高甘油三酯血癥的治療目標(biāo)與措施

高甘油三酯血癥的治療目標(biāo)與措施從4S到ASTEROID:他汀重要研究的12年歷程他汀研究的第二次浪潮針對高危患者群

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療對照(ALLIANCE,ALL-HAT) –與活性藥物對照(PROVEIT,AtoZ)早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALL-HATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL2006ASTEROID在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定性冠心病患者，更積極的他汀治療能否進一步獲益？第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天OverallRiskReductionforMajorCoronaryEventsbyAge:AMeta-analysisLaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.

No.ofEvents RRR,% ARR/1000

NNT

P

365y

740 539 32(23to39)

44(30to58) <0.0014S 168 122 38(19to53) 98(43to154)

23

<0.001CARE 111 69 42(20to57) 65(27to103)

(17-33)

<0.001LIPID 349 270 25(11to37) 42(17to67) 0.001AFCAPS 112 78 32(8to49) 21(5to38) 0.01<65y 1302 951 31(24to36) 32(24to40) <0.0014S 454 309 38(27to47) 83(55to110) <0.001CARE 163 143 14(-9to32) 14(-8to37)

31

0.21LIPID 366 287 25(12to37) 31(13to48)

(25-41)

<0.001WOSCOPS 248 174 31(16to44) 23(11to34) <0.001AFCAPS 71 38 47(22to63) 19(8to31) 0.001

PI

Statin

(95%CI)

(95%CI)

(95%CI)Value第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天他汀類藥物顯著降低心血管死亡率與全因死亡率LaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血脂不是動脈粥樣硬化性疾病唯一的危險因素膽固醇不是血脂譜中唯一的有害成分他汀不是唯一的調(diào)脂藥物為全面控制心血管危險，僅僅他汀降膽固醇是不夠的第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天0.00.51.01.52.02.53.050100150200250300350400MenWomenRRTG(mg/dL)CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.ImpactofTGLevelsonRelativeRisk

ofCHD:FraminghamHeartStudy

第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天SHEEP:RiskFactorsforNonfatalMI

inMenandWomenSHEEP=StockholmHeartEpidemiologyProgram.ReuterwallCetal.JInternMed.1999;246:161-174.RiskFactor

Diabetes

HighTC(6.5mmol/L)

HighTG(6.3mmol/L)

HTN(170/95mmHg)

Overweight(BMI30kg/m2)

WHR(0.85)

Physicalinactivity

Smoking

JobstrainMenWomen012345678OddsRatio第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Events/1,000in8yrAssmannGetal.AmJCardiol.1992;70:733-737.TG(mg/dL)449313281050100150<200

(157/3,593)200-399

(84/903)400-799

(14/106)800

(3/37)Hypertriglyceridemia—AnIndependentRiskFactorforCHD:PROCAMStudy第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天0246MeanannualCHDmortalityrate/1,000AdaptedfromFontbonneAetal.Diabetologia.1989;32:300-304.Cholesterol(mg/dL)

220>220

220>220

TG

123mg/dLTG

123mg/dLFastingTGandRiskforCHDDeath:ParisProspectiveStudy第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天最新薈萃分析表明……第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天冠脈事件危險性隨甘油三酯水平增高而增高第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天甘油三酯水平是冠心病獨立危險因素在重點關(guān)注膽固醇的同時亦應(yīng)關(guān)注甘油三酯第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天甘油三酯水平的分類甘油三酯分類ATPIII標(biāo)準(zhǔn)正常<150mg/dL(1.7mmol/L)邊緣升高150–199mg/dL（1.7-2.25mmol/L)升高200–499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)極高

500mg/dL(5.64mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天高甘油三酯血癥的治療原則邊緣升高(1.70~2.25mmol/L)：指導(dǎo)其積極改善生活方式，如控制飲食、限制飲酒、適量運動、減輕體重等。輕中度升高(2.26-5.63mmol/L):應(yīng)給予藥物干預(yù)。根據(jù)其血脂譜情況可單用或聯(lián)合使用他汀類、貝特類、或煙酸類藥物。嚴重升高(>5.65mmol/L)：其主要治療目的是盡快降低甘油三酯水平，預(yù)防發(fā)生急性胰腺炎。可首選貝特類或煙酸類調(diào)脂藥物。第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天如何選用合適的降脂藥物？他汀類貝特類煙酸類膽酸螯合劑膽固醇吸收抑制劑第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天調(diào)脂藥物治療的療效比較分類↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C（%）他汀類20-4020-607-305-10貝特類5-205-2020-5010-20煙酸類樹脂類5-25

5-2515-3020-50→↑20-303-5第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天貝特類的作用機理貝特類

膽固醇逆向轉(zhuǎn)運

LDL顆粒大小

HDL合成

炎癥

甘油三酯PPARa第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天p-值一級預(yù)防總?cè)巳?總?cè)巳?總?cè)巳?0.269.413.615.03,090BIP2<0.023427.341.44,081嚴重CVD事件率(%)0.00621.7對照2217.32,531VA-HIT3二級預(yù)防HHS1RRR(%)藥物n試驗1.FrickMHetal.NEnglJMed1987;317:1237–452.TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–73.RubinsHBetal.NEnglJMed1999;341:410–8BIP=

苯扎貝特梗死預(yù)防研究；

HHS=赫爾辛基心臟研究；RRR=相對危險降低；VA-HIT=美國退伍軍人高密度脂蛋白膽固醇干預(yù)研究。貝特類試驗結(jié)果第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天ManninenVetal.Circulation1992;85:37–45LDL/HDL>5LDL/HDL≤5甘油三酯值以mg/dl為單位（204mg/dl2.3mmol/L）HHS:TG和LDL／HDL比率高的患者CHD事件率下降顯著減少71%p<0.005第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天嚴重CVD事件率(%)p-值對照RRR(%)藥物n試驗一級預(yù)防總?cè)巳?總?cè)巳?總?cè)巳?0.269.413.615.03,090BIP2<0.023427.341.44,0810.00621.72217.32,531VA-HIT3二級預(yù)防HHS11.FrickMHetal.NEnglJMed1987;317:1237–452.TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–73.RubinsHBetal.NEnglJMed1999;341:410–8貝特類試驗結(jié)果BIP=

苯扎貝特梗死預(yù)防研究；

HHS=赫爾辛基心臟研究；RRR=相對危險降低；VA-HIT=美國退伍軍人高密度脂蛋白膽固醇干預(yù)研究。第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天0123456201612840率(%)甘油三酯<200mg/dl甘油三酯≥

200mg/dl安慰劑苯扎貝特p=0.02基線LDL-膽固醇:安慰劑148mg/dl(3.8mmol/L);苯扎貝特149mg/dl降低39.5%BIP:在甘油三酯基線≥200mg/dl患者中事件率的下降顯著TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:21–70123456201612840安慰劑苯扎貝特p=0.86時間(年)率(%)時間(年)第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天FIELD研究Totalcholesterol：11%reductionLDLcholesterol:12%reductionTriglyceride:29%reductionHDLcholesterol:NS第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天FIELD研究結(jié)果結(jié)果相對風(fēng)險下降*(95%CI)p-值主要終點(CHD事件)未調(diào)整

11%(-5到25)0.16調(diào)整他汀類使用**

19%(4到32)0.01次要終點(總CVD事件)未調(diào)整11%(1到20)

0.035調(diào)整他汀類使用**15%(5到24)

0.004* 非諾貝特與安慰劑比較** 非隨機比較調(diào)整研究中的他汀類使用FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天需要激光治療視網(wǎng)膜病變“在非諾貝特組這一作用無法用HbA1c的變化或合并用藥或血壓的輕度降低解釋”P=0.0003-30%FIELD研究結(jié)果：微血管疾病視網(wǎng)膜病變FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天FIELD研究結(jié)果：微量蛋白尿的進展(基線到研究結(jié)束)緩解無變化進展安慰劑(n=4900)400(8.2%)3654(74.6%)539(11.0%)非諾貝特(n=4895)462(9.4%)3583(73.2%)466(9.5%)Mann-Whitney檢驗:P=0.002蛋白尿情況分類:正常:<3.5mg/mmol;微量蛋白尿:3.5-<35mg/mmol;大量蛋白尿:>35mg/mol“非諾貝特組的這一結(jié)果無法用HbA1c變化或合并用藥或用血壓輕度降低解釋”FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天劑量及用法吉非貝齊每日0.9~1.2g,分2~3次服用非諾貝特一般0.1g/次,3/d,有效后0.1g/次,2次/d微粒化非諾貝特0.2/次,1次/d苯扎貝特0.2g/次，2-3次/d常用調(diào)脂藥物—貝特類第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天常用調(diào)脂藥物—貝特類不良反應(yīng)-胃部不適、惡心、食欲不振-血清轉(zhuǎn)氨酶升高-伴血清CK增高的肌炎樣疼痛（偶有）第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天煙酸的作用機制肝臟循環(huán)HDL血清VLDL使LDL分解減少

血清LDL-CVLDL肝臟產(chǎn)生VLDL和apoB減少VLDL分泌ApoB肝細胞全身循環(huán)動員FFATG合成VLDLLDL第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天CDP研究結(jié)果

第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天ARBITER-2研究

第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天ARBITER-2研究

Circulation，Volume110(23),

7December2004,

pp3512-3517第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天常用調(diào)脂藥物—煙酸類劑量及用法

-緩釋煙酸開始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚，以后根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量至1.5~2.0g/晚。

-阿西莫司0.25g/次，2~3次/d，飯后服用第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

不良反應(yīng)常見副反應(yīng)：面部潮紅、皮膚血管擴張消化不良、胃腸脹氣、腹痛和腹瀉等嚴重的副反應(yīng)：消化性潰瘍糖耐量降低糖尿病惡化增高血尿酸，甚至引起痛風(fēng)

阿西莫司無初效反應(yīng)，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代謝變化常用調(diào)脂藥物—煙酸類第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天食物膽固醇膽系排泄INTESTINE排泄VLDLLDLLDL-R膽固醇吸收抑制劑——依折麥布SynthesisIDL吸收膽固醇吸收抑制劑——依折麥布19%50%50%31%50%第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天依折麥布（Ezetimibe)唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類合用對LDL-C,HDL-C和TG的作用進一步增強未見有臨床意義的藥物間藥代動力學(xué)的相互作用安全、耐受性良好第36頁,共40頁，2024年2月25日