耐藥革蘭陽性球菌感染的治療進(jìn)展

耐藥革蘭陽性球菌感染的治療進(jìn)展中南大學(xué)湘雅醫(yī)院徐秀華一、耐甲氧西林/苯唑西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的感染

MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)感染的重要病原菌之一，在大型教學(xué)醫(yī)院MRSA占全部金黃色葡萄球菌感染的60%—80%。

MRSA特點(diǎn)是具有一外來基因mecA，它負(fù)責(zé)編碼PBP2a，PBP2a可以替代4種PBP的功能。Ⅰ、常見感染PBP2a對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥親和力低，使得MRSA對(duì)所有青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯、青霉烯類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均耐藥。

MRSA還可通過改變抗生素的作用靶位、產(chǎn)生修飾酶、降低膜通透性等不同機(jī)制，對(duì)氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類、磺胺類、利福平產(chǎn)生不同程度的耐藥，惟對(duì)萬古霉素、替考拉寧敏感。在不宜用萬古霉素又無新藥供應(yīng)時(shí)：（1）在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮/舒巴坦能增加頭孢哌酮對(duì)PBP2a和PBP4的親和力，對(duì)MRSA的抗菌效力增加；（2）亞胺培南導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞自溶的作用可因頭孢替安的協(xié)同而增強(qiáng)。亞胺培南先引起細(xì)菌細(xì)胞壁的破損，而頭孢替安則加速了細(xì)菌的自溶過程。

（3）磷霉素分子量小，在菌體內(nèi)形成高濃度，對(duì)MRSA的PBP2a親和力強(qiáng)，并對(duì)細(xì)菌生物被膜有破壞或抑制其生成，與拉氧頭孢先后聯(lián)合使用，對(duì)MRSA有一定效果。二、對(duì)糖肽類中介耐藥金葡萄（GISA）感染

Michael發(fā)現(xiàn)萬古霉素與β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，耐藥性越高，協(xié)同性越好。Wong等研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素+氨芐西林-舒巴坦對(duì)GISA活性增高。Hanaki等發(fā)現(xiàn)替考拉寧與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用對(duì)GISA有協(xié)同作用。

其協(xié)同強(qiáng)度依次為：亞胺培南＞美洛培南＞氟氧頭孢＞氨芐西林-舒巴坦。協(xié)同作用機(jī)制可能與它們分別作用時(shí)于細(xì)胞壁生物合成的不同環(huán)節(jié)有關(guān)，但兩者聯(lián)用對(duì)MRSA無協(xié)同作用。除上述外對(duì)GISA還可以萬古霉素聯(lián)合利福平、丁胺卡那、第四代喹諾酮類藥物。三、耐青霉素肺炎鏈球菌肺炎(PISP、PRSP)PISP：大劑量青霉素仍然有效。1200萬u～2400萬u/日，分次給藥。其血濃度可顯著超過細(xì)菌MIC。

PRSP：仍可用大劑量青霉素，無效改用頭孢曲松；再無效，頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素治療。CLSI/Nccls標(biāo)準(zhǔn)：

MIC：敏感≤0.06mg/L；中介0.12～1.0mg/L；高度耐藥≥2.0mg/L。苯唑西林抑菌圈：敏感≥20mm，中耐或高耐≤19mm。部分對(duì)頭孢曲松和頭孢噻肟缺乏敏感性的菌株仍然對(duì)青霉素敏感。達(dá)到20mg/L血清濃度持續(xù)靜脈性的青霉素劑量肌酐清除率(ml/min)12h持續(xù)靜脈注射劑量單位體重給藥量(萬u/kg)70kg成人總給藥量(百萬u)12517.512608.56406.54.5204.53＜1032鏈球菌（PRSP）和流感嗜血桿菌的T＞MIC抗菌藥物給藥劑量/mgT＞MIC/%PSSPPISPPRSP流感嗜血桿菌阿莫西林/克拉維酸875-125，2次/d100503242頭孢克洛5003次/d46000頭孢呋肟5002次/d7341035頭孢丙烯5002次/d7838018頭孢克肟4001次/d480088頭孢曲松10001次/d1007842100目前方案1.青,頭孢類當(dāng)%T>MIC=40~50%時(shí)即可用2.莫西沙星3青,頭孢類加大環(huán)類4.厄他倍南,萬古在必要時(shí)用四、耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染美國(guó)Lautenbach等報(bào)導(dǎo)，1989年至1993年，住院病人院內(nèi)VRE感染率從0.3%增至7.9%，ICU病人則從0.4%增至13.6%。有暴發(fā)流行報(bào)導(dǎo)。對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素的完全或相對(duì)耐藥是由于產(chǎn)生了低親和力青霉素結(jié)合蛋白所致。另一方面細(xì)菌對(duì)萬古霉素產(chǎn)生耐藥的基礎(chǔ)是細(xì)菌細(xì)胞生成一種末端獨(dú)特的前體，使萬古霉素不能與之結(jié)合。1、按藥敏選藥：以氨芐青霉素、慶大霉素、萬古霉素、替考拉寧、紅霉素、氯霉素、利福平、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和氟喹諾酮類作藥敏試驗(yàn)。

2、經(jīng)驗(yàn)用藥有：高劑量氨芐西林/舒巴坦、替考拉寧、多西環(huán)素、桿菌肽、呋喃妥因。

3、Lautenbach報(bào)導(dǎo)51例VRE菌血癥患者用氯霉素進(jìn)行治療，36例有明確臨床療效。34/43例血中細(xì)菌被清除。五、A組β-溶血鏈球菌所致壞死性筋膜炎壞死性筋膜炎，既往稱為“鏈球菌壞疽”，為皮下深部感染，導(dǎo)致進(jìn)行性筋膜和脂肪壞死，早期表皮可不受損。由于產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、敗血梭狀芽胞桿菌和金黃色葡萄球菌均可引起相似的病理過程，其后即統(tǒng)稱為壞死性筋膜炎。

自80年代中期以來隨著侵襲性A組鏈球菌感染的增加，壞死性筋膜炎的發(fā)病率也隨之急劇增加。鏈球菌與宿主發(fā)生作用的第一步是通過其分泌的植物血凝素與宿主細(xì)胞表面結(jié)合，進(jìn)而不斷繁殖。目前認(rèn)為壞死性筋膜炎及TSS的發(fā)病機(jī)理均與超抗原有關(guān)。1993年美國(guó)CDC專門制訂了壞死性筋膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)（見下表）：壞死性筋膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)一、確診病例

1、累及筋膜的軟組織壞死

2、嚴(yán)重全身反應(yīng)，具備以下1項(xiàng)或1項(xiàng)以上：（1）死亡；（2）休克（收縮壓＜12.0kpa）；（3）DIC；（4）器官系統(tǒng)功能衰竭：①呼吸衰竭；②肝功能衰竭；③腎功能衰竭。

3、從正常無菌部位分離出A組鏈球菌二、疑似病例

1、一項(xiàng)中的1+2再加上有4倍以上增加的血清學(xué)證據(jù)①鏈球菌溶血素O；②鏈激酶。

2、一項(xiàng)中的1+2再加上在壞死性軟組織感染部位有革蘭氏陽性球菌

國(guó)外主張分期治療，Ⅰ期為局部感染期，注意感染灶的處理及大劑量抗菌藥物的應(yīng)用；Ⅱ期為循環(huán)毒素期，可用特殊毒素的單克隆抗體及γ-球蛋白；Ⅲ期為循環(huán)細(xì)胞因子期，需中和循環(huán)中的各種細(xì)胞因子。Nadd等靜脈應(yīng)用γ球蛋白（0.4g/kg）可很快降低血清和腦脊液中TNF-α、IL-6的含量，從而阻斷壞死性筋膜炎和TSS病理生理過程。休克的搶救，重要臟器的保護(hù)和大劑量青霉素G的應(yīng)用是治療的關(guān)鍵。

青霉素?zé)o效原因：①產(chǎn)青霉素酶；②細(xì)菌基因突變；③主要對(duì)細(xì)菌對(duì)數(shù)增長(zhǎng)期有效，因而早期有效。選藥：阿莫西林+克拉維酸、克林霉素（毒素合成抑制劑、抑制TNF、有后效的作用）、頭孢菌素、萬古霉素。一、鏈陽菌素類奎奴普丁/達(dá)福普?。╭uinupristin/dalfopristin,synercid）為該類藥物主要品種，此藥為奎奴普丁與達(dá)福普汀70:30的復(fù)方制劑，組成合劑具協(xié)同作用。以擴(kuò)散方式進(jìn)入菌體?？斩∨c50s核糖體結(jié)合，引起構(gòu)象變化，而達(dá)福普汀則抑制肽鏈形成并增強(qiáng)奎奴普丁對(duì)核糖體的親和力，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。兩者協(xié)同活性增強(qiáng)為單藥的8～6倍，對(duì)某些細(xì)菌的抑菌作用并可轉(zhuǎn)為殺菌作用。Ⅱ、新藥介紹

對(duì)肺炎鏈球菌，葡萄球菌所致醫(yī)院內(nèi)肺炎，與頭孢唑啉、苯唑西林、萬古霉素相當(dāng)，與環(huán)丙沙星、利福平有協(xié)同作用。FDA批準(zhǔn)治療VRE（屎腸球菌）、MRS，青霉素中度敏感肺炎鏈球菌（PISP）、青霉素高度耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）、紅霉素耐藥肺炎鏈球菌；嚴(yán)重復(fù)雜的皮膚、皮膚軟組織感染（包括MSSA、化膿性鏈球菌所致）。對(duì)萬古霉素中介耐藥和耐藥金葡菌（GISA、VRSA）有抗菌活性。對(duì)嚴(yán)重關(guān)節(jié)感染療效顯著。

腸球菌屬細(xì)菌對(duì)其敏感性差異較大，屎腸球菌大多呈現(xiàn)敏感，包括VRE（全愈改善者達(dá)73.6%），而糞腸球菌則多呈現(xiàn)耐藥；該合劑對(duì)腸桿菌科等革蘭陰性菌作用差。對(duì)脆弱類桿菌、消化鏈球菌等具良好抗菌作用。在4倍MIC藥物濃度作用后，對(duì)金葡萄的PAE為5h，該藥蛋白結(jié)合率為90%。

對(duì)MRSA感染臨床有效率70—75%，已發(fā)現(xiàn)耐藥株，對(duì)MRSA土耳其達(dá)19.3%，臺(tái)灣為31%。并發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯-克林霉素-鏈陽菌素B耐藥株（MLSB）。喹奴普丁的耐藥性是由質(zhì)粒介導(dǎo)并由特殊的水解酶控制。對(duì)達(dá)福普汀耐藥機(jī)制主要是維吉利霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)的乙酰化作用或是產(chǎn)生外排泵。然而，只要菌株對(duì)達(dá)福普汀敏感，聯(lián)合藥物對(duì)分離菌仍有抑制活性。

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，synercid靜脈給藥后，迅速自血中清除，消除半衰期為1.27～1.53h，該藥主要通過膽汁自糞中排出，在膽汁中濃度高，少量自尿中排泄（15%～19%）。在組織體液中分布廣泛，在細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)細(xì)胞外的30—50倍。

主要不良反應(yīng)為靜脈注射局部炎癥反應(yīng)、疼痛、血栓性靜脈炎，其他尚有惡心、嘔吐、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌無力和皮疹等，發(fā)生率約10%，也可出現(xiàn)血膽紅素及r-GT的升高。為減少靜脈給藥時(shí)的局部反應(yīng)，常需通過中心靜脈給藥，成人每日2～3次，每次7.5mg/kg（或每次0.5g）。只有注射劑型，費(fèi)用高。二、噁唑烷酮類噁唑烷酮類為一類新型化學(xué)合成抗菌藥，近期研制的化合物主要有利奈唑胺（linezolid,PNU-100766）和依哌唑胺（eperezolid,PNU-100592），利奈唑胺的藥動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于eperezolid。還有其他同類藥在研制中。Linezolid對(duì)各種革蘭氏陽性菌有較強(qiáng)抗菌活性，對(duì)革蘭氏陰性菌無抗菌作用（對(duì)之主動(dòng)外排）。該化合物抗菌機(jī)制獨(dú)特，不易誘導(dǎo)耐藥菌，與其它抗菌藥無交叉耐藥現(xiàn)象。

利奈唑胺與23S核糖亞基結(jié)合不可逆地阻止蛋白合成初期絡(luò)合物的形成，盡管其結(jié)合位點(diǎn)與氯霉素和林可霉素相近，但他們的作用機(jī)制不同，氯霉素抑制肽鍵的形成，利奈唑胺抑制初期絡(luò)合物的形成。這種不同的作用機(jī)制使利奈唑胺與氯霉素和林可霉素之間不易產(chǎn)生交叉耐藥。

對(duì)G+菌抗菌譜廣，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥比喹奴普丁/達(dá)福普汀更廣，在4mg/L藥物濃度時(shí)可抑制99.6%～100%的MRSA和MSSA的生長(zhǎng)；也可抑制100%的糞腸球菌和99.7%的屎腸球菌生長(zhǎng)，其中包括VRE；該藥對(duì)PISP和PRSP均具高度抗菌活性。在治療MRSA的皮膚軟組織感染與院內(nèi)肺炎，以及腸球菌感染中優(yōu)于萬古霉素，住院時(shí)間更短。對(duì)于敏感株療效同常規(guī)藥物治療。利奈唑胺對(duì)金葡菌僅有抑制作用，因此在用于治療腸球菌性心內(nèi)膜炎或葡萄球菌骨髓炎時(shí)療效有限。

依哌唑胺（eperezolid）除對(duì)葡萄球菌抗菌活性略高于利奈唑胺外，其余則與后者相仿。兩者均對(duì)多類細(xì)菌為抑菌作用，但對(duì)脆弱擬桿菌、艱難羧菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化球菌、肺炎鏈球菌以及鳥分枝桿菌—胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體具有殺菌作用。

在應(yīng)用利奈唑胺600mg日2次靜脈或口服給藥的治療方案時(shí)患者耐受良好。除治療作用外，linezolid尚能清除金黃色葡萄菌的帶菌狀態(tài)，200、400、600mg/d，3或5d，對(duì)金黃色葡萄球菌的清除率為94%，但30d后的再次帶菌率達(dá)77%。已出現(xiàn)金葡菌耐藥株。Wilson等報(bào)道耐藥性的產(chǎn)生并非獲得基因，而是內(nèi)在編碼23SrRNA的染色體基因中的G2576T和T2500A突變而產(chǎn)生。

利奈唑胺口服后吸收完全，與靜脈給藥相比，其絕對(duì)生物利用度達(dá)100%?？诜撍?00mg和625mgtid后，平均血藥濃度分別可達(dá)12.38mg/L和26.44mg/L，自尿中以藥物原形排出30%～35%，以無活性代謝物排出50%，糞中排出10%。

靜脈給藥500mg和600mg每12h給藥1天后，血藥濃度可維持在4mg/L以上，高于該藥對(duì)大多數(shù)革蘭陽性菌的MIC。利奈唑胺的蛋白結(jié)合率為31%?？诜c靜脈給藥半衰期分別為4.5、5.5h，腎功異常病人無須調(diào)整劑量，透析患者須在透析后追加劑量。

對(duì)肺炎鏈球菌感染，linezolid效果與其血藥濃度超過MIC的時(shí)間有關(guān)，但對(duì)金黃色葡萄球菌感染則關(guān)系不明顯；對(duì)肺炎鏈球菌與金黃色葡萄球菌有3—4h的抗菌后效應(yīng)，但對(duì)其它葡萄球菌及腸球菌的抗菌后效應(yīng)為0.8h。

有靜脈與口服二種劑型，可序貫治療縮短住院時(shí)間，藥物副作用有腹瀉（4.0%）、惡心（3.3%）、頭痛（1.9%），需停藥者占2.1%，無明顯肝、腎損害。已有報(bào)導(dǎo)可導(dǎo)致骨髓抑制，但停藥后可恢復(fù)。VRE感染部位有效率（有效數(shù)/治療數(shù)）奎奴普丁/達(dá)福普丁利奈唑胺血流感染

導(dǎo)管相關(guān)性感染83%（11/12）100%（9/9）

原發(fā)性感染52%（14/27）91%（10/11）尿路感染89%（16/18）100%（1/1）皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染72%（13/18）88%（7/8）腹內(nèi)感染59%（33/56）92%（22/24）骨和關(guān)節(jié)感染83%（5/6）無資料心內(nèi)膜炎25%（1/4）無資料表3奎奴普丁/達(dá)福普丁和利奈唑胺對(duì)VRE感染的療效三、肽內(nèi)酯類達(dá)托霉素（Daptomycin）是一種廣譜抗革蘭氏陽性菌快速殺菌的抗生素，為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肽類抗生素，其作用機(jī)制獨(dú)特，其作用靶位是依賴鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，即擾亂細(xì)菌細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成，對(duì)脂磷壁酸無抑制作用，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥。

本品為濃度依賴性，鈣存在使其敏感性增加2—4倍。達(dá)托霉素對(duì)生長(zhǎng)期和穩(wěn)定期的細(xì)菌均有殺菌作用。這一特點(diǎn)使其可用于治療無痛深部感染，適用于心內(nèi)膜炎和骨髓炎。其臨床應(yīng)用所體現(xiàn)的重要性包括對(duì)利奈唑胺、喹奴普丁-達(dá)福普汀和替考拉寧耐藥的金葡菌有活性。消除半衰期8—9h，在0.5～6mg/kg劑量范圍內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)呈線性，尿排出78%，血清蛋白結(jié)合率90%—95%，抗生素后效應(yīng)（PAE）3—6h。

殺菌效果快，治療1小時(shí)內(nèi)，可殺死99.9%以上MSSA和MRSA，對(duì)VRSA抗菌活性也強(qiáng)。MRSA對(duì)之很難產(chǎn)生耐藥。達(dá)托霉素不足之處在于費(fèi)用高，無口服劑型，肺組織滲透性差及可能引起橫紋肌疼痛、肌酸激酶升高、肌無力。在給予高劑量（每日2次）時(shí)，可能引起可逆性肌病，因此新的劑量方案可能出現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)。主要由于12h輸入后出現(xiàn)劑量依賴性毒性（肌酸磷酸激酶升高），本品的開發(fā)與研制早在1990年暫時(shí)停止，然而近年研究顯示，在PDA批準(zhǔn)的4mg/(kg·24h)，每日一次。既保持了臨床療效，又使其毒性最低。表5達(dá)托霉素等對(duì)腸球菌的抑菌活性（mg/L）觀察糞腸球菌（25株）屎腸球菌（25株）MIC50MIC90MIC范圍MIC50MIC90MIC范圍達(dá)托霉素0.510.25-4240.5-4萬古霉素1641-6464642-64利奈唑胺241-8441-8鏈陽菌素4160.25-160.540.25-4四、酮內(nèi)酯類泰利霉素（Telithromycin）與大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)差異在于C3位的克拉定糖由羰基取替，在酸性條件下更穩(wěn)定并增強(qiáng)了對(duì)耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株的活性。盡管酮內(nèi)酯類與大環(huán)內(nèi)酯類的作用機(jī)制相似，而泰利霉素在結(jié)構(gòu)域Ⅱ的區(qū)域也有很強(qiáng)的結(jié)合，這種作用機(jī)制增強(qiáng)其對(duì)各種耐大環(huán)內(nèi)酯類細(xì)菌的抗菌活性，由于其對(duì)許多革蘭陽性和陰性以及非典型菌的呼吸道病原菌具有良好活性，常用于治療呼吸道感染。Shortridge等發(fā)現(xiàn)泰利霉素對(duì)敏感和誘導(dǎo)型耐藥金葡菌顯示良好活性，但對(duì)具有組成性MLSB表型的金葡菌敏感性低。最近臺(tái)灣研究者發(fā)現(xiàn)86%MRSA試驗(yàn)株對(duì)泰利霉素耐藥，來自西班牙的誘導(dǎo)型耐藥MSSA分離株也對(duì)泰利霉素耐藥。對(duì)VRE效果亦不佳，對(duì)PISP和PRSP呈高度敏感。Telithromycin口服后在人體內(nèi)迅速被吸收，單劑空腹口服800mg后，血藥峰濃度（Cmax）為1.44mg/L，清除半衰期9.7～10.6h，主要從糞便中排出，少量從尿中排出。在體內(nèi)組織體液中分布廣泛，胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于胞外。800mgqd，療程7—10天。目前開發(fā)氟酮內(nèi)酯類，加強(qiáng)對(duì)多重耐藥（MLSB）肺炎鏈球菌作用。副反應(yīng)有腹瀉、胃腸道反應(yīng)、頭痛。五、甘氨酰環(huán)類（Glycylcyclines）替甲環(huán)素（9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素，GAR936）為代表藥。具有超廣譜特性：對(duì)革蘭陽性或革蘭陰性需氧菌、非典型致病菌以及厭氧性細(xì)菌，特別是對(duì)耐藥致病菌（如MRSA，PRSP，VRE和對(duì)糖肽類抗生素敏感性降低的葡萄球菌）均具有非常高的活性，對(duì)VRSA有抑制作用。另外替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌，以及大部分脆弱擬桿菌在內(nèi)的多數(shù)腸桿菌屬也具有活性。

作用機(jī)制通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，阻礙氨酰-tRNA進(jìn)入核糖體A位點(diǎn)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成以及細(xì)菌的生長(zhǎng)。替加環(huán)素能夠克服引起細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥的2種遺傳機(jī)制：核糖體保護(hù)及外排。至今尚未發(fā)現(xiàn)獲得性或天然對(duì)替甲環(huán)素耐藥菌株。

具有廣泛組織滲透性，蛋白結(jié)合率71—87%，以骨、脾、腎濃度最高，皮膚、肺組織也有較高濃度。組織濃度高于血濃度。半衰期40小時(shí)（骨中達(dá)200小時(shí)）。主要能過糞便排出，少量腎排出，以藥物原型為主。不必根據(jù)年齡、性別調(diào)整劑量。腎損害者可不必調(diào)整劑量。

只有靜脈劑型，F(xiàn)DA推薦劑量首次100mg，隨后50mgq12h，療程5—14天，不被血液透析清除。對(duì)MRSA、PRSP與VRE的MIC90分別為0.5、0.03與0.12ug/ml，優(yōu)于萬古霉素與利奈唑胺。在≥0.12ug/mL的濃度下，即可抑制四環(huán)素的高度耐藥菌（MIC≤128ug/ml）。

替甲環(huán)素顯示線性反應(yīng)，屬濃度依賴性，AUC/MIC作為PK/PD參數(shù)。FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性成人腹腔感染和復(fù)雜皮膚及其軟組織感染，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。毒副反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、注射局部疼痛、皮疹、光敏。肝損害4%、腎損害2%，頭暈頭痛3—5%。有藥物相互作用。因不良反應(yīng)停藥者約5%。應(yīng)注意積蓄中毒的發(fā)生。六、奧利萬星（Oritavacin,Ly333328）屬糖肽類藥，正在臨床研究之中。對(duì)各種革蘭陽性球菌有良好作用，包括肺炎球菌及PRSP、耐甲氧西林和對(duì)萬古霉素敏感的葡萄球菌及耐萬古腸球菌（VanA、VanB、VanC），對(duì)革蘭陽性厭氧菌亦有良好作用。本品對(duì)葡萄球菌與萬古霉素相當(dāng)。本品對(duì)VRE是快效殺菌劑，蛋白結(jié)合率高，半衰期長(zhǎng)可達(dá)10天，故易積蓄中毒。作用機(jī)制與萬古霉素同，由于本品易形成二聚體而滲入細(xì)胞內(nèi)，并易與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合，因而增強(qiáng)了對(duì)VRE的作用。表6奧利萬星與替考拉寧對(duì)腸球菌的抑菌效果比較菌株數(shù)MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC范圍屎腸球菌(萬古霉素敏感)10奧利萬星0.120.25≤0.03-0.5替考拉寧0.250.5≤0.03-1屎腸球菌(萬古霉素耐藥)10奧利萬星120.12-2替考拉寧＞16＞16＞16糞腸球菌(萬古霉素敏感)25奧利萬星0.510.25-2替考拉寧≤0.030.25≤0.03-0.25續(xù)表6菌株數(shù)MBC（mg/L）MIC50MIC90MIC范圍屎腸球菌(萬古霉素敏感)10奧利萬星120.06-4替考拉寧241-16屎腸球菌(萬古霉素耐藥)10奧利萬星482-16替考拉寧＞16＞16＞16糞腸球菌(萬古霉素敏感)25奧利萬星120.06-4替考拉寧241-16七、夫西地酸（fusidicacid褐霉酸）夫西地酸通過干擾延長(zhǎng)因子G抑制核糖體的易位，從而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成導(dǎo)致細(xì)菌死亡。這種獨(dú)特作用機(jī)理避免了與其他抗菌藥物的交叉耐藥，也能與其他抗菌藥物有協(xié)同作用。質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性可能與藥物外排、氯胺苯醇乙酰轉(zhuǎn)移