原料藥仿制研發(fā)具體作業(yè)流程

原料藥仿制研發(fā)具體步驟一：原料藥仿制研發(fā)步驟1：原料藥仿制研發(fā)項(xiàng)目匯總項(xiàng)目項(xiàng)目?jī)?nèi)容所需時(shí)間一產(chǎn)品信息調(diào)研1、考慮政策上可行性2、技術(shù)上可行性等二前期準(zhǔn)備1、原研原料藥采購(gòu)：2、物料采購(gòu)：3、色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)：三工藝研究原輔料檢驗(yàn)：2、小試工藝研究：1）打通工藝2）工藝優(yōu)化3、雜質(zhì)研究4、晶型研究5、小試工藝驗(yàn)證6、小試工藝放大研究7、中式工藝驗(yàn)證四特征判定API主成份和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證五質(zhì)量研究質(zhì)量研究項(xiàng)目標(biāo)選擇及方法初步確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)驗(yàn)證1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證（在中試之前）2）系統(tǒng)方法學(xué)驗(yàn)證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對(duì)比研究（穩(wěn)定性研究期間）六穩(wěn)定性研究1、影響原因試驗(yàn)2、包材相容性試驗(yàn)3、加速試驗(yàn)4、長(zhǎng)久試驗(yàn)5、穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)半個(gè)月和加速及長(zhǎng)久同時(shí)6個(gè)月6個(gè)月一周七藥理毒理研究1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)2、試驗(yàn)委托資料整理時(shí)用中試產(chǎn)品八申報(bào)資料撰寫(xiě)、整理1、綜述資料藥學(xué)研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗(yàn)資料穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1個(gè)月內(nèi)九申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查1、將資料和電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)核查。2、動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。30天十臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑通?？擅馀R床3、局部用制劑通常需做臨床試驗(yàn)十一申報(bào)生產(chǎn)臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。一至兩個(gè)月2：原料藥仿制研發(fā)具體步驟各藥企對(duì)工藝研究全部大同小異，我認(rèn)為現(xiàn)在較為關(guān)鍵不過(guò)有普遍被多數(shù)企業(yè)所忽略立項(xiàng)工作：搞新藥開(kāi)發(fā)立項(xiàng)前查詢是很關(guān)鍵一步，在一個(gè)項(xiàng)目立項(xiàng)前對(duì)相關(guān)信息調(diào)研清楚了能夠起到事半功倍效果，假如調(diào)研工作做不好，以后研發(fā)過(guò)程中將可能很被動(dòng)。所以新藥研發(fā)立項(xiàng)前查詢工作是不容忽略一個(gè)步驟。但這項(xiàng)工作中包含面很廣，其中有很多問(wèn)題需要注意，現(xiàn)在就請(qǐng)大家談?wù)剬?duì)立項(xiàng)前查詢見(jiàn)解：1、立項(xiàng)前查詢?cè)谛滤幯邪l(fā)過(guò)程中起到什么作用，是否有必需?2、立項(xiàng)前查詢中應(yīng)該注意哪些問(wèn)題?本人不是搞立項(xiàng)，本人認(rèn)為立項(xiàng)前查詢?cè)谛滤幯邪l(fā)過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用，相當(dāng)必需，立項(xiàng)前查詢中注意下面問(wèn)題：一、了解對(duì)中國(guó)外醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展。二、復(fù)方制劑組方考慮。1.處方中組分是否有配伍禁忌現(xiàn)象。2.處方中是否存在毒性較大，不良反應(yīng)顯著藥品。3.對(duì)作用機(jī)制相關(guān)性是否進(jìn)行周密考慮。4.對(duì)“個(gè)體化給藥”是否給充足重視。三、劑型選擇依據(jù)是否全方面。四、藥品作用機(jī)制設(shè)計(jì)是否嚴(yán)格。五、是否處考察安全。六、基礎(chǔ)研究工作中是否科學(xué)，嚴(yán)厲。七、新藥類別判定是否正確：1、首研(或全球市場(chǎng)最大供給者)單位查詢，看該企業(yè)該品種銷售數(shù)據(jù)增加趨勢(shì)，由此通常能夠判定該品種是處于發(fā)展中那一個(gè)階段，如成長(zhǎng)久，成熟期，還是衰退期。2、適應(yīng)癥，整個(gè)適應(yīng)癥用藥，如該品種不是該適應(yīng)癥關(guān)鍵用藥，那它作用機(jī)制是否獨(dú)特?3、發(fā)病人群，是否有區(qū)域和經(jīng)濟(jì)文化背景差異?4、劑型，針對(duì)適應(yīng)癥那一個(gè)人群市場(chǎng)??劑型設(shè)計(jì)是否新奇有吸引力?5、不良反應(yīng)，針對(duì)不一樣適應(yīng)癥，不良反應(yīng)要求是不一樣。顯然，診療感冒藥品和一個(gè)腫瘤用藥不良反應(yīng)要求是不一樣。6、應(yīng)用潛力，仿制藥品應(yīng)關(guān)注外國(guó)大企業(yè)臨床研究動(dòng)態(tài)，沒(méi)有大型臨床做后盾藥品是走不遠(yuǎn)。立項(xiàng)調(diào)研：1、首先是原料或制劑市場(chǎng)方面調(diào)研，相關(guān)這個(gè)仿佛中國(guó)有部分比很好企業(yè)做調(diào)研，能夠購(gòu)置資料，當(dāng)然自己要有調(diào)研能力最好。2、本企業(yè)運(yùn)作能力，相關(guān)這個(gè)要有清楚認(rèn)識(shí)。3、相關(guān)技術(shù)方面能力，能夠購(gòu)置，能夠自己做。4、對(duì)于具體原料，還有很多細(xì)節(jié)地方：價(jià)格，質(zhì)量等，制劑方面：適應(yīng)性，療效等。先考慮政策上可行性，再考慮技術(shù)上可行性。1、拿到一個(gè)品種，我首先查詢其功效和臨床應(yīng)用等說(shuō)明書(shū)方面信息，以了解這個(gè)品種在作用機(jī)制和臨床功效上屬于哪類藥品，大致上判定一下這類藥品是否值得做。當(dāng)然，這需要你對(duì)這類藥品研發(fā)情況和市場(chǎng)前景有一定把握。比如：你拿到是一個(gè)抗哮喘藥品，假如你對(duì)抗哮喘藥研發(fā)情況有一定了解話，這類品種是屬于擬皮質(zhì)激素類，還是擬腎上腺素類，亦或是白三烯抑制劑類，你應(yīng)該能判定出來(lái)?，F(xiàn)在哮喘藥研發(fā)方向是哪一類，哪一類比較有前途和市場(chǎng)等，這些你也應(yīng)該有個(gè)大致了解。要做到這一點(diǎn)，需要你日常多注意積累新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)方面信息。2、確定了其功效分類后，第二步我查詢其中國(guó)上市情況和進(jìn)口情況。進(jìn)而大致判定其注冊(cè)分類。(1)若中國(guó)無(wú)國(guó)產(chǎn)亦無(wú)進(jìn)口，則我會(huì)利用Pharmaprojects、Ensemble等數(shù)據(jù)庫(kù)查詢其研發(fā)研發(fā)動(dòng)態(tài)及國(guó)外上市情況。以判定其為注冊(cè)分類3，還是屬于注冊(cè)分類4。(分類1和2情況極少，通常難得遇見(jiàn)一個(gè)這么品種)(2)若中國(guó)有上市，是國(guó)產(chǎn)還是進(jìn)口，上市劑型是何種劑型?標(biāo)準(zhǔn)是何標(biāo)準(zhǔn)?標(biāo)準(zhǔn)是否已經(jīng)轉(zhuǎn)正?若是進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，可否查到標(biāo)準(zhǔn)原文?3、確定其注冊(cè)分類后，針對(duì)不一樣分類進(jìn)行具體查詢。如：專利情況、保護(hù)情況、原料藥起源情況(若是做原料則可不考慮)。4、最終需要注意還有該品種收審情況及審評(píng)進(jìn)度，若該品種第一家收審立即拿到生產(chǎn)批件，那么你就要考慮做該品種存在風(fēng)險(xiǎn)性了!在確定政策上立項(xiàng)可行后再考慮是技術(shù)上可行性及相關(guān)資料準(zhǔn)備工作。這些工作要參考合成、制劑及分析人員意見(jiàn)。比如：合成和制劑工藝是否成熟，分析方法是否完備，藥理毒理資料是否完整(假如你想做藥理毒理試驗(yàn)話，這部分可不考慮)等實(shí)際操作中常碰到問(wèn)題。其實(shí)新藥研發(fā)立項(xiàng)工作并非一人之力能夠完成。其中所包含問(wèn)題很多，這是一個(gè)需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能處理問(wèn)題。若不從考慮企業(yè)實(shí)際情況，盲目標(biāo)從流跟進(jìn)，將會(huì)使自己在研發(fā)工作中處于被動(dòng)地位，弄不好將會(huì)負(fù)擔(dān)很大風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)研，尤其是查閱大量資料，分為概況調(diào)研及分項(xiàng)調(diào)研，并進(jìn)行分析，寫(xiě)出項(xiàng)目提議書(shū)。1、概況調(diào)研：必需調(diào)研清楚以下內(nèi)容：藥品名稱、開(kāi)發(fā)廠家(國(guó)家)、開(kāi)發(fā)狀態(tài)(開(kāi)發(fā)處于何種狀態(tài))、診療適應(yīng)癥、藥理作用及機(jī)理簡(jiǎn)述、單體化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)(分子式、分子量)、制劑處方組成、市場(chǎng)估計(jì)、國(guó)外研究速度、和同類藥比較優(yōu)缺點(diǎn)、中國(guó)外同類藥市場(chǎng)容量、中國(guó)開(kāi)發(fā)此藥動(dòng)態(tài)等。2、分項(xiàng)調(diào)研：(1)合成和制劑工藝，合成路線專利、制劑工藝專利：能夠委托北京華科查詢，亦能夠從其它方面取得。(2)藥理藥效，關(guān)鍵為：動(dòng)物藥理、人體藥代動(dòng)力學(xué)、臨床藥效學(xué)資料(3)藥品安全性資料，急性毒性、長(zhǎng)久毒性、生殖毒性、致癌、致畸等資料(4)藥代動(dòng)力學(xué)資料，(5)質(zhì)量分析研究資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面資料。對(duì)調(diào)研結(jié)果進(jìn)行分析：1、合成(1)分析合成路線：判定合成路線是難，還是輕易，或是不可能;(2)分析合成原料起源：判定起始原料或中間體是不輕易取得，還是易得，或是不可能得到;并對(duì)外聯(lián)絡(luò)各原料或中間體;(3)對(duì)合成設(shè)備分析：對(duì)每步驟所需設(shè)備進(jìn)行分析，若無(wú)此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備多個(gè)廠家，并聯(lián)絡(luò);(4)對(duì)合成成本分析：判定合成該產(chǎn)品是否值得。2、制劑(1)分析制劑處方工藝：判定處方工藝難易，或是不可能制備;(2)分析制劑工藝各原輔料：判定原料及輔料是否可能取得，并對(duì)外聯(lián)絡(luò)各原輔料;(3)對(duì)制劑設(shè)備分析：對(duì)該制劑所用設(shè)備進(jìn)行分析，對(duì)照現(xiàn)有設(shè)備，不足設(shè)備對(duì)外聯(lián)絡(luò)，對(duì)特殊設(shè)備則作具體考察后，再作決定;(4)對(duì)制劑成本分析：判定生產(chǎn)該產(chǎn)品費(fèi)用。3、質(zhì)量研究(1)對(duì)質(zhì)量研究資料進(jìn)行分析：判定該分析方法可行性;(2)對(duì)檢測(cè)儀器進(jìn)行分析：判定是否需購(gòu)置新儀器;并對(duì)外進(jìn)行聯(lián)絡(luò);(3)對(duì)質(zhì)量研究所需化學(xué)試劑進(jìn)行分析：判定所需化學(xué)試劑是否能夠取得，并和各試劑商聯(lián)絡(luò);(4)對(duì)對(duì)照品進(jìn)行分析：包含兩方面內(nèi)容，即正式需要對(duì)照品及6號(hào)資料所需對(duì)照品;擬開(kāi)發(fā)匯報(bào)：對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行分析，判定該產(chǎn)品是否可擬開(kāi)發(fā)，結(jié)論為：提議該產(chǎn)品擬開(kāi)發(fā)(或暫緩開(kāi)發(fā)或不開(kāi)發(fā))。我認(rèn)為現(xiàn)在較為關(guān)鍵不過(guò)有普遍被多數(shù)企業(yè)所忽略一項(xiàng)工作：所謂立項(xiàng)調(diào)研決不應(yīng)該是一個(gè)點(diǎn)上工作，而應(yīng)該成為一條線。我們這個(gè)行業(yè)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，不確定原因多，產(chǎn)品成熟期長(zhǎng)。所以即使一個(gè)數(shù)次論證經(jīng)過(guò)“好項(xiàng)目”，在立項(xiàng)之處乃至以后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間里，也沒(méi)有哪個(gè)敢拍著胸脯說(shuō)，該項(xiàng)目100%沒(méi)問(wèn)題。所以，必需把項(xiàng)目調(diào)研貫穿于整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程之中，要對(duì)最初立項(xiàng)結(jié)論進(jìn)行反復(fù)跟蹤，不停考證。關(guān)鍵包含：1、全新藥品(中國(guó)外未上市)最新藥理研究進(jìn)展;2、國(guó)外已上市藥品不良反應(yīng)報(bào)道連續(xù)關(guān)注;3、立項(xiàng)以后,是否可能出現(xiàn)新授權(quán)專利情況;4、中國(guó)相關(guān)項(xiàng)目最新研發(fā)近況;將項(xiàng)目調(diào)研延伸開(kāi)去必需性十分顯著，能夠使企業(yè)快速適應(yīng)改變，有效規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，然而這一工作在中國(guó)普遍存在一定困難，原因很顯著，當(dāng)初立項(xiàng)最終通常全部是老板拍板，不拿出足夠理由，誰(shuí)也沒(méi)有膽子敢打老總屁股。原創(chuàng)性藥品，對(duì)市場(chǎng)調(diào)研相對(duì)要求不高，但對(duì)技術(shù)，臨床，生產(chǎn)，原材料，法規(guī)全部要充足重視，有原料就是處理不了，有法規(guī)很受限制，有臨床處理不了(如中藥心血管搶救注射用藥，狂犬病等)或極難。也要注意知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，立即申請(qǐng)專利等。me-too類包含化學(xué)藥也包含中藥，首先是技術(shù)有能力突破，能取得悉識(shí)產(chǎn)權(quán)，形成局部市場(chǎng)壟斷。通常說(shuō)來(lái)，市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)不大，風(fēng)險(xiǎn)在于繞過(guò)原先原先產(chǎn)品有時(shí)生產(chǎn)成本可能太高，技術(shù)突破極難得到。另外要充足了解在先產(chǎn)品成功和失敗之處。劑型豐富考慮，國(guó)外經(jīng)過(guò)劑型專利來(lái)延長(zhǎng)對(duì)藥品專利保護(hù)，中國(guó)經(jīng)過(guò)劑型來(lái)尋求提升利潤(rùn)點(diǎn)措施，劑型豐富全部是企業(yè)必走一條道路。她人即使有化合物專利，你也能夠做部分新劑型形成選擇發(fā)明或隸屬發(fā)明包圍她人，來(lái)取得自己一份利益，當(dāng)然你自己也要注意申請(qǐng)劑型專利形成自己專利保護(hù)網(wǎng)。就原有銷售網(wǎng)絡(luò)和銷售模式部分再說(shuō)兩句。我們產(chǎn)品最終是要賣出去，而藥品銷售有特殊性，比如你產(chǎn)品是處方藥是不能進(jìn)行針對(duì)大眾廣告宣傳。首先要看你想做醫(yī)院還是做OTC，比如你原來(lái)藥品走是醫(yī)院，進(jìn)是腫瘤科，現(xiàn)在你再做一個(gè)抗腫瘤藥品(或輔助藥品)，你本身含有一個(gè)成熟和固定銷售教授隊(duì)伍能夠幫助你，就比你以前是做心血管要好做得多。假如不是，你可能會(huì)考慮OTC，可OTC三大法寶，1、天上飛機(jī)(電視廣告)企業(yè)能承受嗎?2、地上大炮(大量宣傳資料和促銷品)企業(yè)能承受嗎?3、精干銷售人員隊(duì)伍企業(yè)能承受嗎?假如要做廣告，你東西一定能夠符合《廣告法》、《藥品廣告審查標(biāo)準(zhǔn)》和《藥品廣告審查措施》嗎?假如以上全部不滿足，你就只有做代理銷售。藥品價(jià)格又是個(gè)問(wèn)題，要知道銷售人員全部是精英中精英。沒(méi)有好處是沒(méi)有些人做，給企業(yè)做東西，一定是什么全部要考慮。不一樣新藥項(xiàng)目開(kāi)發(fā)調(diào)研時(shí)考慮側(cè)關(guān)鍵不一樣，原創(chuàng)跟仿制...原創(chuàng)新藥是高風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)研工作更應(yīng)落實(shí)新藥從立項(xiàng)到研發(fā)各個(gè)過(guò)程。不一樣人員調(diào)研時(shí)考慮側(cè)關(guān)鍵也不一樣，研制跟技術(shù)引進(jìn)，研究單位跟生產(chǎn)企業(yè)，技術(shù)人員跟市場(chǎng)\銷售人員，技術(shù)人員側(cè)重政策和技術(shù)可行性，銷售人員側(cè)重市場(chǎng)可行性和賣點(diǎn)挖掘……不管是誰(shuí)，首先要明確，為何要立這個(gè)題?為了處理什么問(wèn)題?能整合資源是否能確保項(xiàng)目標(biāo)實(shí)施?是否含有了承受項(xiàng)目失敗能力?項(xiàng)目立項(xiàng)需要整合各方見(jiàn)解，并取得一個(gè)平衡點(diǎn)...我認(rèn)為一個(gè)制藥企業(yè)立項(xiàng)，首先考慮是自己企業(yè)發(fā)展方向，比如我們是做心腦血管方面，企業(yè)在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)有成熟銷售網(wǎng)絡(luò)和銷售隊(duì)伍(因?yàn)樵诮ㄒ粋€(gè)領(lǐng)域銷售網(wǎng)絡(luò)和隊(duì)伍，是需要很多資金)，同時(shí)考慮企業(yè)生產(chǎn)范圍(有那些劑型車間)和生產(chǎn)能力。在此基礎(chǔ)上，對(duì)這個(gè)領(lǐng)域市場(chǎng)進(jìn)行調(diào)研(除了查找資料外，醫(yī)院實(shí)地調(diào)查是個(gè)很便捷方法，利用本企業(yè)銷售人員進(jìn)行)，確定部分可研或仿品種。其次考慮政策上可行性，假如結(jié)論是能夠做，最終考慮技術(shù)上可行性，結(jié)合本企業(yè)試驗(yàn)室研發(fā)情況，自己能夠做最好，假如不行，還能夠找其它小研究所合作。先分清是中藥、化藥、還是生物藥?因國(guó)家對(duì)其臨床前、臨床要求政策不一樣。其次，分析政策可行性。其實(shí)現(xiàn)在中國(guó)申報(bào)新藥基礎(chǔ)以仿制、改劑型和三類新藥為主，所以必需先對(duì)號(hào)入座。譬如仿制藥一是必需是有國(guó)家正式標(biāo)準(zhǔn)二是無(wú)保護(hù)期和專利限制;而改劑型藥必需到藥監(jiān)局網(wǎng)站和藥審中心網(wǎng)站查清楚有沒(méi)有廠家申報(bào)，如有，是否快拿到生產(chǎn)批件等，因?yàn)楦膭┬鸵矊傩滤?，?guó)家有一個(gè)關(guān)門政策，即假如首家批生產(chǎn)了，而其它申報(bào)廠家未拿到臨床批件話，那前面工作就等于白廢了;三類新藥必需查清楚國(guó)外是否上市，有沒(méi)有專利尤其是化合物專利問(wèn)題、能否查到該藥藥理毒理資料等，另外也必需關(guān)注中國(guó)首家申報(bào)進(jìn)度情況以防關(guān)在門外。最終，再分析市場(chǎng)需求情況。立項(xiàng)目標(biāo)：明確投資方向，降低投資風(fēng)險(xiǎn);立項(xiàng)依據(jù)：專利保護(hù)、行政保護(hù)、新藥監(jiān)測(cè)期、市場(chǎng)需求、投資風(fēng)險(xiǎn)……;立項(xiàng)范圍：短平快，長(zhǎng)新難;立項(xiàng)調(diào)研：初步調(diào)研;具體調(diào)研。因?yàn)樗幤费邪l(fā)面正確是市場(chǎng)瞬息萬(wàn)變，政策法規(guī)改變，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手研發(fā)進(jìn)度等等情況，使得我們?cè)谶x擇項(xiàng)目時(shí)不能緩慢行事，必需快字當(dāng)先。當(dāng)然，快不等于草率，既要快又要穩(wěn)。所以，很多時(shí)候，立項(xiàng)前調(diào)研應(yīng)該經(jīng)過(guò)兩個(gè)階段。第一階段：初步調(diào)研，關(guān)鍵調(diào)研內(nèi)容：項(xiàng)目名稱;項(xiàng)目背景(流行性病學(xué)調(diào)查為主，用以估算市場(chǎng)容量);項(xiàng)目專利、行保、監(jiān)測(cè)期等保護(hù)情況(查清楚保護(hù)范圍);中國(guó)外上市、研發(fā)情況;中國(guó)同類品種市場(chǎng)大致情況;本企業(yè)有沒(méi)有該制劑生產(chǎn)線，假如增項(xiàng)，有沒(méi)有困難(研發(fā)單位勿需考慮);項(xiàng)目SWOT分析;結(jié)語(yǔ)。初步調(diào)研好處：多快好省。多，可同時(shí)調(diào)研多個(gè)項(xiàng)目