生物制藥國(guó)內(nèi)外情況

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Tel講人：譚偉2024/5/171主要內(nèi)容生物醫(yī)藥行業(yè)基本情況2我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)狀況4生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史31生物醫(yī)藥在國(guó)外的發(fā)展概況33生物醫(yī)藥的研究發(fā)展趨勢(shì)35生物藥物的性質(zhì)和分類62024/5/172信息經(jīng)濟(jì)向生物經(jīng)濟(jì)的轉(zhuǎn)變因特網(wǎng)（Internet）對(duì)人類的信息溝通帶來(lái)了巨大的革命，而基因領(lǐng)域的革命則能夠從根本上改變?nèi)祟惖拿\(yùn)。20世紀(jì)末，許多有識(shí)之士就高屋建瓴地預(yù)言，21世紀(jì)將是生命科學(xué)的世紀(jì)。我們已跨入21世紀(jì)，這預(yù)言已成為越來(lái)越多人的共識(shí)。由于生命科學(xué)、生物技術(shù)的不斷創(chuàng)新，引發(fā)了經(jīng)濟(jì)與社會(huì)深刻、廣泛、持久的變化，因此，許多人提出，21世紀(jì)我們不僅將迎來(lái)一個(gè)生命科學(xué)的世紀(jì)，而且將迎來(lái)一個(gè)生物經(jīng)濟(jì)時(shí)代。2024/5/173“除了軟件之外另外一個(gè)改變世界的工作就是生物學(xué)”2024/5/174第一節(jié)生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史傳統(tǒng)生物技術(shù)階段公元前6000年蘇美爾人釀造啤酒公元前4000年埃及人發(fā)酵面包我國(guó)殷朝制醬周朝制醋特點(diǎn)自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗(yàn)2024/5/175第一節(jié)生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史1673年荷蘭微生物學(xué)家列文·虎克發(fā)明簡(jiǎn)式高倍（300倍）顯微鏡，發(fā)現(xiàn)了微生物1857年法國(guó)科學(xué)家巴斯德證明了發(fā)酵原理1928年英國(guó)

Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940年英國(guó)弗洛里和錢恩分離出青霉素近代生物技術(shù)階段2024/5/176生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史現(xiàn)代生物技術(shù)1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1973年建立DNA重組技術(shù)1975年建立單克隆抗體技術(shù)1978年利用大腸桿菌表達(dá)出胰島素1988年P(guān)CR技術(shù)出現(xiàn)1997年英國(guó)克隆多利羊1998年RNA干擾技術(shù)2024/5/177現(xiàn)代生物技術(shù)包括重組DNA技術(shù)細(xì)胞和原生質(zhì)體融合技術(shù)酶和細(xì)胞的固定化技術(shù)植物脫毒和快速繁殖技術(shù)動(dòng)物和植物細(xì)胞的大量培養(yǎng)技術(shù)動(dòng)物胚胎工程技術(shù)現(xiàn)代微生物發(fā)酵技術(shù)生物反應(yīng)工程和分離工程技術(shù)蛋白質(zhì)工程技術(shù)海洋生物技術(shù)2024/5/178重組DNA技術(shù)DNA重組，重組是遺傳物質(zhì)的重新組合，一般也伴隨著遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)移的過(guò)程。用人工方法將需要的特定基因(供體)與載體DNA連接，再將它們一起轉(zhuǎn)移到另一種生物宿主細(xì)胞(受體)中，并與宿主細(xì)胞DNA整合，當(dāng)宿主細(xì)胞增殖時(shí)，目的基因也隨著增殖，從而改變了宿主細(xì)胞的某些遺傳特性并表達(dá)目的基因編碼的蛋白質(zhì)，也可以說(shuō)是無(wú)性拼接繁殖法傳遞遺傳信息。2024/5/179細(xì)胞和原生質(zhì)體融合技術(shù)細(xì)胞融合(cellfusion)或細(xì)胞雜交(cellhybridization)是指真核細(xì)胞通過(guò)介導(dǎo)和培養(yǎng)，兩個(gè)或多個(gè)細(xì)胞合并成一個(gè)雙核或多核細(xì)胞的過(guò)程。人工的細(xì)胞融合開(kāi)始于20世紀(jì)50年代，60年代到70代作為一門新興的技術(shù)，發(fā)展非?？?，應(yīng)用范圍也極為廣泛，除了同種類細(xì)胞間可以融合，種間遠(yuǎn)緣細(xì)胞也能融合，細(xì)胞與組織不同，不排斥異類、異種細(xì)胞，動(dòng)物細(xì)胞如此，植物細(xì)胞也是如此。細(xì)胞融合不僅可用于生物學(xué)的基礎(chǔ)理論研究，而且在生產(chǎn)實(shí)踐上還有重要的應(yīng)用價(jià)值，如目前在單克隆抗體的制備，核質(zhì)關(guān)系，體細(xì)胞的遺傳和發(fā)育，新品種的培養(yǎng)，免疫作用，疾病的治療和性狀的改良，潛伏病毒的研究等，已取得了顯著的成績(jī)。2024/5/1710原生質(zhì)體融合技術(shù)原生質(zhì)體是細(xì)胞內(nèi)有生命物質(zhì)的總稱。原生質(zhì)體融合在理論和實(shí)踐上都有很大的意義，在植物遺傳工程和育種研究上具有廣闊的應(yīng)用前景。它是植物同源，異源多倍體獲得的途徑之一，它不僅能克服遠(yuǎn)源雜交有性不親和障礙，也可克服傳統(tǒng)的通過(guò)有性雜交誘導(dǎo)多倍體植株的麻煩，最終將野生種的遠(yuǎn)源基因?qū)朐耘喾N中。原生質(zhì)體融合技術(shù)可望成為作物改良的有力工具之一。

2024/5/1711植物脫毒和快速繁殖技術(shù)植物脫毒技術(shù)，就是利用高溫處理，莖尖組織培養(yǎng)等方法，脫除植物所感染的病毒，在超凈無(wú)菌的條件下培養(yǎng)不帶病毒的動(dòng)植物株，進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)繁殖，快速繁育和生產(chǎn)出無(wú)病毒的種苗、種薯，適用于大田生長(zhǎng)?？焖贌o(wú)性繁殖技術(shù)又稱微繁技術(shù)，是指通過(guò)植物的胚、組織或器官等進(jìn)行離體無(wú)菌培養(yǎng)，迅速獲得大量試管茵的技術(shù)。它開(kāi)辟了一條既保持生物種性，又高效快速繁殖良種后代的新途徑。2024/5/1712動(dòng)物和植物細(xì)胞的大量培養(yǎng)技術(shù)細(xì)胞培養(yǎng)(cellculture)：是指從活體中取出小塊組織分離出細(xì)胞，在一定條件下進(jìn)行培養(yǎng)，使之能繼續(xù)生存，生長(zhǎng)，增殖的一種方法。優(yōu)點(diǎn)：離體條件下觀察細(xì)胞生命活動(dòng)規(guī)律，不受體內(nèi)環(huán)境影響，可人為改變條件，進(jìn)一步觀察生理功能的改變。2024/5/1713胚胎工程主要是對(duì)哺乳動(dòng)物的胚胎進(jìn)行某種人為的工程技術(shù)操作，然后讓它繼續(xù)發(fā)育，獲得人們所需要的成體動(dòng)物的新技術(shù)。實(shí)際上是動(dòng)物細(xì)胞工程的拓展與延伸。早在１８９１年，英國(guó)劍橋大學(xué)的赫普就在兔子身上首次成功地進(jìn)行了受精卵的移植實(shí)驗(yàn)。到本世紀(jì)３０年代，這項(xiàng)技術(shù)已在畜牧業(yè)上獲得了越來(lái)越明顯的效益。進(jìn)入７０年代，出現(xiàn)了專門從事受精卵移植的企業(yè)。高等動(dòng)物的受精卵移植又叫“家畜胚胎移植”。它是將優(yōu)良種畜的早期胚胎從供體母畜體中取出來(lái)，移到受體母畜輸卵管或子宮中，“借腹懷胎”繁殖優(yōu)良牲畜的技術(shù)。動(dòng)物胚胎工程技術(shù)2024/5/1714現(xiàn)代微生物發(fā)酵技術(shù)面包，饅頭，酸奶，酒，醬油，醋，醬，泡菜，酸菜，腐乳，醪糟，奶酪等，是直接由微生物發(fā)酵產(chǎn)生的。現(xiàn)代發(fā)酵工程自抗生素工業(yè)的建立而興起后，氨基酸、檸檬酸、酶制劑、甾體激素、維生素、單細(xì)胞蛋白、微生物農(nóng)藥等獨(dú)立發(fā)酵工業(yè)體系也相繼興起。2024/5/1715蛋白質(zhì)工程技術(shù)所謂蛋白質(zhì)工程，就是利用基因工程手段，包括基因的定點(diǎn)突變和基因表達(dá)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，以期獲得性質(zhì)和功能更加完善的蛋白質(zhì)分子。對(duì)動(dòng)植物體內(nèi)參與重要生命活動(dòng)的酶加以修飾和改造，是蛋白質(zhì)工程未來(lái)發(fā)展的一個(gè)重要目標(biāo)。有朝一日，人們一定能夠通過(guò)蛋白質(zhì)工程來(lái)設(shè)計(jì)、控制那些與DNA相互作用的調(diào)控蛋白質(zhì)，到那時(shí)，可以人為地控制遺傳、改造生命。2024/5/1716生物技術(shù)發(fā)展史上不能忘記的人孟德?tīng)枌W(xué)派Mendel（奧地利原天主教神父）1865年他根據(jù)豌豆七對(duì)不同性狀的雜交實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞成熟中同對(duì)因子分離,異對(duì)因子自由組合兩條遺傳規(guī)律,即遺傳學(xué)分離規(guī)律和自由組合規(guī)律.為遺傳學(xué)提供了數(shù)學(xué)基礎(chǔ),創(chuàng)立了孟德?tīng)枌W(xué)派。2024/5/1717THMorgan（1866-1945）摩爾根美國(guó)遺傳學(xué)家從1910年到30年代他在果蠅遺傳實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)了孟德?tīng)柗蛛x定律和自由組合定律。他的兩大重要發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)基因在染色體上，二是發(fā)現(xiàn)遺傳的基因鏈鎖和互換定律。建立了摩爾根基因?qū)W說(shuō)。他的格言：“實(shí)驗(yàn)方法的本質(zhì)在于每一種見(jiàn)解和假說(shuō)都必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，然后才被承認(rèn)其科學(xué)地位。摩爾根基因?qū)W說(shuō)生物技術(shù)發(fā)展史上不能忘記的人2024/5/1718JDWatsonFHCCrickDNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1953年4月25日，英國(guó)《自然》雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章“核酸的分子結(jié)構(gòu)——DNA的一個(gè)結(jié)構(gòu)模型”。標(biāo)志著DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的建立，從此，遺傳學(xué)和生物學(xué)的歷史從細(xì)胞階段進(jìn)入了分子階段。生物技術(shù)發(fā)展史上不能忘記的人2024/5/1719FSanger桑格（英國(guó)化學(xué)家）最早測(cè)定胰島素的氨基酸順序獲得1958年諾貝爾化獎(jiǎng)。22年后，他因測(cè)定了一種噬菌體的一級(jí)結(jié)構(gòu)獲1980年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。WGilbert吉爾伯特在DNA測(cè)序領(lǐng)域，因其卓越的工作獲得1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。生物技術(shù)發(fā)展史上不能忘記的人2024/5/1720PaulBerg“重組DNA技術(shù)之父”伯格（美國(guó)生物化學(xué)家）通過(guò)把兩個(gè)不同來(lái)源的DNA連結(jié)在一起并發(fā)揮其應(yīng)有的生物學(xué)功能，證明了完全可以在體外對(duì)基因進(jìn)行操作。他作為“重組DNA技術(shù)之父”于1980年獲諾貝爾化獎(jiǎng)。生物技術(shù)發(fā)展史上不能忘記的人2024/5/1721KaryBMullis1985年穆利斯發(fā)明了高效復(fù)制DNA片段的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，利用該技術(shù)可從極其微量的樣品中大量生產(chǎn)DNA分子，使基因工程獲得了革命性發(fā)展。生物技術(shù)發(fā)展史上不能忘記的人2024/5/1722安德魯·法爾將2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩名美國(guó)科學(xué)家安德魯·法爾和克雷格·梅洛，以表彰他們?cè)?998年發(fā)現(xiàn)了RNA干擾現(xiàn)象?？死赘瘛っ仿迳锛夹g(shù)發(fā)展史上不能忘記的人2024/5/1723第二節(jié)生物醫(yī)藥行業(yè)基本情況生物制藥生物技術(shù)（Biotechnology）生物工程（Bioengineering）基因工程（GeneticEngineering）生物技術(shù)藥物基本概念2024/5/1724生物制藥生物制藥－－是指利用生物體或生物過(guò)程生產(chǎn)藥物的技術(shù)。主要闡述生物藥物，特別是生物工程相關(guān)藥物的研制原理、生產(chǎn)工藝、分離純化、制劑和生物藥品分析技術(shù)的應(yīng)用學(xué)科。2024/5/1725生物技術(shù)藥物狹義生物技術(shù)藥物即基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品或細(xì)胞工程產(chǎn)品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的重組蛋白、用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的治療性抗體、用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制備的組織工程產(chǎn)品等。廣義生物技術(shù)藥物包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質(zhì)，用細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗等。2024/5/1726生物技術(shù)（Biotechnology）用活的生物體（或生物體的物質(zhì)）來(lái)改進(jìn)產(chǎn)品、改良植物和動(dòng)物，或?yàn)樘厥庥猛径囵B(yǎng)微生物的技術(shù)。生物工程（Bioengineering）生物技術(shù)的統(tǒng)稱，是指運(yùn)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)等原理與生化工程相結(jié)合來(lái)改造或重新創(chuàng)造設(shè)計(jì)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)、培育出新品種，以工業(yè)規(guī)模利用現(xiàn)有生物體系，以生物化學(xué)過(guò)程來(lái)制造工業(yè)產(chǎn)品。簡(jiǎn)言之，就是將活的生物體、生命體系或生命過(guò)程產(chǎn)業(yè)化過(guò)程。2024/5/1727基因工程（GeneticEngineering）是現(xiàn)代生物工程的核心。（也叫遺傳工程、基因重組技術(shù)）就是將不同生物的基因在體外剪切組合，并和載體（質(zhì)粒、噬菌體、病毒）DNA連接，然后轉(zhuǎn)入微生物或細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行克?。–lone），并使轉(zhuǎn)入的基因在細(xì)胞/微生物內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生所需要的蛋白質(zhì)。2024/5/1728生物醫(yī)藥行業(yè)特征高技術(shù)高收益長(zhǎng)周期高投入高風(fēng)險(xiǎn)2024/5/1729高技術(shù)主要表現(xiàn)在其高知識(shí)層次的人才和高新的技術(shù)手段生物制藥是一種知識(shí)密集、技術(shù)含量高、多學(xué)科高度綜合互相滲透的新興產(chǎn)業(yè)。以基因工程藥物為例，上游技術(shù)(即工程菌的構(gòu)建)涉及到目的基因的合成、純化、測(cè)序；基因的克隆、導(dǎo)入；工程菌的培養(yǎng)及篩選；下游技術(shù)涉及到目標(biāo)蛋白的純化及工藝放大，產(chǎn)品質(zhì)量的檢測(cè)及保證。生物醫(yī)藥的應(yīng)用擴(kuò)大了疑難病癥的研究領(lǐng)域，使原先威脅人類生命健康的重大疾病得以有效控制。2024/5/1730高投入生物制藥是一個(gè)投入相當(dāng)大的產(chǎn)業(yè)，主要用于新產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)及醫(yī)藥廠房的建造和設(shè)備儀器的配置方面。目前國(guó)外研究開(kāi)發(fā)一個(gè)新的生物醫(yī)藥的平均費(fèi)用在1-3億美元左右，并隨新藥開(kāi)發(fā)難度的增加而增加(目前有的已接近10億美元)。一些大型生物制藥公司的研究開(kāi)發(fā)費(fèi)用占銷售額的比率超過(guò)了40%。顯然，雄厚的資金是生物藥品開(kāi)發(fā)成功的必要保障。2024/5/1731長(zhǎng)周期生物藥品從開(kāi)始研制到最終轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品要經(jīng)過(guò)很多環(huán)節(jié)：試驗(yàn)室研究階段、中試生產(chǎn)階段、臨床試驗(yàn)階段(I、II、III期)、規(guī)?；a(chǎn)階段、市場(chǎng)商品化階段以及監(jiān)督每個(gè)環(huán)節(jié)的嚴(yán)格復(fù)雜的藥政審批程序，而且產(chǎn)品培養(yǎng)和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)較難；所以開(kāi)發(fā)一種新藥周期較長(zhǎng)，一般需要8-10年、甚至10年以上的時(shí)間。2024/5/1732高風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)孕育著較大的不確定風(fēng)險(xiǎn)新藥的投資從生物篩選、藥理、毒理等臨床前實(shí)驗(yàn)、制劑處方及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、生物利用度測(cè)試直到用于人體的臨床實(shí)驗(yàn)以及注冊(cè)上市和售后監(jiān)督一系列步驟，可謂是耗資巨大的系統(tǒng)工程。任何一個(gè)環(huán)節(jié)失敗將前功盡棄，并且某些藥物具有“兩重性”，可能會(huì)在使用過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)而需要重新評(píng)價(jià)。一般來(lái)講，一個(gè)生物工程藥品的成功率僅有5-10%。時(shí)間卻需要8-10年，投資1-3億美元。另外，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)也日益加劇，“搶注新藥證書(shū)、搶占市場(chǎng)占有率”是開(kāi)發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品時(shí)的關(guān)鍵，也是不同開(kāi)發(fā)商激烈競(jìng)爭(zhēng)的目標(biāo)，若被別人優(yōu)先拿到藥證或搶占市場(chǎng)，也會(huì)前功盡棄。2024/5/1733HighRiskProcess10-15Years$800-1000Million臨床前藥理學(xué)臨床前毒理學(xué)生物篩選IdeaDrug10-15Years5％-10％產(chǎn)品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)設(shè)計(jì)方案Pre-clinicalsurveillance2024/5/1734高收益生物工程藥物的利潤(rùn)回報(bào)率很高一種新生物藥品一般上市后2-3年即可收回所有投資，尤其是擁有新產(chǎn)品、專利產(chǎn)品的企業(yè)，一旦開(kāi)發(fā)成功便會(huì)形成技術(shù)壟斷優(yōu)勢(shì)，利潤(rùn)回報(bào)能高達(dá)10倍以上。美國(guó)Amgen公司1989年推出的促紅細(xì)胞生成素(EPO)和1991年推出的粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的銷售額已分別超過(guò)和接近20億美元?？梢哉f(shuō)，生物藥品一旦開(kāi)發(fā)成功投放市場(chǎng)，將獲暴利。2024/5/1735第三節(jié)生物醫(yī)藥在國(guó)外的發(fā)展概況

美國(guó)擁有全球最發(fā)達(dá)的生物制藥產(chǎn)業(yè)，無(wú)論在生物技術(shù)藥物的研究、開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)，還是生物技術(shù)藥物的種類和數(shù)量，或是生物技術(shù)藥物的市場(chǎng)和臨床使用等方面，都搖搖領(lǐng)先于其他國(guó)家。美國(guó)歐盟歐盟生物技術(shù)藥物銷售額占全球的22％，市場(chǎng)份額緊隨美國(guó)，然而即便是歐盟，生物制藥的水平與美國(guó)相比仍有相當(dāng)差距。截止到2003年底歐盟ENEA批準(zhǔn)了49種基因重組蛋白質(zhì)藥物、11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗日本日本在生命科學(xué)領(lǐng)域亦有一定建樹(shù)，目前已有65%的生物技術(shù)公司從事于生物醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實(shí)踐亦列世界前列。2024/5/1736俄羅斯俄羅斯科學(xué)院分子生物學(xué)研究所、莫斯科大學(xué)生物系、莫斯科婦產(chǎn)科研究所及俄羅斯醫(yī)學(xué)遺傳研究中心等多個(gè)科研機(jī)構(gòu)近年來(lái)在研究和應(yīng)用基因治療方面都取得了重大進(jìn)展。英、法、德英、法、德等國(guó)在開(kāi)發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面也成績(jī)斐然，在生物技術(shù)的某些領(lǐng)域甚至趕上并超過(guò)美國(guó)，如德國(guó)赫斯特集團(tuán)公司把經(jīng)營(yíng)重點(diǎn)改為生命科學(xué)。2024/5/1737美國(guó)歐盟日本法國(guó)英國(guó)德國(guó)俄羅斯中國(guó)2024/5/1738生物醫(yī)藥生物醫(yī)藥生物醫(yī)藥其他生物產(chǎn)品30％生物醫(yī)藥生物醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)品據(jù)2002年資料顯示，至今世界上已取得的生物技術(shù)研究成果中，70%以上為醫(yī)藥工業(yè)生物技術(shù)產(chǎn)品。2024/5/17392002年全球生物醫(yī)藥產(chǎn)品銷售額分布2024/5/1740全球生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品銷售情況2024/5/1741目前國(guó)外生物制藥幾個(gè)主要方向腫瘤神經(jīng)退化性疾病自身免疫性疾病冠心病糖尿病其他如艾滋病，老年性精神病等······2024/5/1742在全世界腫瘤死亡率居首位，美國(guó)每年診斷為腫瘤的患者為100萬(wàn)，死于腫瘤者達(dá)54.7萬(wàn)。用于腫瘤的治療費(fèi)用1020億美元。今后10年抗腫瘤生物藥物會(huì)急劇增加。如應(yīng)用基因工程抗體抑制腫瘤，應(yīng)用導(dǎo)向IL-2受體的融合毒素治療CTCL腫瘤，應(yīng)用基因治療法治療腫瘤(如應(yīng)用γ-干擾素基因治療骨髓瘤)?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TNMPs)可抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，阻止腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3種化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。腫瘤2024/5/1743老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風(fēng)及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長(zhǎng)因子rhIGF-1已進(jìn)入Ⅲ期臨床。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和BDNF(腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)用于治療末稍神經(jīng)炎，肌萎縮硬化癥，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床。神經(jīng)退化性疾病2024/5/1744許多炎癥由自身免疫缺陷引起，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4000萬(wàn)，每年醫(yī)療費(fèi)達(dá)上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如Cetor′s公司研制一種TNF-α抗體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有效率達(dá)80%。有的公司在應(yīng)用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因?qū)牖颊叩钠つw細(xì)胞，再將細(xì)胞注入人體，使工程細(xì)胞產(chǎn)生全程胰島素供應(yīng)。自身免疫性疾病糖尿病2024/5/1745美國(guó)有100萬(wàn)人死于冠心病，每年治療費(fèi)用高于1170億美元。今后10年，防治冠心病的藥物將是制藥工業(yè)的重要增長(zhǎng)點(diǎn)。Centocor’s

Reopro公司應(yīng)用單克隆抗體治療冠心病的心絞痛和恢復(fù)心臟功能取得成功，這標(biāo)志著一種新型冠心病治療藥物的延生。冠心病2024/5/1746起步較晚國(guó)家支持力度較大發(fā)展速度較快第四節(jié)生物醫(yī)藥在我國(guó)的發(fā)展概況

行業(yè)現(xiàn)狀31近年與歐美的差距逐漸增大我國(guó)生物技術(shù)藥物的研究和開(kāi)發(fā)起步較晚，直到70年代初才開(kāi)始將DNA重組技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)上。國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策（特別是國(guó)家“863”、“973”高技術(shù)計(jì)劃）的大力支持。使這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，產(chǎn)品從無(wú)到有，基本上做到了國(guó)外有的我們也有。但近年來(lái)與歐美相比，差距變得更大。2024/5/1747中國(guó)生物技術(shù)藥品市場(chǎng)情況22024/5/1748名稱作用rhuIFNα1b(外用）病毒性角膜炎rhuIFNα1b乙肝、丙肝rhuIFNα2a乙肝、丙肝、皰疹等rhuIFNα2a(酵母)乙肝、丙肝rhuIFNα2b乙肝、丙肝白血病等中國(guó)已批準(zhǔn)生產(chǎn)的主要生物技術(shù)藥物和疫苗33名稱作用rhuIFNα1a(栓劑）婦科病rhuIFNα1b（凝膠）皰疹等rhu

IFNγ

類風(fēng)濕rhuEGF（外用）

燒傷、創(chuàng)傷EGF衍生物燒傷、創(chuàng)傷名稱作用rhuIL-2癌癥輔助治療rhuIL-2125Ser癌癥輔助治療rhuG-CSF刺激產(chǎn)生白細(xì)胞rhuGM-CSF刺激產(chǎn)生白細(xì)胞，骨髓移植RhuEPO產(chǎn)生紅細(xì)胞名稱作用rhuGH矮小病bFGF（外用）創(chuàng)傷、燒傷RSK溶血栓抗IL-28單抗銀屑病人胰島素糖尿病2024/5/1749原創(chuàng)性專利少我國(guó)生物醫(yī)藥方面存在的問(wèn)題4資金、時(shí)間、人力投入少目前，生物技術(shù)方面的專利申請(qǐng)情況，國(guó)外在中國(guó)注冊(cè)的比重非常大，占87％，相比之下，我們國(guó)內(nèi)申請(qǐng)專利注冊(cè)的比重很小。發(fā)達(dá)國(guó)家在高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)研發(fā)的投入，一般占GDP的3％－5％以上，一些中等水平的國(guó)家都在2％以上，我國(guó)投入僅占GDP的1％；新藥上市前需要5～10年的時(shí)間用于檢驗(yàn)；生物技術(shù)方面人員大量流失到國(guó)外的問(wèn)題2024/5/1750我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向

35中草藥及其有效生物活性成份的發(fā)酵生產(chǎn)改造抗生素工藝技術(shù)大力開(kāi)發(fā)疫苗與酶診斷試劑開(kāi)發(fā)活性蛋白與多肽類藥物開(kāi)發(fā)靶向藥物，以開(kāi)發(fā)腫瘤藥物為重點(diǎn)發(fā)展氨基酸工業(yè)和開(kāi)發(fā)甾體激素人源化的單克隆抗體的研究開(kāi)發(fā)血液替代品的研究與開(kāi)發(fā)人體基因組的研究2024/5/1751人體基因組的研究人體疾病的發(fā)生不外是兩方面的原因，一是外界病原體的侵入，二是生理功能的失調(diào)。能否抵抗病原體，人體是否具有個(gè)穩(wěn)定的良好的生理狀態(tài)都與基因調(diào)節(jié)有關(guān)，對(duì)人體基因的研究，必將發(fā)現(xiàn)新的致病或抗病基因，基因的密碼是可以人工建成的，某些基因產(chǎn)物就可以開(kāi)發(fā)為一種藥物。改造抗生素工藝技術(shù)在目前各類藥物中，抗生素用量最大，應(yīng)研究采用基因工程與細(xì)胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法，選育優(yōu)良菌種，研究并盡快使用大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)——青霉素?；腹潭夹g(shù)工藝生產(chǎn)半合成青霉素。加快應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。2024/5/1752開(kāi)發(fā)活性蛋白與多肽類藥物開(kāi)發(fā)重點(diǎn)是干擾素、生長(zhǎng)激素與T-PA（組織型纖維蛋白溶酶原活化劑）等。人源化的單克隆抗體的研究開(kāi)發(fā)抗體可以對(duì)抗各種病原體，亦可作為導(dǎo)向器，但目前的單克隆抗體，多為鼠源抗體，注入人體后會(huì)產(chǎn)生抗體（抗抗體）或激發(fā)免疫反應(yīng)。目前國(guó)外已研究噬菌體抗體技術(shù)，嵌合抗體技術(shù)，基因工程抗體技術(shù)以解決人源化抗體問(wèn)題。

2024/5/1753血液替代品的研究與開(kāi)發(fā)血液制品是采用大批混合的人體血漿制成的，由于人血難免被各種病原體所污染，如愛(ài)滋病病毒及乙肝病毒等，通過(guò)輸血而使患者感染愛(ài)滋病或乙型肝炎的案例時(shí)有發(fā)生，因此利用基因工程開(kāi)發(fā)血液替代品引人注目。上海海濟(jì)生物工程有限公司日前開(kāi)發(fā)研制成功的基因工程血清白蛋白，給患者帶來(lái)福音。大力開(kāi)發(fā)疫苗與酶診斷試劑已有一定基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)重點(diǎn)是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。2024/5/1754發(fā)展氨基酸工業(yè)和開(kāi)發(fā)甾體激素應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展氨基酸工業(yè)和開(kāi)發(fā)甾體激素，并對(duì)現(xiàn)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改造。開(kāi)發(fā)靶向藥物，以開(kāi)發(fā)腫瘤藥物為重點(diǎn)目前治療腫瘤藥物確實(shí)存在一個(gè)所謂“敵我不分”的問(wèn)題。在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺死正常細(xì)胞。導(dǎo)向治療就是針對(duì)這個(gè)問(wèn)題提出來(lái)。所謂導(dǎo)向治療就是利用抗體尋找靶標(biāo)，如導(dǎo)彈的導(dǎo)航器，把藥物準(zhǔn)確引入病灶，而不傷及其他組織和細(xì)胞。輕騎海藥開(kāi)發(fā)研制的抗腫瘤藥物“紫杉醇”注射液就屬于該類藥物。它已于1998年7月正式投放市場(chǎng)。2024/5/1755中草藥經(jīng)發(fā)酵、酶化后，其有效成分能被充分分離、提取，使其更具有生物活性，并含有大量的活性酶，服用后能被人體組織細(xì)胞迅速吸收，達(dá)到祛病、健體、雙向免疫調(diào)節(jié)的功能，更好地發(fā)揮中草藥這一天然藥物的藥效作用。因此，應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)大規(guī)模工業(yè)化提取中草藥的有效生物活性成份，發(fā)展具有中國(guó)特色的生物技術(shù)醫(yī)藥工業(yè)前景廣闊。中草藥及其有效生物活性成份的發(fā)酵生產(chǎn)2024/5/1756建立生物制藥高科技發(fā)展園區(qū)我國(guó)生物醫(yī)藥的發(fā)展策略

36政府投入大量資金扶助吸引人才如上海張江高科技園區(qū)［藥谷］廣州醫(yī)藥集團(tuán)迪拜生物制藥公司廣州達(dá)安基因有限公司廣州抗體研究中心國(guó)內(nèi)外優(yōu)勢(shì)人才2024/5/1757第五節(jié)生物藥物的研究發(fā)展趨勢(shì)趨勢(shì)從天然存在的生理活性物質(zhì)尋找新藥大力發(fā)展現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品蛋白質(zhì)工程創(chuàng)制新結(jié)構(gòu)藥物中西結(jié)合創(chuàng)制新型生物藥物資源的綜合利用與擴(kuò)大開(kāi)發(fā)其他可能方向······2024/5/1758大力發(fā)展現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品主要研究開(kāi)發(fā)：1)生理活性物質(zhì)；2)干擾素；3)抗體；4)疫苗；5)抗生素；6)維生素；7)醫(yī)療診斷用品；8)其它藥品重點(diǎn)研究方向：1)應(yīng)用DNA重組技術(shù)，細(xì)胞工程技術(shù)，酶工程技術(shù)，蛋白質(zhì)工程技術(shù)研究和開(kāi)發(fā)心血管疾病、糖尿病、肝炎、腫瘤、抗感染及抗衰老和計(jì)劃生育方面的新型藥物。主要產(chǎn)品：

1)生理活性多肽和蛋白質(zhì)類藥物；2)疫苗；3)單克隆抗體及診斷試劑；4)酶診斷試劑；5)導(dǎo)向藥物；6)抗生素2024/5/1759資源的綜合利用與擴(kuò)大開(kāi)發(fā)（一）臟器綜合利用（二）血液綜合利用（三）擴(kuò)大開(kāi)發(fā)新資源（海洋藥物）2024/5/1760從天然存在的生理活性物質(zhì)尋找新藥已發(fā)現(xiàn)的作為藥用的生理活性物質(zhì)僅是機(jī)體存在的活性物質(zhì)的一小部分，許多新的活性物質(zhì)正待人們?nèi)ラ_(kāi)發(fā)，所以進(jìn)一步研究尚未發(fā)現(xiàn)的新物質(zhì)和過(guò)去不認(rèn)識(shí)的生理作用是尋找新藥的一個(gè)重要方向。2024/5/1761生物技術(shù)藥物的研究主要發(fā)展方向新的高效表達(dá)系統(tǒng)的研究與應(yīng)用2研究與開(kāi)發(fā)生物技術(shù)藥物的新劑型4生物技術(shù)藥物的發(fā)展已進(jìn)入蛋白質(zhì)工程藥物的新時(shí)期31基因組研究成果轉(zhuǎn)化為生物技術(shù)新藥的研究與開(kāi)發(fā)332024/5/1762生物技術(shù)藥物的發(fā)展已進(jìn)入蛋白質(zhì)工程藥物的新時(shí)期31第一代重組生物技術(shù)藥物逐步被第二代所取代，蛋白質(zhì)工程技術(shù)日新月異，點(diǎn)突變技術(shù)、融合蛋白技術(shù)、定向進(jìn)化、基因插入及基因打靶等技術(shù)使蛋白質(zhì)工程藥物新品種迅速增加。通過(guò)蛋白質(zhì)工程手段可以提高重組蛋白的活性，改善制品的穩(wěn)定性，提高生物利用度，延長(zhǎng)在體內(nèi)的半衰期，降低制品的免疫原性等。

2024/5/1763新的高效表達(dá)系統(tǒng)的研究與應(yīng)用2從基因工程藥物表達(dá)的研究策略看，迄今為止，已上市的生物技術(shù)藥物（DNA重組產(chǎn)品）多數(shù)是在E.coli表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的；其次是幼倉(cāng)鼠細(xì)胞和釀酒酵母菌等，正在進(jìn)一步改進(jìn)的重組表達(dá)系統(tǒng)有真菌、昆蟲(chóng)細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因植物和動(dòng)物。2024/5/1764基因組研究成果轉(zhuǎn)化為生物技術(shù)新藥的研究與開(kāi)發(fā)33人類基因組計(jì)劃的研究成果與生物信息學(xué)的結(jié)合將極大地加快生物技術(shù)新藥的研發(fā)速度，現(xiàn)有藥物作用靶標(biāo)約500個(gè)，通過(guò)藥物基因組學(xué)和藥物蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，藥物作用的靶標(biāo)將增至3000～100000個(gè)，必將進(jìn)一步闡明在一個(gè)特定細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的功能蛋白或在特異疾病狀態(tài)下或代謝狀態(tài)下表達(dá)的蛋白組，從而為藥物研究提供更多的信息。2024/5/1765研究與開(kāi)發(fā)生物技術(shù)藥物的新劑型4生物技術(shù)藥物多數(shù)易受胃酸及消化酶的降解破壞，其生物半衰期也普遍較短，需頻繁注射給藥，造成患者心理與身體的痛苦。即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也較低。另外多數(shù)多肽與蛋白質(zhì)類藥物不易被親脂性膜所攝取，很難通過(guò)生物屏障。因此生物技術(shù)藥物的新劑型發(fā)展十分迅速，如對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾，制成前體藥物，應(yīng)用吸收促進(jìn)劑，添加酶抑制劑，增加藥物透皮吸收及設(shè)計(jì)各種給藥系統(tǒng)等。主要方向是研究開(kāi)發(fā)方便合理的給藥途徑和新劑型：①埋植劑緩釋注射劑，尤其是納米粒給藥系統(tǒng)具有獨(dú)特的藥物保護(hù)作用和控釋特性。②非注射劑型，如呼吸道吸入、直腸給藥、鼻腔、口服和透皮給藥等。2024/5/1766埋植劑

微型滲透泵埋植劑，其外形像膠囊，植入后，體液可透進(jìn)外殼，溶解夾層電解質(zhì)層，使夾層的體積膨脹，壓迫塑性內(nèi)腔，使藥物從開(kāi)口處定速釋出，已有肝素和胰島素等埋植劑在動(dòng)物體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道。納米粒給藥系統(tǒng)

納米粒是粒徑小于1μm的聚合物膠體給藥體系，按制備過(guò)程不同可分為納米球和納米囊。目前已有采用W/O乳化-蒸發(fā)方法制備的載有親水性多肽藥物促黃體激素釋放激素類似物的納米球、雙乳化-溶劑蒸發(fā)法制備載有L-門冬酰胺酶的納米球，粒徑為200nm，藥物包封率達(dá)40％；還有用沉淀法制備納米球，如制備環(huán)孢素A納米球，操作簡(jiǎn)便，粒徑小，包封率高，以聚氰基丙烯酸異丁酯為載體，采用界面縮聚技術(shù)制備胰島素納米粒，不僅包封率高，而且能很好地保護(hù)藥物，其降糖作用可持續(xù)24小時(shí)，此法還用于制備降鈣素納米粒。

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