小兒病毒性心肌炎診治

小兒病毒性心肌炎診治1.了解病毒性心肌炎的概念。2.熟悉病毒性心肌炎的病因、發(fā)病機理。3.掌握病毒性心肌炎的診斷要點。病毒性心肌炎[目的]病毒性心肌炎[本章節(jié)重點與難點]重點：病毒性心肌炎的病因、發(fā)病機理及診斷依據(jù)。難點：病毒性心肌炎的心電圖改變。病毒性心肌炎一、概念：

病毒性心肌炎（viralmyocarditisVMC）是病毒侵犯心臟引起心肌急性或慢性炎性變，造成心肌細胞變性壞死和間質炎性改變，可伴有心包炎或心內膜炎癥表現(xiàn)。少數(shù)患兒可發(fā)生心衰，心源性休克，甚至猝死。病毒性心肌炎正常心肌細胞x400病毒性心肌炎x40心肌間內彌漫性淋巴細胞及組織細胞浸潤，大部分心肌已斷裂壞死消失。二、病因:

目前已證實能引起心肌炎的病毒有多種，其中以微小核糖核酸病毒對心肌有親嗜性，特別是柯薩奇B組病毒是人類最常見和最重要的病原，國內外近年調查認為柯薩奇B3病毒引起的心肌炎最多見。病毒性心肌炎病毒性心肌炎柯薩奇病毒病毒在細胞質內呈晶格狀排列三、發(fā)病機理:

1.病毒侵犯心肌

病毒性心肌炎病毒性心肌炎三、發(fā)病機理2.細胞毒T淋巴細胞致?lián)p心肌細胞病毒性心肌炎三、發(fā)病機理3.自身免疫對肌細胞的損傷:在VMC患兒的血清中檢測到一類對心臟有反應的抗體，稱心臟反應性抗體（HRB）。4.脂質過氧化物對心肌細胞的損傷：在觀察CVB3小鼠感染模型發(fā)現(xiàn)病毒感染小鼠心肌細胞溶解過程中細胞內外的LPO的均明顯增多，加入VitC清除LPO后，心肌細胞死亡百分比明顯下降，說明LPO在心肌損傷中所起的作用。四、診斷標準

（一）心功能不全、心源性休克或心腦綜合征。（二）心臟擴大（X線、超聲心動圖檢查具有表現(xiàn)之一）。病毒性心肌炎病毒性心肌炎心臟擴大治療后病毒性心肌炎心腔擴大四、診斷標準

（三）心電圖改變:

病毒性心肌炎病毒性心肌炎正常心電圖四、診斷標準

（三）心電圖改變:

1.以R波為主的2個或2個以上主要導聯(lián)（Ⅰ、Ⅱ、aVF、V5）的ST-T改變持續(xù)4天以上伴動態(tài)變化。病毒性心肌炎2.竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯，完全性右或左束支阻滯。病毒性心肌炎四、診斷標準

（三）心電圖改變:

3.成聯(lián)律、多形、多源、成對或并行性早搏，非房室結及房室折返引起的異位性心動過速，低電壓（新生兒除外）及異常Q波。病毒性心肌炎四、診斷標準（三）心電圖改變:

病毒性心肌炎早搏病毒性心肌炎低電壓病毒性心肌炎異常Q波（四）CK-MB升高或心肌肌鈣蛋白（cTnI或cTnT）陽性。

四、診斷標準病毒性心肌炎診斷指標的研究進展由于VMC除心肌活檢外,缺少特異診斷指標,因此臨床診斷很困難,并且隨著新檢查技術和指標的出現(xiàn)及臨床經(jīng)驗的積累,診斷標準不斷修訂。各國VMC診斷標準都不相同,國內內科與兒科診斷標準也有很大差別?，F(xiàn)介紹近年來對診斷指標的研究進展。診斷指標的研究進展生化指標肌鈣蛋白(CTNI或T)心肌損傷時CTNI或CTNT,磷酸肌酶心肌同工酶(CKMB)升高,肌鈣蛋白及CKMB升高對VMC診斷有重要價值,但缺少特異性。2005年Soongswang報告認為CTNT對心肌損害的診斷有很高的特異性與敏感性。30例CTNT增高病例,心內膜心肌活檢(EMB)27例確診為VMC,并提出CTNT診斷VMC的閾值為0.05ng/mL,敏感性為71%,特異性為86%[SoongswangJ,amarkerinthediagnosisofacutemyocarditisinchildren[J].PediatrCardiol,2005,26(1):45-49.]。診斷指標的研究進展高敏丙種反應蛋白(hsCRP)2000年Kameko等報道在VMC患兒中CRP增高,且有助于判斷預后。但在臨床實踐中VMC患兒CRP升高的不足5%,診斷價值不大。2007年梁芳芳報告114例VMC患兒檢查CKMB、CTNT、hsCRP其診斷VMC敏感度為CTNT(81.3%)、CKMB(71.2%)、hsCRP(43.6%),特異性為hsCRP(81.8%)、CT2NT(50.9%)、CKMB(43.6%),3項指標聯(lián)合檢查的特異度為85.5%.診斷指標的研究進展多肽代替CVB以檢測患者病毒抗體近年來用多肽以代替CVB抗原,以測CVBIgM抗體取得成功。這樣既避免應用活病毒,又可早期特異性作出病原學診斷[陳瑞珍.病毒性心肌炎診斷和治療進展[J].中國全科醫(yī)學,2006,9(18):1484-1487]診斷指標的研究進展器械檢查超聲心動圖是診斷VMC重要指標,節(jié)段性運動障礙最為常見,部分患兒有心臟擴大,心功能降低。2003年沙紅等[沙紅.背向散射積分在小兒急性病毒性心肌炎診斷的中價值[J].中華兒科雜志,2003,41(3):228-229.]報告30例VMC病例用超聲心動圖背向散射積分檢查,發(fā)現(xiàn)室壁運動異常的節(jié)段組織聲學密度(AD)異常,AⅡ值顯著升高,且認為此技術對VMC有診斷價值?？辜∏虻鞍讙呙鑼Υ_定心肌炎癥有高度敏感性,但特異性低,只能作心肌炎的篩選使用。診斷指標的研究進展器械檢查超聲心動圖是診斷VMC重要指標,節(jié)段性運動障礙最為常見,部分患兒有心臟擴大,心功能降低。2003年沙紅等[5]報告30例VMC病例用超聲心動圖背向散射積分檢查,發(fā)現(xiàn)室壁運動異常的節(jié)段組織聲學密度(AD)異常,AⅡ值顯著升高,且認為此技術對VMC有診斷價值?？辜∏虻鞍讙呙鑼Υ_定心肌炎癥有高度敏感性,但特異性低,只能作心肌炎的篩選使用。診斷指標的研究進展免疫組化和PCR技術可增加病毒基因的檢出率免疫組化和PCR技術是對Dallas標準的一個補充。臨床診斷為VMC患兒組織學符合Dallas標準的VMC患者只有17%,檢出病毒者只有11%[BowlesNE.Detectionofvirusesinmyocardialtissuesbypolymerasechainreaction.evidenceofadenovirusasacommoncauseofmyocarditisinchildrenandadults[J].JAmCollCardiol,2003,42(3):466-472.]。2002年Calobrese報告用PCR方法檢測到病毒基因組者占46%[CalabreseF.Moleculardiagnosisofmyocarditisanddilatedcardiomyopathyinchildren:clinicopathologicfeaturesandprognosticimplications[J].DiagnMolPathol,2002,11(4):212-221.]。診斷指標的研究進展氣管插管吸取物檢測病毒EMB有一定危險性,因此研究應用其他部位標本以診斷VMC。血液標本用PCR檢測病毒很少應用。氣管插管吸出物與EMB標本PCR檢測結果高度一致性。因此氣管插管吸取物對診斷VMC有重要價值。治療的研究進展治療病因治療VMC由病毒感染所致,因其在發(fā)病后1周至2周內,病毒已停止復制,以后的心肌病變系自身免疫所致,而VMC患兒在病毒感染2周以后使用抗病毒藥沒有必要。治療的研究進展目前常用抗病毒治療VMC藥物黃芪有良好抑制CVB的作用。亦有的學者使用利巴韋林,因其引起VMC的常見腺病毒有良好抑制作用,對CVB亦有一定療效。對重癥VMC早期,尤其是暴發(fā)性心肌炎可使用干擾素(IFN),IFN的抗病毒及調節(jié)細胞免疫力的功能已被肯定。許多研究均顯示其在病毒感染早期有明顯抗病毒及保護心肌細胞減少病毒損害的作用。α-IFN有廣譜抗病毒能力,可抑制病毒的繁殖。治療的研究進展最近有報導α-IFN用于經(jīng)EMB證實為心肌炎的患者,結果α-IFN治療組較常規(guī)治療組左室射血分數(shù)(LVEF)及活動耐受力明顯改善。另有報導β-IFN及γ-IFN聯(lián)合應用于CVB3持續(xù)感染的人心肌細胞,治療3周可完全阻斷病毒復制,而單用β-IFN或γ-IFN劑量需加大,提示聯(lián)合應用有協(xié)同作用,并可減少單一IFN應用的劑量,達到減少不良反應的目的[SoongswangJ,.CardiactroponinT:amarkerinthediagnosisofacutemyocarditisinchildren[J].PediatrCardiol,2005,26(1):45249.]。治療的研究進展免疫抑制與調節(jié)治療

糖皮質激素(以下簡稱糖激素)對急性心肌炎早期使用糖激素至今仍有爭議。1986年Tomioka、1987年Booth報告VMC小鼠早期使用糖激素增加病毒復制,心肌細胞壞死與病死率。2003年English等報告回顧性分析,由EMB證實VMC用糖激素與常規(guī)治療對比在心室功能指標方面和存活率反應無差別。2000年Fraisse等報告1例危重VMC用激素治療后迅速好轉。國內吳鐵吉報告用大劑量地塞米松(015～1mg/kg)佐治暴發(fā)性VMC,顯著減低暴發(fā)性心肌炎病死率。國內多數(shù)學者認為重癥與暴發(fā)性心肌炎應早期大劑量使用糖激素。治療的研究進展2002年王述昀報告小鼠VMC心肌中有C-Fos蛋白A及C-FosmRNA的高表達,并與心肌病理積分呈正相關。VMC早期(3d)和中期(10d),應用糖激素可明顯下調C-Fos的表達,減輕心肌炎細胞浸潤及壞死,維持其結構與功能正常,對VMC治療有顯著療效[王述昀,.腎上腺皮質激素對病毒性心肌炎小鼠C-Fos基因表達的影響[J].中華兒科雜志,2002,40(10):6142615.]。治療的研究進展2004年馬沛然等報告小鼠VMC早期用糖激素使心肌病理積分和心肌細胞壞死率顯著降低;但心肌內病毒滴度增高,病毒在心肌內停留時間延長。加用參脈注射液可顯著降低上述不良反應。7d后糖激素可提高療效而無不良反應。同年馬沛然報告VMC患兒心肌酶2個月未降至正常水平,加用糖皮質激素,可迅速使心肌酶下降。2002年馬沛然報告92例病毒學證實的VMC患兒用糖激素治療1個月后,抗心磷脂抗體(AGA)IgG陽性率顯著降低與CKMB、心電圖、心功能恢復相一致。治療的研究進展總之，VMC使用糖激素應在自身免疫期(VMC發(fā)病7d以后)使用。對急性重癥VMC或暴發(fā)性心肌炎可早期使用大劑量糖皮質激素,可同時使參麥注射液以防止不良反應。治療的研究進展靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)

近年來國外文獻報告VMC患者使用IVIG已極為普遍。根據(jù)2000年美國統(tǒng)計,92%VMC患兒使用免疫調節(jié)劑,43%單用IVIG(2g/kg),13%單用糖激素(1～6個月),44%合并用IVIG和糖皮質激素。這是由于VMC診斷標準嚴。診斷VMC患者極大多數(shù)合并心力衰竭、心源性休克或嚴重心律紊亂。因此應用IVIG極為普遍。治療的研究進展2001年McNamana等報告IVIG可顯著改善左室射血分數(shù)(LVEF)。2005年莊建新等研究IVIG對治療VMC療效機制,發(fā)現(xiàn)IVIG可降低VMC小鼠心肌病毒滴度,降低心肌細胞凋亡率與壞死率,其療效優(yōu)于黃芪。多數(shù)文章報告肯定了IVIG對VMC的治療效果,但目前尚缺少大樣本、隨機對照的IVIG對EMB證實的VMC療效的臨床研究結果報導。治療的研究進展嚴重并發(fā)癥的治療

VMC死亡主要原因是嚴重并發(fā)癥如:心力衰竭,嚴重心律紊亂(如室性心動過速,Ⅲ度房室傳導阻滯)、心源性休克、心腦綜合征。治療的研究進展心力衰竭常用治療藥物包括地高辛、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI),地高辛應使用小劑量,不必使用負荷量(即毛地黃化量)直接用維持量維持。1999年Matsumon報告大劑量地高辛可增加心肌炎癥因子及增加VMC小鼠病死率。β受體拮抗劑如卡維地洛在慢性心衰可降低病死率改善EF,可能與增加IL-12和干擾素有關。治療的研究進展嚴重心律紊亂VMC并發(fā)心律紊亂有多變、易變、突變的特點,室性心動過速通常用利多卡因,近年發(fā)現(xiàn)胺碘酮在治療室速有良好療效,使用方法為靜脈點滴負荷量5Mg/kg,>1h靜脈滴入,維持量5～25μg/(kg·min),治療血濃度2.5～5μg/L,其優(yōu)點是影響心功能少,心衰時也可使用.有房室傳導阻滯、竇性心動過緩時禁忌使用。治療的研究進展心源性休克極危重急診,必須進行心電監(jiān)護,注意是否同時有嚴重心律紊亂如:室性心動過速、室顫、Ⅲ度AVB,必須維持充盈壓>10mmHg,多巴胺或多巴酚丁胺應及早施用。但應使用最小有效劑量,如劑量過大易引起心律紊亂。治療的研究進展機械循環(huán)支持如膜肺(ECMO)、左室輔助裝置(VAD),在搶救暴發(fā)性VMC取得很大成功。當暴發(fā)性心肌炎患者用正性肌力藥不能維持足夠搏血量即應使用機械循環(huán)支持。治療的研究進展抗氧自由基藥物

20世紀80年代發(fā)現(xiàn)VMC患兒血中過氧化物岐化物(SOD),谷胱甘肽酶下降,氧自由基(OFR)升高,用大劑量維生素C有療效,其療效機制是其抗氧化作用,降低氧自由基。1993年崔小岱研究結果顯示靜脈注射維生素C每次150～200mg/kg(最大劑量不超過4g),加入5%葡萄糖100mL。1h左右靜脈注入,既能充分發(fā)揮其抗氧化作用,而此濃度維生素C又不會破壞心肌細胞。治療的研究進展有抗氧化作用的藥物很多如維生素C,維生素E,輔酶Q10,輔酶A,巰甲丙脯酸、卡維地洛、黃芪、二磷酸果糖、硫酸鋅等。2000年韓波等通過VMC小鼠發(fā)現(xiàn)OFR升高與心肌細胞凋亡顯著相關。2004年馬沛然等報告61例VMC患兒,OFR與CKMB呈正相關,與LVEF呈負相關?？诜蛩徜\可降低氧自由基,升高SOD活力,療效好于維生素C。治療的研究進展近年來發(fā)現(xiàn)卡維地洛(carvedilol)除能阻斷腎上腺素受體,還有強大的抗氧化作用,其抗氧化作用較維生素E強10倍。動物試驗發(fā)現(xiàn)卡維地洛能顯著提高SOD,降低OFR。兒童用量開始為0.05～0.2mg/(kg·d)分兩次口服,8周后逐漸增至0.5～0.75mg/(kg·d)。卡托普利的清除OFR作用較其他同類藥物強。兒童用藥為每次0.1～1mg/kg。每天2～3次。治療的研究進展黃芪

黃芪是一味傳統(tǒng)的補氣藥物。20世紀80年代發(fā)現(xiàn)黃芪可抑制CVB病毒,對治療VMC有良好療效,以后有很多研究結果證實上述結論。以后發(fā)現(xiàn)黃芪對VMC有療效的機制是多方面的。除抑制CVB外,還有:(1)減少Ca細胞內流;(2)降低心肌細胞凋亡和壞死,降低OFR;(3)降低抗心磷脂抗體等。治療的研究進展近年來大量研究發(fā)現(xiàn)信號傳導及影響活化因子3(STAT3)信號通路介導心肌細胞的生長、存活與凋亡,并參與血管生成的調節(jié),在心臟疾病的發(fā)生與發(fā)展中起起重要作用。心肌細胞感染病毒后STAT3顯著升高,2005年彭華等報告黃芪可降低心肌細胞STAT3表達,同時心肌細胞存活率升高,病毒mRNA表達減弱。治療的研究進展黃芪含有多糖、皂苷、黃酮和微量元素等多種成分,皂苷類有明顯的抗病毒及正性肌力作用,多糖類有明顯調節(jié)免疫功能。黃芪甲甙對小鼠VMC有確切療效,可明顯減少炎性細胞浸潤及壞死病灶,降低病死率,對正常小鼠未見任何不良反應。2005年于小華等報告黃芪甲甙可提高VMC小鼠生存率,減輕心肌損害,對VMC有良好治療效果。治療的研究進展心源性休克心源性休克是由于心功能不全和末梢循環(huán)衰竭同時存在,主要為心輸出量急劇下降,生命器官灌注不足,造成急性細胞缺氧和營養(yǎng)障礙,并通過機體代償而出現(xiàn)一系列癥狀和體征。由于暴發(fā)型心肌炎并發(fā)心衰和心源性休克時臨床表現(xiàn)急驟、兇險、病情變化快、多臟器受累嚴重,心電圖表現(xiàn)多較嚴重,除廣泛ST-T改變、室性心律失常外,部分患兒表現(xiàn)可酷似急性心肌梗塞,以及Ⅲ°房室傳導阻滯等嚴重心律失常,都給臨床工作帶來相當?shù)碾y度.緊急治療措施由于心源性休克是一個危重急癥,治療應爭分奪秒。治療措施很多,應分清先后,藥物極大多數(shù)應由靜脈輸入,而輸入液體量不能很多(尤其是嬰幼兒)。總之,由于病因、病情不同,必須根據(jù)監(jiān)測指標采取不同治療措施。建立輸液通道及擴容治療患兒應立即建立靜脈輸液通道,建立兩個輸液通道?；純弘m無明顯體液丟失,但有效血容量不足,尤其是心室前負荷不足者,應及時正確擴容。一般24h輸入液量在嬰幼兒為80～100ml/kg,年長兒為70～90ml/kg。根據(jù)患兒血壓及尿量隨時調整輸液量。心血管活性藥物在保證足夠血容量的基礎上加用血管活性藥。最常用的為多巴胺,劑量為2～15μg/(kg·min)或多巴酚丁胺,2～20μg/(kg·min)。多巴胺升高血壓作用強于多巴酚丁胺,但易引起心律紊亂,尤其是快速性心律失常。多巴酚丁胺強心作用優(yōu)于多巴胺,較少引起心律紊亂,但升壓作用較差。因此在心源性休克患兒如無心律紊亂首選多巴胺。多巴胺增加耗氧量,因此以最小有效量為宜,達到嬰幼兒收縮壓大于80mmHg,年長兒大于90mmHg,兩者的脈壓差大于30mmHg較理想。開始用小劑量,如效果不顯著則逐步加量,以達到有效劑量。如劑量達到20μg/(kg·min),仍不能有效維持血壓則應考慮改用腎上腺素,0.05～2μg/(kg·min),用此藥小劑量[0.05～0.3μg/(kg·min)]如效果不顯著,大劑量[0.3～2μg/(kg·min)]雖升高血壓,但心室負擔加重,因此不能持久維持血壓。使用多巴胺以后如血壓能維持正常水平,甚至輕度升高而末梢循環(huán)不見改善,四肢仍發(fā)涼,尿量少,則可加用硝普鈉,多巴胺與硝普鈉劑量之比為2∶1。血管擴張藥可減輕心臟前后負荷,提高心輸出量,改善末梢循環(huán)。此類藥物作用時間短,需持續(xù)靜脈點滴,應從小劑量開始,根據(jù)血液動力學監(jiān)測結果調整劑量,當四肢溫暖,肛溫與腋溫差別<0.5℃,可停用硝普鈉.對有心源性肺水腫者可加用硝酸甘油,以擴張肺靜脈,開始使用劑量為0.25～0.5μg/(kg·min),以后0.5～10μg/(kg·min),通常用量為1～3μg/(kg·min)。心肌能量代謝賦活劑常用藥物為磷酸肌酸和二磷酸果糖。磷酸肌酸是參與細胞能量代謝的重要物質之一,能直接進入細胞內轉化為ATP(一般外源性ATP不能進入細胞內),迅速提供能量,對心肌細胞膜有保護作用,能抗心肌細胞氧化損傷,保護線粒體的正常功能,靜脈注射劑量為1～2g/d。二磷酸果糖可直接進入細胞內,增加心肌細胞的能量合成,有效穩(wěn)定細胞膜,改善心肌泵血功能,顯著減少脂質過氧化物生成,下調Fas基因表達,抑制心肌細胞凋亡。靜脈注射用量為100～200mg/(kg·次),最大量為5g,每天1～2次?？剐穆墒СＰ脑葱孕菘伺c心律失常關系很復雜:(1)同一病因引起心源性休克和嚴重心律失常如暴發(fā)性心肌炎;(2)嚴重心律失常引起心源性休克如陣發(fā)性室性心動過速、三度房室傳導阻滯;(3)心源性休克可引起心律失常如頻發(fā)性室性早搏、陣發(fā)性室性心動過速。心律失常與心源性休克?；橐蚬?形成惡性循環(huán),必須緊急處理。如心源性休克是因嚴重心律失常所致,需應用抗心律失常藥物或電學治療.病因治療暴發(fā)性心肌炎并發(fā)心源性休克,使用大劑量糖皮質激素(簡稱激素)是治療的重要措施。激素可使溶酶體膜穩(wěn)定,阻止β內啡肽釋放,可提高心肌糖原含量,改善心功能,減輕心肌炎癥反應,降低心肌細胞凋亡率與壞死率,影響心肌基因調控,降低抗心磷脂抗體,具有抗休克作用。劑量激素有增加心排血量,減