOncol2011;12:460前瞻性研究149例80-95歲DLBCL患者入組治療方案：R-miniCHOP×6治療相關(guān)性死亡：12例(8%)血液毒性(3/4):粒缺40%，發(fā)熱性粒缺7%，貧血9%，血小板7%總體緩解率：74%，CR/CRu63%生存：2年OS/PFS59%/47%4年OS/PFS49%/41%(ASCO2013)PeyradeF,etal.LancetOncol2011;12:460營養(yǎng)狀態(tài)的影響PeyradeF,etal.LancetOncol2011;12:4601.00.80.60.40.20.0012243648時間(月)OSP<0.0001血清白蛋白≤35g/L(n=68)血清白蛋白>35g/L(n=68)IADL的影響PeyradeF,etal.LancetOncol2011;12:4601.00.80.60.40.20.0012243648時間(月)PFSP<0.0001IADL評分<4(n=72)mPFS25.82月(10.05-NA)IADL評分=4(n=63)mPFS

NA(24.84-NA)無法接受蒽環(huán)類患者的治療對于蒽環(huán)類心臟毒性的評估和處理(SIOG)AaproM,etal.AnnOncol2011;22:257R-GCVP方案利妥昔單抗375mg/m2d1吉西他濱750-1000mg/m2d1,8CTX750mg/m2d1VCR1.4mg/m2d1(最大2mg)PRED100mgd1-5Pegfilgrastim6mgd9每3周重復(fù)FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:282前瞻性研究62例DLBCL患者中位年齡：76.5歲(區(qū)間：52-90)治療方案：R-GCVP×6無法接受蒽環(huán)類原因LVEF≤50%(43.5%)LVEF51-55%伴有心臟疾病(56.5%)總體緩解率：61.3%，CR/CRu38.7%FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:282無進(jìn)展生存2年P(guān)FS：49.8%中位PFS=16.6月

(95%CI0.0-33.9)FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:2821.00.80.60.40.20.001224364261830時間(月)PFS總生存2年OS：55.8%FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:2821.00.80.60.40.20.001224364261830時間(月)OSLVEF的影響(PFS)FieldsPA,etal.JClinOncol2013;32:2821.00.80.60.40.20.001224364261830時間(月)PFSLVEF≤50%LVEF>50%HR=0.81(95%CI0.40-1.65)R-CEOP方案利妥昔單抗375mg/m2d1CTX750mg/m2d1VP-1650mg/m2d1,100mg/m2d2-3VCR1.4mg/m2d1(最大2mg)PRED100mgd1-5每3周重復(fù)RashidiA,etal.LeukLymphoma2016;57:1191回顧性研究26例DLBCL患者年齡：60-80歲(35%),>80歲(65%)治療方案：R-CEPP×6無法接受蒽環(huán)類原因LVEF<50%,PS>2,年齡>75歲,伴有嚴(yán)重合并疾病總體緩解率(PET)：75%，CR58%RashidiA,etal.LeukLymphoma2016;57:1191無進(jìn)展生存2年P(guān)FS：49%RashidiA,etal.LeukLymphoma2016;57:1191