啟動培訓(xùn)會課件

國家重大疾病發(fā)病和防治基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（973項(xiàng)目）“心力衰竭與惡性心律失常的防治基礎(chǔ)研究”

心力衰竭致猝死的危險(xiǎn)性評估和早期預(yù)警

實(shí)施方案

課題編號：2007CB5120082008-3-4內(nèi)科

項(xiàng)目申請簡解

項(xiàng)目主要建議人：

陳灝珠院士、高潤霖院士、張運(yùn)院士、唐朝樞教授、惠汝太教授、楊英珍教授

首席科學(xué)家：楊寶峰教授3000萬

2007年3月6日-15日 完成各課題標(biāo)書

2007年3月30日 總標(biāo)書完成上交

2007年4月-7月 經(jīng)3輪答辯勝出做預(yù)算

2007年12月 經(jīng)費(fèi)下達(dá)

項(xiàng)目專家組：唐朝樞教授，張運(yùn)院士，杜冠華教授，惠汝太教授，王憲教授，楊寶峰教授，龔瑤琴教授，鄒云增教授。

第一課題：國人心力衰竭易感基因和早期預(yù)警 第二課題：國人惡性心律失常的早期預(yù)警 第三課題：心肌重構(gòu)觸發(fā)機(jī)制、左心室/右心室心力衰竭的發(fā)生發(fā)展機(jī)制 第四課題：心力衰竭的代謝和凋亡機(jī)制 第五課題：心力衰竭的炎癥和免疫機(jī)制及干預(yù)措施 第六課題：心力衰竭合并惡性心律失常的離子與分子機(jī)制 第七課題：心衰與惡性心律失常與內(nèi)源性分子網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的研究

第八課題：心力衰竭致猝死的危險(xiǎn)性評估和早期預(yù)警330萬申請單位北京阜外心血管病醫(yī)院浦介麟南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院曹克將北京大學(xué)人民醫(yī)院郭繼鴻立項(xiàng)依據(jù)——國家需求我國每年約300萬人死于心腦血管系統(tǒng)疾病，約占總死亡率45％，每年用于該病醫(yī)療費(fèi)高達(dá)1300億元。心肌缺血高血壓等心力衰竭心律失常立項(xiàng)依據(jù)——國家需求我國心力衰竭患者近千萬；有近600萬右心衰竭患者

我國每年心源性猝死病例近60萬，90%以上由惡性心律失常所致；50%心力衰竭患者死于惡性心律失常。盡管現(xiàn)有多種防治手段，心衰確診后四年病死率仍高達(dá)50%現(xiàn)有抗心律失常藥物總有效率僅30％～60%(中國心起搏與心電生理雜志2002;Circulation.1994)

（中華心血管病雜志，2003;中華結(jié)核和呼吸雜志,1998）(Circulation,2005)

（CircRes，2003）立項(xiàng)依據(jù)——科學(xué)前沿“病因”遺傳因素（致病基因和易感基因）存在的問題隨著環(huán)境、生活的變化，國人的致病基因和易感基因？？立項(xiàng)依據(jù)——科學(xué)前沿“發(fā)病機(jī)制”重構(gòu)、調(diào)亡、炎癥免疫的分子機(jī)制，心律失常的分子機(jī)制存在的問題舒張性心衰、右心衰竭的分子機(jī)制？？？？立項(xiàng)依據(jù)——科學(xué)前沿“防治”心肌保護(hù)、早期預(yù)警存在的問題無明確的心肌保護(hù)藥物。無確切的預(yù)警體系?！痢痢痢痢痢林饕芯績?nèi)容

第一部份、心力衰竭猝死危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)警體系的建立1．利用已知的危險(xiǎn)因素（臨床指征、生物及遺傳標(biāo)記）對心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，隨訪驗(yàn)證。收集不同病因（缺血性心臟病、肥厚型、擴(kuò)張型心肌病等）造成的心衰病例2000例，以正常人匹配對照，分析記錄已知的危險(xiǎn)因素（臨床表型、生物標(biāo)記、遺傳標(biāo)記）及干擾手段（ICD、β阻滯劑等），進(jìn)行5年的隨訪，分析這些危險(xiǎn)因素與干預(yù)手段與心衰致猝死的關(guān)系。主要研究內(nèi)容2．病例對照研究，尋找新的心衰致猝死的生物及遺傳標(biāo)記

1）血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究尋找新的生物標(biāo)記

2）病例對照研究尋找新的與心衰猝死相關(guān)的遺傳標(biāo)記3．心臟性猝死全國尸檢注冊研究收集因心臟性猝死尸檢資料500例，比較不同時(shí)間內(nèi)猝死者心臟病理形態(tài)的變化，尋找猝死的病理學(xué)依據(jù)，用分子病理學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物和危險(xiǎn)因素。

主要研究內(nèi)容第二部分、心衰致猝死分子機(jī)制研究及新的干預(yù)靶點(diǎn)篩查1．利用模式生物或細(xì)胞模型研究心衰致猝死的分子機(jī)制小鼠缺血性心力衰竭模型的建立豬缺血性心力衰竭模型的建立擴(kuò)張型心肌病大鼠模型的建立:

轉(zhuǎn)基因細(xì)胞、動物模型：電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)：主要研究內(nèi)容2．利用相關(guān)動物模型，進(jìn)行基因芯片分析，尋找心衰致猝死新的預(yù)警指標(biāo)和生物干預(yù)靶點(diǎn)1）研究血清中心衰猝死危險(xiǎn)因素hsCRP、BNP及TNF

等與電生理學(xué)陽性指標(biāo)的相關(guān)性。2）根據(jù)攜帶危險(xiǎn)因素的多少及嚴(yán)重程度分組（猝死高危組、低危組），匹配相應(yīng)的對照，進(jìn)行基因芯片分析（編碼蛋白基因及microRNA）3）對有差異的基因進(jìn)行生物信息學(xué)分析，選擇3－5個(gè)進(jìn)行驗(yàn)證（原位雜交、免疫組化、WesternBlot）4）對確證有差異的基因進(jìn)行功能研究“心力衰竭患者猝死危險(xiǎn)評估”實(shí)施方案研究設(shè)計(jì)通過多中心、前瞻性觀察性隨訪研究收集不同缺血性心臟病、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致的心衰病例，記錄相關(guān)資料，并隨訪觀察2年。建立數(shù)學(xué)模型對心衰致猝死的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測。

收集內(nèi)容收集心衰患者的相關(guān)資料，包括生活方式、既往病史、臨床體征、理化檢查指標(biāo)等，以及疾病轉(zhuǎn)歸。收集血樣5ml。預(yù)期結(jié)果影響心衰患者發(fā)生猝死的因素。建立心衰致猝死風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。實(shí)施計(jì)劃（一）研究對象:1、入選標(biāo)準(zhǔn)：首先滿足以下兩條：1）年齡：年齡滿足≥18歲且<80歲。2）左室射血分?jǐn)?shù)：滿足LVEF≤50％。3）左室射血分?jǐn)?shù)：滿足LVEF＞50％（僅限于肥厚型心肌?。?。再加上以下三條任何一：1）肥厚型心肌病：心電圖：RV5,6>26mV；SV1+RV5,6≥35mV。超聲心動圖：舒張期末室間隔厚度≥15mm，是左室后壁厚度的1.3-1.5倍；室間隔輕度肥厚（13-15mm）者伴其它超聲心動圖特征；心尖部最大厚度≥15mm。2）擴(kuò)張型心肌病：

X線檢查心胸比>0.5，超聲心動圖示全心擴(kuò)大，尤以左心室擴(kuò)大為顯著，左室舒張期末內(nèi)徑≥55cm；左室射血分?jǐn)?shù)≤40％；排除其他特異性(繼發(fā)性)心肌病和地方性心肌病(如克山病)。3）缺血性心臟病：無心肌梗死患者：冠狀動脈造影結(jié)果至少一個(gè)主要分支（左前降支，左回旋支，右冠狀動脈）狹窄程度大于50％；或陳舊性心肌梗死患者；或急性心肌梗死患者：心肌梗死后1周－3個(gè)月內(nèi)。出院時(shí)超聲檢查左室射血分?jǐn)?shù)<50％(Simpson法)。

（二）計(jì)算所需樣本量：1.估計(jì)總體率所需抽樣人數(shù)由于缺血性心臟病、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等造成心衰的病因不同，所以分三組分別計(jì)算所需收集的病例數(shù)，計(jì)算公式為：，π為估計(jì)的總體發(fā)病率，δ為容許誤差，α取0.05肥厚型心肌?。嚎傮w發(fā)病率π取20%，容許誤差δ取4%，計(jì)算所需病例數(shù)為400例；擴(kuò)張型心肌?。嚎傮w發(fā)病率π取20%，容許誤差δ取4%，計(jì)算所需病例數(shù)為400例；缺血性心臟病：總體發(fā)病率π取10%，容許誤差δ取2%，計(jì)算所需病例數(shù)為900例。三組共需1700例。假定估計(jì)失訪率為20%，則應(yīng)調(diào)查病例數(shù)=1700÷80%=2125人。

2.對相對危險(xiǎn)度進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)所需抽樣人數(shù)若要建立預(yù)測模型，還要對已知的幾個(gè)危險(xiǎn)因素的相對危險(xiǎn)度進(jìn)行檢驗(yàn)。假設(shè)按某已知危險(xiǎn)因素的有無可分為兩組，對其相對危險(xiǎn)度進(jìn)行檢驗(yàn)所需樣本量的公式為：

舉例若α取0.05，1-β取0.9，無某危險(xiǎn)因素那組的事件率P2取0.15，相對危險(xiǎn)RR取1.25，則在三組內(nèi)某危險(xiǎn)因素有、無兩組各需要病例數(shù)568人，也就是說按基礎(chǔ)疾病三組各需要568*2=1136人，則三組共需3408例（因無以往數(shù)據(jù)，僅粗略估計(jì)）。若不能保證有某個(gè)危險(xiǎn)因素和無該危險(xiǎn)因素的兩組樣本量相等，則需要的樣本還要大很多。需要篩選的危險(xiǎn)因素也不止一個(gè)，所以樣本量還要放大。假定估計(jì)失訪率為20%，則進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)調(diào)查病例數(shù)=3408÷80%=4260人。綜合上述，應(yīng)取其中所需樣本數(shù)較多的結(jié)果4260人。實(shí)施步驟：

隨訪表的統(tǒng)一編寫：由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院衛(wèi)生部心血管病防治中心網(wǎng)絡(luò)管理部承擔(dān)，經(jīng)專家委員會評審?fù)ㄟ^。隨訪表的填寫：由培訓(xùn)合格的隨訪員填寫。調(diào)查的方式：各分中心按照入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)在門診或住院患者中篩選可入選的患者，每個(gè)分中心按照隨訪表的要求認(rèn)真填寫。隨訪：在完成基線入選工作后，要求對入選患者分別在6、12、18、24個(gè)月的時(shí)候進(jìn)行門診隨訪或電話隨訪。并根據(jù)隨訪表記錄隨訪內(nèi)容，觀察是否發(fā)生終點(diǎn)事件。由心血管病防治中心網(wǎng)絡(luò)管理部負(fù)責(zé)質(zhì)量控制和定期督導(dǎo)。資料的匯總：由各分中心的隨訪員負(fù)責(zé)。隨訪表為無炭復(fù)寫紙印刷。隨訪員完成基線調(diào)查和每一次隨訪后，首先應(yīng)對隨訪表進(jìn)行檢查，合格后定期將本中心的所有隨訪表的白色頁撕下，以掛號方式寄往下列地址（郵寄前請先電話聯(lián)系）：郵寄地址：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院浦介麟收郵編：100037

聯(lián)系人：王可聯(lián)系電話：010－88398531數(shù)據(jù)分析：由阜外心血管病醫(yī)院衛(wèi)生部心血管病防治中心網(wǎng)絡(luò)管理部承擔(dān)數(shù)據(jù)庫建立、資料錄入、整理核對和統(tǒng)計(jì)分析及模型擬合工作。負(fù)責(zé)人：王增武

表1各分中心需要完成的入選病例數(shù)序號分中心名稱完成例數(shù)01北京阜外醫(yī)院60002南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院25003北京大學(xué)人民醫(yī)院

15004哈爾濱醫(yī)大四院心臟科10005山西醫(yī)科大學(xué)附二院心臟科10006中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心臟科10007華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心臟科1000809上海長征醫(yī)院心臟科上海第一醫(yī)院心臟科10010010重慶醫(yī)科大學(xué)附一院心內(nèi)科100111213北京航天總醫(yī)院夏門大學(xué)醫(yī)學(xué)院青島阜外醫(yī)院100100100總數(shù)2000研究隨訪終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：心臟性猝死（指由各種心臟原因引起的自然死亡，發(fā)病突然，進(jìn)展迅速，死亡發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后1-24小內(nèi)）。次要終點(diǎn)：惡性心律失常（包括室速、室撲、室顫）、暈厥（排除心外因素）、因心臟病原因心肺復(fù)蘇生還者。隨訪期：24個(gè)月。質(zhì)量控制：統(tǒng)一制作隨訪表；配套操作手冊和填表說明；選擇有責(zé)任心的人員作為隨訪員；固定隨訪員承擔(dān)隨訪工作；對隨訪員進(jìn)行培訓(xùn)，考試通過方可開始工作；對隨訪對象進(jìn)行抽查隨訪；定期到各中心進(jìn)行現(xiàn)場督導(dǎo)。隨

訪

流

程篩選期隨訪期周（W）月（M）2W6M12M18M24M知情同意書×入選排除標(biāo)準(zhǔn)×體格檢查×××××血常規(guī)××*××*×全血生化×××××心衰新指標(biāo)×*×*×*甲狀腺功能測定×*×*心電圖×××××HOLTER××*××*×超聲心動圖×××××SAECG×*×*×*心率變異性×××TWA×*×*×*心率震蕩×*×*×*胸片×××心臟核磁共振×*×*×*治療情況×××××工作進(jìn)度：2007-12—2008-1調(diào)查表設(shè)計(jì)編寫。由專家委員會評審過。2008-1—2008-2確定合作單位，召開啟動會，培訓(xùn)隨訪員。2008-3—2008-8入選患者；填寫基線調(diào)查表；進(jìn)行質(zhì)控。2008-6—2008-12上報(bào)基線調(diào)查表格；建立數(shù)據(jù)庫；進(jìn)行質(zhì)控、錄入；完成入選，按期隨訪。2009-1—2009-12按期隨訪；錄入隨訪資料，進(jìn)行質(zhì)量控制；進(jìn)行初步統(tǒng)計(jì)。2010-1—2010-2統(tǒng)計(jì)分析，建立預(yù)測模型。研究隊(duì)伍領(lǐng)導(dǎo)：內(nèi)科管委會，各中心主任。具體負(fù)責(zé)人：浦介麟骨干：騰思勇，陳敬洲，荊志成

實(shí)施：李寧，侯萃紅，趙新然龔菁等等有關(guān)病房前臺和高年住院醫(yī)生臨床統(tǒng)計(jì)課題負(fù)責(zé)人：王增武姓名職稱單位專業(yè)任務(wù)李賢助研阜外醫(yī)院流行病、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)組織、協(xié)調(diào)、數(shù)據(jù)處理王馨助理阜外醫(yī)院流行病隨訪督導(dǎo)、聯(lián)絡(luò)陳祚助研阜外醫(yī)院流行病、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)隨訪督導(dǎo)、數(shù)據(jù)處理邵瀾助理阜外醫(yī)院管理項(xiàng)目管理、資料錄入郭敏主