李智平-兒科抗菌藥物給藥關(guān)注點(diǎn)

兒科抗菌藥物使用關(guān)注點(diǎn)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院李智平

祝賀第7屆華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會隆重召開根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗前言

——摘自抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]285號）菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥等。選對藥用好藥主要內(nèi)容1發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物2兒童特殊群體劑量調(diào)整3抗菌藥物治療藥物監(jiān)測WHOGuidance:PediatricAgeGroups

Termnewborninfants

(0-27days)Infantsandtoddlers

(28daysto23months)Children

(2-11years)Adolescents

(12to16-18years*)*US16years/EU18years5不同年齡段兒童影響藥物處置的生理特點(diǎn)發(fā)育藥理學(xué)—臨床藥理學(xué)分支兒科臨床藥理學(xué)是臨床藥理學(xué)的一個(gè)重要分支，是研究生長發(fā)育對藥物體內(nèi)處置、藥物藥理作用和治療效果影響，亦稱發(fā)育藥理學(xué)

Intergratedevelopmentalpharmacologyintoclinicalandtherapeuticdecisionmaking

KearnsGL,NEnglJMed2003;349:1157-67.兒童呈現(xiàn)的動力學(xué)生長發(fā)育特點(diǎn)

ImpactofAgeonLinezolidPharmacokineticsKearns,Jungbluth,Abdel-Rahman,Hopkins,Welshman,Grzebyk,Bruss,vandenAnker.Clin

Pharmacol

Ther2003;74:413-422

ImpactofAgeonLinezolidPharmacokinetics需要全社會的呵護(hù)與關(guān)愛AbsorptionMetabolism

EliminationDistributionDrugExposure

CriticalRoleofPharmacokineticsinPharmacotherapy…ThecombinationofADMEdictateexposurewhichdictatesdose.Exposurealongwiththeinteractionwiththerapeutictargets(e.g.,receptors)dictatesresponse.發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-吸收生理參數(shù)生理特點(diǎn)Vs成人何時(shí)達(dá)成人水平藥動學(xué)結(jié)果代表藥物胃pH胃pH↑3月堿性藥物生物利用度↑；酸性藥物↓青霉素GI動力胃腸道動力↓6~8月藥物濃度達(dá)峰時(shí)間延長GI消化酶膽汁酸&胰酶↓~1歲脂溶性藥物生物利用度↓肌內(nèi)注射血流灌注↓難以評估透皮吸收吸收↑1月吸收↑對于危重患兒，靜脈給藥是最可靠的途徑我院新生兒抗菌藥物用藥途徑靜滴靜推口服外用其他新生兒ICU1600482435099.2%0.5%0.1%0.2%0.0%新生兒普通病房90251234339095.7%0.1%3.6%0.6%0.0%DrugAbsorption—DevelopmentalChangesinGastricpHAgunodetal.AmerJDigestDis1969;14:400Mozametal.JPediatr1985;106:467Rodgersetal.J.PediatrSurg1978;13:13發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-吸收１.胃腸道ｐＨ對抗菌藥物吸收的影響弱堿性藥物青霉素Ｇ氨芐西林阿莫西林乙琥紅霉素口服吸收加快；生物利用度增加DevelopmentalAlterationsinIntestinalDrugAbsorptionInfluenceofHigherGastricpH

Huangetal.JPediatr1953;42:657OrallyAdministeredPenicillin(10,000U/lb)00.511.522.533.502468Time(hr)Penicillinconcentration(U/mL)PretermneonateFulltermneonateInfants(2wk-2yr)Children(2-13yr)發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-吸收２.胃排空和腸蠕動對抗菌藥物吸收的影響胃排空時(shí)間延長達(dá)峰時(shí)間延遲峰濃度降低ＡＵＣ變化不大腸道蠕動力低藥物腸內(nèi)停留時(shí)間延長腸粘膜通透性高腸道吸收力增強(qiáng)腸蠕動欠規(guī)則存在較大個(gè)體差異性胃排空＆腸蠕動能力在出生后發(fā)育較快；生物等效性研究顯示：４個(gè)月嬰兒對磺胺類藥物的被動和主動轉(zhuǎn)運(yùn)能力已接近成人水平。發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-吸收３.其他藥物吸收方式——肌內(nèi)注射吸收減少吸收增加?jì)雰浩谙鄬Ω呙芏鹊墓趋兰∶?xì)血管骨骼肌血流量小肌肉收縮不完全取決于兩者的平衡：例如阿米卡星和頭孢菌素類在新生兒及嬰兒的肌內(nèi)吸收比大年齡兒童更有效。發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-吸收３.其他藥物吸收方式——直腸給藥

優(yōu)勢

劣勢

不易受肝首過效應(yīng)影響簡便，易行可避免患兒服藥后嘔吐

嬰兒直腸收縮頻度高，導(dǎo)致一些固體類藥物排出增加，從而明顯減少某些抗菌藥物吸收（例如紅霉素）劑型較少，易損傷直腸粘膜發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-分布生理參數(shù)生理特點(diǎn)Vs成人何時(shí)達(dá)成人水平藥動學(xué)結(jié)果代表藥物體內(nèi)水%體內(nèi)總水比例↑細(xì)胞外液比例↑~12歲水溶性藥物分布↑氨基糖苷類體內(nèi)脂肪%足月兒12~16%,5~10歲達(dá)最高峰，隨后比例↓~17歲血漿蛋白總蛋白,白蛋白,α-酸性糖蛋白↓~1歲高蛋白結(jié)合率藥物表觀分布容積&游離藥物濃度↑氨芐西林非結(jié)合膽紅素&游離脂肪酸↑~1歲高蛋白結(jié)合率藥物與膽紅素競爭血漿蛋白形成黃疸磺胺甲噁唑、頭孢曲松血腦屏障血腦屏障功能不成熟？藥物進(jìn)入CNS能力↑氨基糖苷類MisapRL,Specialpharmacokineticconsiderationsinchildren.AppliedPharmacokinetics,3rded.1992.020406080100Birth3mo6mo9mo1yr5yr10yr20yr40yrTBWECWBodyFatAge-dependentchangesinbodycompositionECH2OICH2OProteinFat020406080100PrematureNewborn4mo12mo24mo36moAdult00.511.522.533.5infantchildadolescentadultPeakGentamicin

Ccn(mg/Lpermg/kgdose)發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-分布藥物血漿峰濃(ug/mL)CNS是否達(dá)CSF治療水平肝臟&膽囊肺阿莫西林4~513~14%Yes膽汁排泄率，100~3000%肝膽濃度超過多數(shù)細(xì)菌MIC支氣管液4~7%;痰液4~7%；肺&胸膜濃度超過多數(shù)細(xì)菌MIC氨芐西林47腦膜炎時(shí)13~14%Yes膽汁排泄率，100~3000%支氣管分泌物3~5%;氨芐西林/舒巴坦109~15030%Yes支氣管分泌物氨芐西林6%；舒巴坦8%頭孢唑林1881~4%No膽汁排泄率，29~300%支氣管分泌物32%常見抗菌藥物在體內(nèi)主要器官的分布GilbertDN,TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2007,37thed.Sperryville,VA:2007.發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-分布藥物血漿峰濃(ug/mL)CNS是否達(dá)CSF治療水平肝臟&膽囊肺頭孢噻肟10010%Yes膽汁排泄率，15~75%支氣管粘膜濃度達(dá)治療水平頭孢吡肟19310%Yes膽汁、膽囊濃度達(dá)治療水平支氣管粘膜濃度達(dá)治療水平亞胺培南/西司他丁408.5%Yes癲癇慎用膽汁排出量少支氣管分泌物6.7%美羅培南49~2%Yes膽汁排泄率，3~300%支氣管粘膜4.5ug/mL;支氣管分泌物濃度高阿奇霉素0.4~3.6膽汁排泄率高支氣管分泌物高阿米卡星10~20%No膽汁排泄率，10~60%支氣管分泌物20%痰液25~43%常見抗菌藥物在體內(nèi)主要器官的分布GilbertDN,TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2007,37thed.Sperryville,VA:2007.DrugBiotransformationDrugPhaseICYPsEsterasesDehydrogenasesPhaseIIUGTsNATsSTsMTsGSTsMetaboliteMetabolite發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-代謝P450酶生理特點(diǎn)Vs成人何時(shí)達(dá)成人水平藥動學(xué)結(jié)果代表藥物1A2出生時(shí)水平較低4月；青春期可超成人水平改變藥物清除率受酶成熟度影響2C9出生時(shí)水平較低6月；3~10歲超過成人水平,青春期后回落改變藥物清除率受酶成熟度影響2C19出生時(shí)水平較低~2歲改變藥物清除率受酶成熟度影響伏立康唑2E1出生時(shí)水平較低？改變藥物清除率受酶成熟度影響異煙肼3A4出生時(shí)水平較低1月時(shí)約為成人30~40%6月；1~4月超過成人水平,青春期后回落改變藥物清除率受酶成熟度影響紅霉素一、I相代謝BlakeMJ,

Ontogenyondrugmetabolizingenzymes.SeminarsinFetalandNeonatal.2005;10:123-138.發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-代謝代謝酶生理特點(diǎn)Vs成人何時(shí)達(dá)成人水平藥動學(xué)結(jié)果代表藥物葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶出生時(shí)水平較低6~24月葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶參與的代謝↓;受基因型影響氯霉素磺基轉(zhuǎn)移酶與成人水平相同乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性較低4歲改變藥物清除率受酶成熟度&基因型雙重影響磺胺甲噁唑，異煙肼二、II相代謝2.BlakeMJ,

Ontogenyondrugmetabolizingenzymes.SeminarsinFetalandNeonatal.2005;10:123-138.1.MisapRL,Specialpharmacokineticconsiderationsinchildren.AppliedPharmacokinetics.1992.發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-代謝克林霉素（主要受肝臟代謝能力影響）常用劑量表：新生兒嬰兒兒童成人15mg/kg,q8h10mg/kg,q6~8h10mg/kg,q6~8h8~12mg/kg,q8~12h藥代動力學(xué)特征：克林霉素幾乎100%通過肝臟代謝，再通過膽汁排泄克林霉素的代謝隨肝臟P450酶的成熟呈現(xiàn)年齡依賴性同時(shí)，在新生兒尤其是早產(chǎn)兒中，表現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異性發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-排泄生理參數(shù)生理特點(diǎn)Vs成人何時(shí)達(dá)成人水平藥動學(xué)結(jié)果代表藥物腎小球?yàn)V過率低于成人~6月消除半衰期↑氨基糖苷類腎小管主動分泌低于成人7~12月“球管失衡”消除半衰期↑青霉素，氨苯磺胺腎小管重新收尿液pH↓弱堿性藥物排泄↑總體而言，兒童尤其是新生兒的腎血流量?。ㄖ挥谐扇说?0~40%），腎小球和腎小管功能都不完全，藥物的腎清除能力明顯下降。因此，通常兒童抗菌藥物用藥劑量宜小，給藥間隔宜適當(dāng)延長。ImkeHB,Guidelinesonpaediatric

dosing.Clin

Pharmacokinet2006;45(11):1077發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-排泄頭孢他啶（主要受腎臟排泄能力及表觀分布容積影響）常用劑量表：新生兒嬰兒兒童成人50mg/kg,q12h50mg/kg,q8h50mg/kg,q8h14~28mg/kg,q8~12h藥代動力學(xué)特征：頭孢他啶在體內(nèi)幾乎不發(fā)生代謝，主要以呈高度活性的原形藥物隨尿液排泄。新生兒血漿半衰期為3~12h，約為兒童和健康成人的2倍。因此需延長給藥間隔避免蓄積中毒。ClPAH(ml/min/1.73m2)01002003004005006007008001-2d8-12d2mo6mo1-2d8-9d15-16dGFR(ml/min/1.73m2)010203040506070TermPreterm(<2000gm)Preterm(<1500gm)010203040506024h4-5d8-9d13-15d16-30d

051015202530Methicillin

PeakLevelsKanamycin

PeakLevels

VandenAnkerJN,etal.Clin

Pharmacol

Ther1995;58:650-9.

發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物-劑量調(diào)整ImkeHB,Guidelinesonpaediatric

dosing.Clin

Pharmacokinet2006;45(11):1077主要內(nèi)容1發(fā)育藥理學(xué)與抗菌藥物2兒童特殊群體劑量調(diào)整3抗菌藥物治療藥物監(jiān)測主要內(nèi)容2兒童特殊群體劑量調(diào)整腎功能不全肥胖肝功能不全兒童特殊群體劑量調(diào)整-腎損傷估算成人腎小球?yàn)V過率的Cockroft&Gault公式和Jelliffe公式不適于兒童；兒童腎小球?yàn)V過率可通過CrCl評估（但在兒童存在尿路梗阻或膀胱排空異常時(shí)可出現(xiàn)計(jì)算偏差）CrCl：肌酐清除率(mL/min/1.73m2)Cru：尿肌酐濃度(mg/dL)V：單位時(shí)間內(nèi)尿量(mL/min)Crp：血肌酐濃度(mg/dL)BSA：體表面積(m2)Ht：身高（cm）Wt：體重（kg）CohenML,Thepediatricabacus:reviewofclinicalformulasandhowtousethem.2002兒童特殊群體劑量調(diào)整-腎損傷延長給藥間隔（Intervalextension,I）1234降低每劑劑量（Dosereduction,D）延長間隔&降低劑量（DI）延長間隔or降低劑量（D,I）藥物正常半衰期正常間隔調(diào)節(jié)方式輕度腎損(CrCl>50)中度腎損(10~50)重度腎損(CrCl<10)阿莫西林1~3.7hq8~12hIq8~12hq12h(CrCl10~30)q24h氨芐西林1~4hq6hIq6hq6~12h(CrCl10~30)q12h氨芐西林/舒巴坦1~1.8hq4~6hIq4~6hq12h(CrCl15~29)q24h(CrCl5~14)頭孢唑林1~2.5hq8hIq8hq12hq24h頭孢噻肟1~3.5hq6~12hD100%50%(CrCl<20)頭孢他啶1~2hq8~12hIq8~12hq12h(Cr30~50)q24h(Cr10~30)q24~48h頭孢吡肟1.8~2hq8~12hDI100%&q12~24h50~100%&q24h25%&q24h常見抗菌藥物腎功能不全時(shí)的調(diào)整兒童特殊群體劑量調(diào)整-腎損傷藥物正常半衰期正常間隔調(diào)節(jié)方式輕度腎損(CrCl>50)中度腎損(10~50)重度腎損(CrCl<10)亞胺培南/西司他丁1~1.4hq6~8hDI50%&q6h(CrCl41~70)37%&q8h(CrCl21~40)25%&q12h(CrCl6~20)盡量避免(CrCl<5)美羅培南1~1.4hq8hDI100%&q8h100%&q12h(CrCl26~50)50%&q12h(CrCl10~25)50%&q24h萬古霉素2~2.8hq6~12hIq6~12hq18~48hq48~96h氟康唑19~25hq24hD100%50%(CrCl<50)常見抗菌藥物腎功能不全時(shí)的調(diào)整兒童特殊群體劑量調(diào)整-腎損傷1.AmericanSocietyofHealth-systrmpharmacists:AmericanHospitalFormularyService.Bethesda,2006.2.MicromedexHealthcareSeries[intranetdatabase],Version133.ThomsonMicromedex.Copyright1974-2007.兒童特殊群體劑量調(diào)整-肝損傷臨床生化指標(biāo)

1分2分3分肝性腦病無1－2級3－4級腹水無輕度中、重度總膽紅素<34umol/L34－51umol/L>51umol/L白蛋白>35g/L28-35g/L

<28g/L凝血酶原時(shí)間延長

<4s4-6s>6sChild-Phgh分級分值1年生存率2年生存率A5~6100%85%B7~981%57%C10~1545%35%TaketomoC.PediatricDosageHandbook.13thed.HudsonOH:Lexi-Comp,2006.藥物肝損時(shí)調(diào)整方案慎用&禁用阿莫西林/克拉維酸有阿莫西林/克拉維酸相關(guān)性膽汁淤積或肝損史者禁用頭孢哌酮成人肝損時(shí)最大劑量：4g/24h肝損同時(shí)合并腎損最大劑量：1~2g/24h頭孢西丁大劑量時(shí)可引起ALT升高紅霉素肝功能不全時(shí)禁用甲硝唑劑量下降50~67%伏立康唑Child-PughA~B級：負(fù)荷劑量100%，維持劑量50%Child-PughC級：一般不推薦常見抗菌藥物肝功能不全時(shí)的調(diào)整兒童特殊群體劑量調(diào)整-腎損傷SprayJW.Dosageadjustmentforhepaticdysfunction.AmJHealth-sys.2007;64:690-693.兒童特殊群體劑量調(diào)整-肥胖兒童特殊群體劑量調(diào)整-肥胖健康兒童理想體重（0~20歲）NationalcenterforHealthStatisticsincollaborationwiththeNationalCenterforchronicdisease.2000.兒童特殊群體劑量調(diào)整-肥胖如何根據(jù)體重計(jì)算肥胖患兒藥物劑量？例如：患兒，男，8歲，因院內(nèi)感染需使用頭孢吡肟治療（正常50mg/kg/次，ivgtt，q12h），患兒理想體重（IBW）為25kg，實(shí)際體重（TBW）40kg，所需頭孢吡肟劑量？1.計(jì)算校正體重（ABW）ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)=25+0.3×(40-25)=29.5kg2.計(jì)算校正劑量DoseABW=(DoseIBW×ABW)=50×29.5=1475mg/次，ivgtt，q12h藥物肥胖時(shí)調(diào)整方案青霉素類青霉素G尚無推薦調(diào)整方案氨芐西林尚無推薦調(diào)整方案萘夫西林ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)氨芐西林/舒巴坦ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)頭孢類頭孢唑林使用推薦劑量的高劑量頭孢呋辛根據(jù)CrCl調(diào)整劑量頭孢噻肟ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)頭孢曲松ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)頭孢吡肟ABW=IBW+0.3×(TBW-IBW)常見抗菌藥物用于肥胖患兒時(shí)的調(diào)整兒童特殊群體劑量調(diào)整-肥胖ErstadBL.Dosingofmedicationsinmorbidlyobesepatients.IntensiveCareMed.2004;30:183-192.藥物肥胖時(shí)調(diào)整方案碳青霉烯類亞胺培南/西司他丁根據(jù)CrCl調(diào)整劑量美羅培南尚無推薦調(diào)整方案厄他培南尚無推薦調(diào)整方案大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素根據(jù)理想體重給藥阿奇霉素尚無推薦調(diào)整方案其他萬古霉素根據(jù)實(shí)際體重給藥利奈唑胺尚無推薦調(diào)整方案氟康唑推薦使用較高劑量常見抗菌藥物用于肥胖患兒時(shí)的調(diào)整兒童特殊群體劑