危重病性神經(jīng)肌肉病CINMAS

危重病性神經(jīng)肌肉病CINMAS患兒，男，12歲，ICU膿毒癥和多器官功能衰竭機(jī)械通氣,芬太尼、氯丙嗪、異丙嗪、氯硝安定,維庫溴胺（非去極化肌松藥）Ｄ15：四肢癱瘓，腱反射消失，CK和CSF正常Ｄ21：電生理重度感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索退行性變Ｍ3：只能活動(dòng)腳趾Ｍ6：拔除氣管插管M9：上肢肌力逐漸恢復(fù)。。下肢肌力始終不能恢復(fù)200907歐洲標(biāo)準(zhǔn)（2007）機(jī)械通氣患者經(jīng)歷的各個(gè)階段歐洲標(biāo)準(zhǔn)（2007）Weaningfrommechanicalventilation.EurRespirJ.2007;29:1033-1056困難撤機(jī):需要3次自主呼吸試驗(yàn)（SBT）；或首次SBT后在7天內(nèi)成功撤機(jī)。延遲撤機(jī):＞3次自主呼吸試驗(yàn)（SBT）失??；或首次SBT后在7天仍未成功撤機(jī)。撤機(jī)困難的原因呼吸負(fù)荷心臟負(fù)荷中樞驅(qū)動(dòng)神經(jīng)肌肉精神心理代謝基礎(chǔ)疾病ICU獲得性肌無力/危重病性多發(fā)性神經(jīng)肌肉病ICUaquiredweakness,ICUAWCriticalIllnessNeuroMuscularAbnormalitieS,CINMAsCriticalIllnessPolyNeuropathyandMyopathy,CIPNM定義與理念2009年：Stevens提出：CIP、CIM、CIMN2014年：美國胸科協(xié)會(huì)ICUAW定義：危重病期間發(fā)展的、不能用危重癥以外的其他原因解釋的，以廣泛性的肢體乏力為表現(xiàn)。機(jī)械通氣相關(guān)的膈肌功能障礙VIDD200907ICUAW/CINMAS危重病性多發(fā)性神經(jīng)?。–IP）：具有電生理學(xué)證據(jù)的軸突神經(jīng)病性肌無力，AKP不升高常為SIRS、膿毒癥和MODS的并發(fā)癥急性或亞急性對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病，運(yùn)動(dòng)感覺均受累（運(yùn)動(dòng)為主），無顱神經(jīng)受損及自主神經(jīng)功能障礙。輕者僅表現(xiàn)為電生理異常，重者四肢松弛性癱瘓，腱反射消失，呼吸肌癱瘓危重病性肌?。–IM）：肌電生理學(xué)或組織學(xué)證據(jù)的肌無力與皮質(zhì)激素和神經(jīng)肌肉阻滯藥應(yīng)用有關(guān)急性四肢癱性肌病，臨床表現(xiàn)與CIP很難區(qū)分；急性重度四肢癱瘓，常伴肌肉萎縮，可伴呼吸肌癱瘓，腱反射正?；驕p低，無明顯感覺障礙CIMN=CIP+CIM：動(dòng)作電位幅度降低和間期延長，肌肉粗肌絲選擇性丟失CIP和CIM繼發(fā)于危重病，危重病患者多伴有意識(shí)障礙，原發(fā)疾病的嚴(yán)重性往往掩蓋了臨床醫(yī)師對(duì)癥狀的及時(shí)識(shí)別常在原發(fā)病被控制或意識(shí)恢復(fù)后，才發(fā)現(xiàn)患者有明顯的四肢無力；或因呼吸肌癱瘓，在患者長時(shí)期不能脫離呼吸機(jī)時(shí)，才引起醫(yī)師的注意對(duì)稱形式四肢（下肢明顯）；近端?。绮矿y部）最顯著；呼吸肌少數(shù)；面部和眼肌少見；感覺功能可保留ICUAW/CINMAS撤機(jī)困難和ICU住院時(shí)間延長的重要因素之一，62%撤機(jī)困難與之有關(guān)成人ICU中≥70%患者發(fā)生不同程度ICUAW肢體末端肌力減弱伴有萎縮、感覺功能異常、深反射減弱或消失顱神經(jīng)功能正常具有自限性，輕者可完全恢復(fù)，但肌電圖可遺有異常ICUAW/CINMASICUAW/CINMAS問題與危害：病情遷延撤機(jī)困難增加并發(fā)癥延長了ICU滯留時(shí)間增加病死率（7倍）增加醫(yī)療費(fèi)用

WittNJ，Chest1991Tennila，IntCareMed2000BerekK，IntensiveCareMed1996Bercker，Crit.CareMed2005Garnacho-Montero，CritCareMed2005LeijtenFS，JAMA1995HermansandVandenBergheCriticalCare(2015)19:274慢性危重癥(Chroniccriticalillness,CCI）ICUAW/CINMASCIP/CIM/CIPNM（多發(fā)性）神經(jīng)病(CIP)危重病性肌病(CIM)類格林巴利肌纖維萎縮粗肌絲肌病壞死性肌病急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(CMND)長時(shí)間神經(jīng)肌肉阻滯(PNB)可能機(jī)制機(jī)制尚不清楚軸突變性：膿毒癥內(nèi)皮活化、微血管滲漏、微血管環(huán)境改變、線粒體損傷快通道失活：導(dǎo)致肌纖維失興奮骨骼肌萎縮：炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、200907HowardRS,TanSV,GraggenWJZ.Weaknessontheintensivecareunit.PractNeurol2008;8:280–295Corticoids,Cytocides,NMBA,Aminoglycerides病理生理機(jī)制與影響ImmunohistochemicalanalysisonmusclebiopsiesofCIPNMpatients.(a):Macrophages(CD68)nearanecroticmusclefiber.(b):HLA-DRstainingonthevascularendothelium.(c):VCAMispresentonthevesselendothelium(d):MembraneAttackComplex(C5b-9)staininginanecroticmusclefiber.(e):TNFaR75ispresentontheendotheliumofabloodvesselintheperimysium.(f):ThearrowspointatIFN-gstainingjuxtanuclearinthecytoplasmofamusclefiber.(g):IL-10ispresentonthevascularendothelium.(h):IL-12stainingispositiveinthecytoplasmabgecfdhICU獲得性肌無力的流行病學(xué)差異大收治病種不同診斷方法不同檢查時(shí)間不同許多無反應(yīng)病人并未獲得肌力評(píng)估的機(jī)會(huì)，或未及時(shí)診斷而亡兒科開展檢查條件不足 ——實(shí)際比報(bào)告的更高流行病學(xué)流行病學(xué)機(jī)械通氣5～7d恢復(fù)意識(shí)時(shí)，26%～65%出現(xiàn)肌無力，其中25%恢復(fù)意識(shí)后至少7d內(nèi)仍然存在肌無力；長期機(jī)械通氣（≥10d）患者，ICUAW確診率高達(dá)67%。另一項(xiàng)研究：ICU治療24h，11%發(fā)生ICUAW，延長達(dá)7~10d，24%~55%恢復(fù)意識(shí)時(shí)ICUAW200907流行病學(xué)可發(fā)生于任何年齡組，多數(shù)50歲以上ICU>1周： 58%（25～63%）膿毒癥+>10天： 63-100%多器官功能衰竭： 70%機(jī)械通氣超過1周者 25-63%哮喘/NMBAs/肝移植CIP(診斷有SIRS)： 50-70%CIM： 12-35%男性：女性 2：1流行病學(xué)兒童少見，危重兒童發(fā)生率為1.7%（830cases）BanwellBLetal:Muscleweaknessincriticallyillchildren.Neurology2003;61ICU住院超過7d的患兒中發(fā)生率約為33%～57%。膿毒癥和SIRS患兒中甚至高達(dá)68%～100%KarenLetal.NeuromuscularcomplicationsinICUcriticalillnessolyneuromyopathy

AACNAdvancedCritCare，2007，18maycausesignificantmorbidityincriticallyillchildrenWilliams

S.CINPMinpediatricintensvecare:areview.PediatrCrit

CareMed，2007，2危險(xiǎn)因素

SIRS和/或Sepsis：CIMMAs是神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)多器官功能不全的持續(xù)時(shí)間機(jī)械通氣時(shí)間（>5-7d）疾病的危重程度（APACHE和SAPS評(píng)分增高）神經(jīng)-肌肉阻滯劑（NMBAs）皮質(zhì)激素：大劑量（成人1000mg以上）是獨(dú)立危險(xiǎn)因素氨基糖甙類抗生素高血糖：可能促使CINMAs發(fā)生，有爭(zhēng)論非腸道營養(yǎng)長期制動(dòng)危險(xiǎn)因素

SIRS-Sepsis-MODS線粒體功能障礙

微循環(huán)改變

促炎細(xì)胞因子

骨骼肌離子通道活性變化：鈉通道改變Nav1.4.Nav1.5半胱氨酸蛋白酶表達(dá)增加，可能增加骨骼肌內(nèi)的蛋白水解，造成肌球蛋白和膜蛋白的破壞Sepsis并發(fā)癥、MODS之一

或許可以稱為危重病相關(guān)性神經(jīng)功能損傷

周圍神經(jīng)功能不全

肌肉組織功能不全危險(xiǎn)因素

皮質(zhì)激素改變肌肉纖維電興奮性,鈉通道失活，降低刺激反應(yīng)性致粗肌絲（肌球蛋白）缺失，降低肌纖維收縮力抑制肌肉蛋白質(zhì)合成，致肌肉分解增加，肌肉力量降低

研究認(rèn)為肌病病例與長時(shí)間和聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和NMBAs或氨基糖苷類抗生素有關(guān)電生理診斷主要靠電生理檢查常規(guī)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定F波測(cè)定常規(guī)針電極肌電圖(electromyography,EMG)重復(fù)神經(jīng)電刺激(repetitivenervestimulation,RNS)膈神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定、膈肌肌電圖肌肉直接刺激技術(shù)

電生理CIM和CIP都表現(xiàn)CMAP振幅減低和異常自發(fā)電位，神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定和肌電圖檢測(cè)不能區(qū)分肌源性還是神經(jīng)源性。直接肌肉刺激能進(jìn)行鑒別CIP為軸突神經(jīng)病，所支配肌肉的電興奮性保持正常，dmCMAP正常CIM為原發(fā)性肌病，而不是繼發(fā)于肌肉的去神經(jīng)支配，dmCMAP振幅減低（肌細(xì)胞膜興奮性減低）診斷－電生理異常的感覺印象直接肌肉刺激：神經(jīng)興奮性減低自主動(dòng)作電位表現(xiàn)為神經(jīng)源性異常自發(fā)性活動(dòng)和（或）CMAP振幅減低直接肌肉刺激：肌細(xì)胞膜興奮性減低自主動(dòng)作電位表現(xiàn)為肌源性

混合型（CINMAS）CIPCIM診斷－活檢與生化神經(jīng)活檢和肌肉活檢CIP：感覺和運(yùn)動(dòng)纖維軸突變性，無明顯炎癥或脫髓鞘表現(xiàn)，Ⅱ型肌纖維萎縮（缺少神經(jīng)支配）CIM：選擇性粗肌絲（肌球蛋白）缺失，肌動(dòng)蛋白（細(xì)肌絲）、Z帶以及神經(jīng)組織學(xué)正常CPK：CIP是軸突變性，正常或僅輕度升高CIM肌肉損傷和壞死，多升高

CSF：正常Electronmicroscopy：lossofmyosinthickfilaments.NormalCIMImmunohistochemicallabellingforfastmyosinheavychainshowsclumpedreactivityNormalCIMCIMSuralnervebiopsyandhistogram.(A)Notetheseverereductionofthenumberofmyelinatedlarge-diameterfibers(arrowhead),thinmyelininalmostallfibersandclusterformationofmyelinatedsmall-diameterfibers(arrow).(B)Notetheprofoundreductionofthenumberoflarge-diameterfibers(>7mm).CMAP波幅下降正常CIMSmallcompoundmuscleactionpotentialswithincreaseddurationincriticalillnessmyopathy(A),comparedwithanormalcontrol(B)(notedifferenceingain).

診斷－臨床特征運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)異常顱神經(jīng)不累及主要臨床特征包括脫機(jī)困難、輕癱或四肢癱瘓、反射減弱和肌肉萎縮（下肢為主）早期表現(xiàn)肢體對(duì)疼痛刺激無反應(yīng)（如壓迫甲床），深反射消失以及肌力減低50%為亞臨床型危重病性神經(jīng)病CIP診斷標(biāo)準(zhǔn)弛緩性肌無力撤機(jī)困難腱反射消失顱神經(jīng)、植物神經(jīng)相對(duì)不受累末梢感覺異常CPK正?；蜉p度升高動(dòng)作電位波幅減小,最大收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位數(shù)減少，傳導(dǎo)速度正常，出現(xiàn)自發(fā)電活動(dòng),如出現(xiàn)纖顫、正尖波等排除脫髓鞘神經(jīng)病變?nèi)鏕uillain-Barre綜合征CIP診斷標(biāo)準(zhǔn)其他的特點(diǎn):神經(jīng)病變以肢體遠(yuǎn)端為主數(shù)周-數(shù)月恢復(fù)，較Guillain-Barre恢復(fù)快，約50%完全恢復(fù)無特殊治療手段，保守治療及預(yù)防為主危重病性肌?。–IM）診斷標(biāo)準(zhǔn)弛緩性四肢輕癱(主要是近端)伴腱反射降低或消失和無感覺損害CK無特殊變化，壞死性肌病升高運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位幅度降低，有時(shí)增寬或缺失，而感覺神經(jīng)動(dòng)作電位相對(duì)保護(hù)，反復(fù)神經(jīng)刺激衰減反應(yīng)缺失，肌肉膜無電興奮性，出現(xiàn)自發(fā)電活動(dòng)等典型肌源性損害排除長期神經(jīng)肌肉阻滯或橫紋肌溶解危重病性肌?。–IM）急性四肢癱瘓性肌病或播散性非壞死性惡病質(zhì)肌病：僅存在單純的功能障礙而組織學(xué)正常，較多出現(xiàn)在SIRS或膿毒癥粗肌絲肌病：選擇性肌球蛋白缺失性肌病，壞死輕微、需電子顯微鏡檢查診斷，哮喘、器官移植和接受大劑量皮質(zhì)激素多見急性壞死性肌病：光學(xué)顯微鏡下即可見到散在的、彌散的或

塊的壞死，哮喘、接受NMBAs多見。一般不伴有膿毒癥，嚴(yán)重者難以恢復(fù)CIP與CIM區(qū)別（臨床與電生理）CIM臨床癥狀無感覺障礙肌力弱近端大于遠(yuǎn)端腱反射減弱或消失CIP臨床癥狀感覺障礙肌力減弱遠(yuǎn)端大于近端腱反射正?；驕p弱CIM電生理SNAP存在，CMAP波幅降低運(yùn)動(dòng)單位電位波幅降低早期運(yùn)動(dòng)收縮單位數(shù)目減少肌肉興奮性減少或喪失CIP電生理CMAP和SNAP波幅降低或減少運(yùn)動(dòng)單位電位正常運(yùn)動(dòng)收縮單位數(shù)目減少肌肉興奮性正常CIM病理粗肌絲肌凝蛋白耗損Ⅱ型肌纖維萎縮（Ⅰ型少見）CIP病理原發(fā)軸索損傷（感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）急性或慢性去神經(jīng)（肌肉）鑒別診斷Guillain-BarresyndromeOthercausesofpredominantmotorneuropathy(eg.leadpoisoning)DiabeticneuropathyPorphyriaAcutequadriplegicmyopathy200907ICUAW篩查量表徒手肌力測(cè)試：清醒可合作的ICU患者，肌力分級(jí)，ICU-AW篩查工具：英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)量表（MRCs）?！?級(jí)肌力評(píng)定法標(biāo)準(zhǔn)：雙上肢（伸腕、屈肘、肩外展）及雙下肢（踝關(guān)節(jié)背屈、伸膝、屈髖）肌力測(cè)評(píng)，每組肌力0～5個(gè)等級(jí)，評(píng)分0～5分，總分60分。MRCs<48分，考慮ICU-AW】。MRCs評(píng)估系統(tǒng)存在潛在的上限效應(yīng)，診斷為ICU-AW的患者建議進(jìn)行電生理檢查和（或）肌活檢。握力試驗(yàn)：用于清醒可合作危重癥患者，可反映肌肉總體力量，ALI等通過研究建議女性小于7kg或男性小于11kg考慮ICU-AW。呼吸肌定量的測(cè)量參數(shù)：機(jī)械通氣的最大吸氣壓力（MIP）<36cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），ICU-AW200907困難撤機(jī)與膈肌功能障礙膈肌收縮做功：整體呼吸功75％～80％機(jī)械通氣患者：存在不同程度膈肌功能障礙，撤機(jī)失敗及困難撤機(jī)患者膈肌功能顯著下降膈肌易疲勞和去負(fù)荷失活：膈肌功能障礙膈肌功能障礙呈時(shí)間依賴性200907膈肌疲勞200907膈肌功能障礙VIDD主要病例生理機(jī)制單位面積膈肌收縮功能減低：線粒體功能障礙和鈣離子利用障礙膈肌萎縮：機(jī)械通氣抑制膈肌蛋白合成及增強(qiáng)膈肌蛋白水解膈肌蛋白合成及水解過程的調(diào)節(jié)機(jī)制200907200907超聲評(píng)價(jià)膈肌200907膈肌功能評(píng)估呼吸形式改變：代償性矛盾呼吸。膈肌疲勞或收縮乏力可靠臨床征象呼吸負(fù)荷試驗(yàn)：評(píng)價(jià)呼吸肌力儲(chǔ)備，通過增加生理死腔以增加呼吸做功，減少撤機(jī)失敗。T管做120minSBT，通過后增加T管容積100ml，繼續(xù)30minSBT（deadspaceadditiontest,DSA測(cè)試），通過可拔管撤機(jī)，未通過重新通氣6h，重復(fù)上述過程，失敗不能撤機(jī)呼吸力學(xué)指標(biāo)：自主呼吸時(shí)氣道壓力與跨肺壓改變，常用最大吸氣壓MIP（<-20~-25cmH2O,受容量影響）、跨膈壓Pdi（胃內(nèi)壓-食道內(nèi)壓）膈肌電信號(hào)200907預(yù)防措施機(jī)械通氣患兒盡早活動(dòng)避免不必要肌松劑使用、避免過度鎮(zhèn)靜、自動(dòng)、休息適時(shí)調(diào)整呼吸模式，減少呼吸機(jī)依賴積極控制膿毒癥和MODS減少皮質(zhì)激素使用適當(dāng)血糖控制縮短ICU停留時(shí)間干預(yù)措施治療主要是支持性的，強(qiáng)調(diào)預(yù)防的重要性早期檢測(cè)：危險(xiǎn)患者頻繁神經(jīng)肌肉功能的評(píng)估控制血糖：

強(qiáng)化胰島素治療可降低CINMAS發(fā)病率和持續(xù)時(shí)間限制藥物使用：避免長時(shí)間NMBAs，皮質(zhì)類固醇；監(jiān)測(cè)藥物劑量膿毒癥和全身性炎癥反應(yīng)防治

康復(fù)訓(xùn)練/心理糾治：早期肢體活動(dòng)被認(rèn)為治療性措施，踏車運(yùn)動(dòng)理療：神經(jīng)肌肉電刺激其他減少發(fā)生方法：維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、適量營養(yǎng)供給、正確鎮(zhèn)靜策略和機(jī)械通氣策略治療免疫球蛋白（IVIG）治療RetrospectiveanalysissuggestedthatearlyapplicationofIVIGmaypreventormitigatethisseverecomplication.theseresultshavetobeconfirmedinaprospective,placebocontrolledstudy治療CIM/CIP脫機(jī)多數(shù)存在失敗的經(jīng)歷，但不可強(qiáng)制脫機(jī)，增加疲勞與損傷，應(yīng)采取計(jì)劃性脫機(jī)避免使用肌松、皮質(zhì)醇和其他影響神經(jīng)肌肉功能的藥物，因病情需要應(yīng)低劑量安全使用ASV、BIPAPEDP/IDP