子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療進展-改

子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療進展

姚書忠激素依賴性慢性炎癥反應(yīng)。建立一個穩(wěn)定的激素水平和抑制排卵可以暫時抑制異位種植、減少炎癥引起的相關(guān)疼痛癥狀。藥物治療不能治愈EMS,而且治療往往需要持續(xù)很多年，或者因為妊娠要求而停藥。已觀察到子宮內(nèi)膜異位癥的各種藥物治療方法療效基本相似。子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）1、促性腺激素釋放激素（GnRH）2、雌孕激素類3、達那唑和內(nèi)美通4、新型藥物5、用藥建議主要內(nèi)容1、促性腺激素釋放激素（GnRH）2、雌孕激素類3、達那唑和內(nèi)美通4、新型藥物5、用藥建議主要內(nèi)容20世紀90年代被認為是治療EMS的金標準

GnRH-a直接治療反加療法圍手術(shù)期應(yīng)用GnRH-aGnRH-a與體外受精GnRH拮抗劑（GnRHA）促性腺激素釋放激素（GnRH）明顯緩解EMS相關(guān)疼痛癥狀，但META分析發(fā)現(xiàn)，GnRH-a與其他EMS治療藥物療效無統(tǒng)計學差異單獨用于內(nèi)異癥治療時不能超過6個月緩解而非根治，復(fù)發(fā)率高(53%)直接治療盆腔痛促性腺激素釋放激素（GnRH）為提高GnRH-a的療效，治療周期必須超過6個月根據(jù)“雌激素窗口”學說,用藥后患者血清E2水平以30～50pg/ml（從用藥第2-3個月即開始補充）研究結(jié)果并不理想

meta分析顯示GnRH-a與其他EMS治療藥物療效無統(tǒng)計學差異。

隨機對照研究，疼痛緩解與OC相當，但副作用較明顯反加療法促性腺激素釋放激素（GnRH）圍手術(shù)期是否應(yīng)使用GnRH-a？GnRH-a能根除術(shù)中殘留EMS病灶，且有研究證實GnRH-a能減少術(shù)后盆腔粘連術(shù)后使用是否有效缺乏隨機對照實驗回顧性分析證明：術(shù)后應(yīng)用3-6個月GnRH-a有暫時性的顯著獲益，且術(shù)后長期應(yīng)用GnRH-a反向添加療法能明顯緩解疼痛促性腺激素釋放激素（GnRH）20世紀90年代有人提出在IVF之前長期應(yīng)用GnRH-a。meta分析（88/77例）：長期使用GnRH-a患者妊娠率高于未使用GnRH-a患者（OR值4.3，95%CI2.0-9.1）

促性腺激素釋放激素（GnRH）GnRH-a與體外受精刺激肥大細胞釋放組胺的副作用已被消除，且不會出現(xiàn)促性腺激素的一過性急性升高。

但是臨床數(shù)據(jù)還不足。

無明顯類絕經(jīng)癥狀的副作用

缺點：GnRH-a用法較簡單（皮下注射3.75mg1次/月或11.25mg1次/3個月）而GnRHA需皮下注射3mg1次/周。GnRHA價格高于GnRH-a。促性腺激素釋放激素（GnRH）GnRH拮抗劑（GnRHA）1、促性腺激素釋放激素（GnRH）2、雌孕激素類3、達那唑和內(nèi)美通4、新型藥物5、用藥建議主要內(nèi)容治療EMS的激素藥物已被證實是非細胞氧化還原酶抑制劑，治療往往需要持續(xù)多年，而且由于藥物的耐受性問題，必須在使用藥物幾個月后停藥,嚴重的代謝不良等副作用或高成本問題極大的不利于癥狀性EMS患者的治療。因此,孕激素類藥物或結(jié)合口服避孕藥成為EMS治療的理想藥物。雌孕激素類孕激素和聯(lián)合使用雌孕激素雌孕激素類口服

OC、醋酸炔諾酮、環(huán)丙孕酮、甲羥孕酮肌肉注射和皮下注射

甲羥孕酮宮內(nèi)給藥

左炔諾孕酮（宮內(nèi)緩釋系統(tǒng),LNG-IUS）GnRHvs.口服避孕藥

連用6個月后,性交痛緩解

達菲林>OC；

非月經(jīng)期疼痛減弱達菲林=OC；

痛經(jīng)緩解達菲林>OC；

復(fù)發(fā)率沒有差異達菲林=OC

副作用達菲林>OC雌孕激素類孕激素和聯(lián)合使用雌孕激素

對象：50例EMS保守性手術(shù)后痛經(jīng)復(fù)發(fā)的患者。

結(jié)果：38%的女性閉經(jīng)、36%出現(xiàn)點滴出血和26%突破性出血痛經(jīng)的平均得分（VAS評分）由75±13下降到31±17。14%的女性出現(xiàn)中重度副作用。26%的人很滿意、54%滿意、2%不確定,16%不滿意，12%很不滿意。因此,當周期性使用口服避孕藥無法解決月經(jīng)相關(guān)疼痛時,連續(xù)應(yīng)用可以為無妊娠要求的女性提供一個安全、簡單、有效且耐受性良好的長期治療選擇。對于有突破性出血的患者，建議在連續(xù)應(yīng)用OC期間有一個7天的停藥間隔。雌孕激素類連續(xù)使用OC(地索高諾酮0.15mg/炔雌醇0.02mg)雌孕激素類醋酸炔諾酮優(yōu)點：控制子宮出血、改善Ca代謝，增加骨密度、低藥物轉(zhuǎn)換率（0.2-0.33%，醋酸炔諾酮---炔雌醇）。缺點：但長期應(yīng)用孕激素對骨密度的影響是有爭議的。醋酸炔諾酮已經(jīng)被美國食品藥物管理局和意大利健康監(jiān)督管理部門批準應(yīng)用于EMS治療。具有抗雄激素作用。月經(jīng)第一天開始口服環(huán)氧孕酮，10mg/d，連服20天為一周期，持續(xù)6個月。所有患者痛經(jīng)均得到明顯緩解，其中6例出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)，1例出現(xiàn)點滴出血。治療后腹腔鏡手術(shù)證實7例患者中，5例有殘余極小的內(nèi)異癥病灶，2例無病灶。在一項隨機研究中，與OC的痛經(jīng)、性交痛和非月經(jīng)期盆腔痛治療效果基本一致雌孕激素類環(huán)丙孕酮一定的雄激素作用，對脂蛋白代謝有微弱的影響。已證實有癥狀EMS患者應(yīng)用MPA比安慰劑更有效，而且在緩解疼痛和改善HR-QOL效果上不次于GnRH激動劑。與其他孕激素類藥物相比，使用MPA不穩(wěn)定性出血可能會更加頻繁，使甲羥孕酮的使用期延長。雌孕激素類甲羥孕酮（MPA）全球約1200萬女性應(yīng)用MPA。用法簡單，肌肉注射150mg/3個月。與OC相比，不會增加患乳腺癌的風險。長期應(yīng)用MPA，可能引起繼發(fā)于低雌激素的骨質(zhì)脫鈣？隨機對照研究對比肌注GnRH-a和MPA的副作用發(fā)現(xiàn)：停藥1年后，MPA組患者BMD恢復(fù)至用藥前水平，而亮丙瑞林組患者BMD持續(xù)低于基線水平。對于近期內(nèi)希望妊娠的患者，由于其延長排卵而不宜應(yīng)用。雌孕激素類肌肉注射和皮下注射甲羥孕酮（MPA）每天定量釋放20ug左炔諾孕酮在宮腔內(nèi)形成一個高的孕激素水平抑制子宮內(nèi)膜生長使經(jīng)量明顯減少，緩解痛經(jīng)，部分患者可閉經(jīng)但不影響卵巢的功能。雌孕激素類宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）-曼月樂雌孕激素類宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）-曼月樂有癥狀的腹膜和卵巢內(nèi)異癥復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后輔助治療治療直腸陰道子宮內(nèi)膜異位癥雌孕激素類宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）-曼月樂優(yōu)點：

避免重復(fù)用藥、有效避孕、副作用少、長期應(yīng)用順應(yīng)性好、有效控制月經(jīng)流量、縮短出血天數(shù)、治療月經(jīng)過多、痛經(jīng)等。副作用：

放置3-4個月內(nèi)可能出現(xiàn)點滴出血，持續(xù)性少量出血，暫時不來月經(jīng)，或月經(jīng)過多（極少）；但放置1年后，很少出現(xiàn)非絕經(jīng)期出血，30%閉經(jīng)。宮內(nèi)高濃度的左炔諾孕酮很快被內(nèi)膜下血管吸收，會引起高孕激素的副作用。由于IUS脫出率5%、盆腔感染風險1.5%，所以IUS推薦用于無盆腔感染史的患者。尤其對于有妊娠要求的患者。研究表明術(shù)后口服OC，抑制卵巢排卵，可以降低術(shù)后子宮腺肌瘤復(fù)發(fā)的風險。術(shù)后3年規(guī)律應(yīng)用雌孕激素能預(yù)防子宮腺肌瘤復(fù)發(fā)。但是停藥后，雌孕激素的保護性作用很快消失。EMS患者患卵巢癌的風險增加，長期口服OC可降低發(fā)生卵巢癌風險雌孕激素類預(yù)防性應(yīng)用雌孕激素1、促性腺激素釋放激素（GnRH）2、雌孕激素類3、達那唑和內(nèi)美通4、新型藥物5、用藥建議主要內(nèi)容達那唑

內(nèi)美通

睪酮類藥物，抑制下丘腦-垂體-卵巢軸作用，造成高雄激素、低雌激素狀態(tài)，抑制卵巢排卵，引起閉經(jīng)達那唑和內(nèi)美通20世紀80年代治療EMS的常用藥物

抗孕激素活性和中度的抗雌激素作用，減少FSH和LH的分泌，抑制排卵，并有弱的雄激素作用但是口服使用有明顯的雄激素樣癥狀，其高雄激素副作用比GnRH類似物的低雌激素副作用更難以耐受有效緩解EMS相關(guān)疼痛癥狀口服局部IUS與陰道栓劑的使用：

兩項小樣本研究證明效果良好

需要更多的臨床證據(jù)支持達那唑和內(nèi)美通1、促性腺激素釋放激素（GnRH）2、雌孕激素類3、達那唑和內(nèi)美通4、新型藥物5、用藥建議主要內(nèi)容芳香化酶抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎藥抗血管治療選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑研究中的新型藥物芳香化酶（CYP19）抑制劑異位內(nèi)膜中表達異位子宮內(nèi)膜組織的局部雌激素PGE2異位內(nèi)膜組織增生永久性抑制芳香化酶活性，僅允許用于絕經(jīng)后EMS患者或聯(lián)合其他藥物，禁用于有妊娠要求的患者研究中的新型藥物EMS是一種炎性疾病動物模型中，免疫調(diào)節(jié)劑能去除異位內(nèi)膜病灶，但不良反應(yīng)較嚴重COX-2抑制劑羅非考昔25mg/d治療6個月，復(fù)發(fā)減少，疼痛改善抗TNF-

單克隆抗體英夫利昔、TNF-

受體免疫球蛋白融合蛋白依那西普——對EMS相關(guān)疼痛治療無效免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎藥研究中的新型藥物血管生成在EMS的發(fā)生中起重要作用。與正常婦女相比，EMS患者腹水有更強的血管生成活性。目前此項研究尚局限于動物試驗。抗血管治療研究中的新型藥物選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（SPRMs）研究中的新型藥物分型：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型目前僅有Ⅱ型SPRMs應(yīng)用于EMS的研究Asoprisnil是此類藥物中第一個在臨床中得到發(fā)展的藥物，在疼痛治療方面的療效研究,研究發(fā)現(xiàn)5、10、25mg的劑量都可以明顯緩解EMS的痛經(jīng)而5mg是其有效的最小劑量，短期應(yīng)用Asoprisnil其安全性及耐受性都較好,尚未發(fā)現(xiàn)嚴重的藥物不良反應(yīng)。1、促性腺激素釋放激素（GnRH）2、雌孕激素類3、達那唑和內(nèi)美通4、新型藥物5、用藥建議主要內(nèi)容聯(lián)合使用雌孕激素醋酸炔諾酮腹膜EMS和卵巢巧克力囊腫≦3cm陰道直腸EMSGnRH類似物反加療法（如替勃龍2.5mg/d口服）孕激素類藥物（如MPA、環(huán)丙孕酮、去氧孕烯）低劑量達那唑（200mg/d，口服或陰道栓給藥）內(nèi)美通（