藥物化學-心血管系統藥物

第四章循環(huán)系統藥物

CirculatorySystemAgents概述心臟及心腦血管疾病是發(fā)達國家人群的第一死因，也是中國人病死的首位原因。心血管系統種類多：冠心病、腦卒中、腦栓塞高血壓、心律不齊、心衰、心絞痛、血栓動脈粥樣硬化、高血脂藥物：治療與防治藥物按疾病分類抗心率失常藥抗慢性心功能不全藥抗心絞痛藥抗動脈粥樣硬化藥抗高血壓藥降血脂藥按作用機制受體：

-

受體、AII受體等酶：ACE、Na+-K+-ATP酶離子通道：Ca++、Na+、K+、Cl-影響代謝過程：甘油三酯、膽固醇血小板：抗血栓藥內源性調節(jié)因子：NO供體藥Drugtargeting

Drugtargetingisastrategyaimingatthedeliveryofacompoundtoaparticulartissueofthebody.藥物特點1.作用機制復雜;2.影響因素極多;3.要求藥物具有高度選擇性，毒副作用小，主要內容第一節(jié):-腎上腺素阻滯劑第二節(jié):鈣離子通道阻滯劑第三節(jié):鈉鉀離子通道阻滯劑(自學）第四節(jié):ACE酶抑制劑和AII受體拮抗劑第五節(jié):NO供體藥物(自學)第六節(jié):強心藥(自學)第七節(jié):調血脂第八節(jié):抗血栓藥(自學)第九節(jié):其它心血管藥物(自學)第一節(jié)

-受體阻滯劑-受體阻滯劑能選擇性阻斷交感神經，減少心肌耗氧量分類非選擇性-受體阻滯劑：普萘洛爾選擇性1-受體阻滯劑：美托洛爾非典型-受體阻滯劑：拉貝洛爾普萘洛爾（心得安）芳氧丙醇胺類化合物堿性C2手性--S脂溶性-中樞作用1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2丙醇鹽酸鹽發(fā)現1948年,提出腎上腺有和亞型50年代,Black提出設想---阻斷受體以異丙腎上腺素為先導化合物1962年,丙萘洛爾發(fā)現1964年,開發(fā)成功90年代,獲諾貝爾獎金現化性質 側鏈的氧化分解醚鍵分解構效關系芳環(huán)仲醇胺氨取代基臨床應用心絞痛心律失常高血壓副作用抑制心臟支氣管收縮艾司洛爾4-取代脂鏈酯結構---易代謝(t1/2=8min)軟藥原理適用于心律失常和急性心肌缺血納多洛爾適用于高血壓(每天一次）長效

1-受體拮抗劑美托洛爾選擇性

1-受體拮抗劑---減少副作用4-醚代類結構阿替洛爾4-氨代類結構苯環(huán)取代的三位或四位為N或O時，一般選擇作用于

1非典型

-受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應使外周血管阻力增高同時使用1（哌唑嗪）和（普萘洛爾）受體阻滯作用藥物對降壓有協同作用拉貝洛爾（β/α=3/1）第二節(jié)鈣通道阻滯劑Ca2+↑

受體激活生物信號Ca2+自身調節(jié)目前認為：Ca2+流作為胞內第二信使參與細胞的多種生理反應（如：細胞運動、分泌、代謝和分化等）開發(fā)1883年，Ringer在離體蛙心實驗中發(fā)現生理鹽水中的Ca2+是維持蛙心跳動的必需條件；20世紀60年代首先合成維拉帕米，并發(fā)現它可抑制Ca2+內流而抑制心肌收縮。該藥與隨后發(fā)現的硫氮卓酮及雙氫吡啶類化合物統稱Ca2+流阻斷劑（Ca2+Channelblocker,CCB)分類選擇性苯烷胺類：維拉帕米二氫吡啶類：硝苯吡啶地爾硫卓類：地爾硫卓非選擇性：氟桂嗪類：氟桂嗪普尼拉明類：普尼拉明硝苯地平二氫吡啶對稱酯鍵取代苯基空間結構兩環(huán)垂直臨床應用冠脈痙攣高血壓心肌梗死特點:特異性高,擴血管活性強代謝二氫吡啶氧化酯水解芐位氧化尼莫地平增加脂溶性穩(wěn)定性不對稱酯:手性碳主要作用擴腦血管代謝二氫吡啶環(huán)醚鍵結構不同,代謝途徑不同地爾硫卓苯并硫氮雜卓類2,3順式高選擇鈣通道阻滯劑擴血管主要用于缺血性心臟病代謝脫乙?；鵑-去甲基O-去甲基第四節(jié)血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統

（RAS系統）腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產生血管緊張素原轉化血管緊張素Ⅰ,腎素對血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用血管緊張素原是一種α2

球蛋白，包含了453個氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉化為能促進醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強的肽類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經末梢釋放ACEACEACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素Ⅱ生成過程中，ACE的酶催化作用并不是一個速率限制步驟，ACE是一種相對非特異性的二肽羧肽酶，它對底物要求僅是一個三肽，這個三肽的唯一結構特征是在肽序列中倒數的第二個氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素Ⅱ肽序列中倒數第二位含有一個脯氨酸，因此，血管緊張素Ⅱ不能被ACE進一步催化。ACE對緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不僅可產生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質失活。

ACE酶抑制劑與ATII受體拮抗劑主要用于高血壓、充血性心力衰竭、缺血性心臟病等卡托普利、氯沙坦卡托普利Captopril化學名為1-(3-巰基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸(1-(3-Mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl)-L-proline)。又名開博通、巰甲丙脯酸。結構特點兩個手性中心為S，S構型，卡托普利具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8?？ㄍ衅绽捏w內代謝

作用特點：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收降低血容量的作用。使用后無反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量無中樞副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現象。臨床應用高血壓：本品單獨使用有效，與噻嗪類利尿劑并用能增強其降壓療效。心力衰竭：用于對利尿劑和洋地黃治療不夠滿意或不能控制的心力衰竭患者?？ㄍ衅绽陌l(fā)現1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結構特點谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯

……受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，

合成雙電荷酶抑制劑合成琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱底/產物與ACE假想的結合方式研究琥珀酰脯氨酸構效關系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結構D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-20倍進一步結構改造--巰基的引入推斷該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽琥珀酸-L-脯氨酸

替普羅肽的1／500

D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸

替普羅肽的1／300

3-巰基丙?；?L-脯氨酸卡托普利抑制血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和血管加壓的效應是替普羅肽的10到20倍Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽離子對結合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結合2-甲基丙酰基與S1′結合。巰基與Zn2+結合同類藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后，改善吸收，可進入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市馬來酸依那普利同類藥物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結合體內可經肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan化學名:2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇Losartan代謝及作用特點降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

作用靶點AT1受體高親和力高選擇性本品適用于治療原發(fā)性原發(fā)性高血壓對腎上腺受體,阿片受體,M膽堿受體,多巴胺受體,5-HT受體均無作用發(fā)現開始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床

天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor發(fā)現先導結構1976發(fā)現1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體

作用很弱有較好的選擇性

先導結構的結構改造88年Wong首先發(fā)現經上述先導結構改造而成的聯苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國上市其它AngⅡ受體拮抗劑（非聯苯四唑類）均是98年上市第五節(jié)NO供體藥物NO是20世紀80年代發(fā)現的一種重要的執(zhí)行第二信使作用的氣體分子NO又稱內皮舒張因子（EDRF），是一種活性很強的物質，可有效的擴張血管降低血壓。硝酸酯類NO供體藥硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯單硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯戊四硝酯硝酸酯類藥物的起效時間、最大有效時間和作用時程的關系

藥物起效時間(min)最大有效時間(min)作用時程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330第六節(jié)強心藥物(Cardiacagents)

強心藥（正性肌力藥,按產生正性肌力作用的途徑)①抑制膜結合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的強心苷類；強心苷②β-受體激動作用的β-受體激動劑類；③激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進鈣離子進入細胞膜，增強心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑； ④加強肌纖維絲對Ca＋的敏感性的鈣敏化藥。強心苷類藥物的結構特點卡烯內酯(Cardenolide)

由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合B-C為反式稠合分子的形狀是以U型為特征分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為β-構型3位羥基通常與糖相連接第七節(jié)調血脂藥動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎。為發(fā)達國家人口死亡的主要原因，在我國也有死亡率增高的傾向。動脈粥樣硬化病因、病理復雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。根據作用效果分類HMV-CoA還原酶抑制劑：他汀類影響膽固醇和甘油三脂代謝：苯氧烷酸類脂蛋白血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）甘油三酯（TG）磷脂（PL）＋載脂蛋白（apo）可溶性脂蛋白系統（LPs）血漿高血壓與血脂轉運血漿脂質代謝紊亂是動脈粥樣形成的重要危險因素大量臨床試驗證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會使冠心病的危險性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動脈粥樣病變的進展，減少冠心病的危險。VLDL和TG可能不是獨立的危險因素，但是它們與TC間明顯相關，和心血管病的死亡率也有關。所以，調整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位藥物分類HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類影響膽固醇和甘油三脂代謝藥物煙酸類苯氧基烷酸類其他類考來烯胺洛伐他汀吉非羅齊六元內酯環(huán)四氫吡喃氫化萘甲基丁酯前藥苯氧烷酸類降甘油三酯發(fā)現1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現了康帕定（Compactin）及美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇發(fā)現因Mevastatin結構復雜，當時工業(yè)化生產技術所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究西方醫(yī)藥界對先導物Mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進行研究不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括Mevastatin在內的十多個他汀類調血脂藥默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物Lovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現的代謝本品在肝內廣泛首關代謝，水解為多種代謝產物，包括以β-羥酸為主的三種活性代謝產物。同類藥物－辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍同類藥物－普伐他汀PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合與原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥同類藥物－阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥他汀類藥物發(fā)展方向化學結構復雜異構體多,合成不易開發(fā)結構簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑不良反應產生肌毒性。特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬人使用該產品，有40例死亡與其嚴重的肌損傷不良反應有關01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑吉非羅齊化學名:2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯基氧基)戊酸開發(fā)以乙酸(酶底物)為先導化合物氯貝丁脂---膽結石副作而淘汰苯氧烷酸主要降低甘油三脂,VLDL機理尚不清臨床應用用于高脂血癥。不良反應潛在致癌的危險性第八節(jié)抗血栓藥血管血栓形成是產生冠脈血栓（冠心?。┖湍X血栓等嚴重危害人類健康的血管病的主要原因。血栓形成的主因：血管壁改變：內皮損傷，抗血栓功能減弱血液成分改變：血小板活化、凝血因子激活血流改變：血流緩慢或停滯等分類抗血小板藥抑制血小板花生四烯酸代謝：阿司匹林增加血小板內環(huán)核苷酸含量：前列環(huán)素抑制ADP活化血小板：氯吡格雷抑制血小板膜纖維蛋白原受體：替羅非班抗凝血藥凝血酶間接抑制劑：肝素凝血酶直接抑制劑：水蛭素維生素K拮抗劑：華法林鈉溶栓藥纖溶酶原激活劑：鏈激酶氯吡格雷噻吩并四氫吡啶