胰島素發(fā)展史及分類課件

胰島素發(fā)展及分類胰島素發(fā)展史及分類中國糖尿病患病率逐年增加2008;24(2).NEnglJMed2010;362:1090-101糖尿病患病率（%）胰島素發(fā)展史及分類糖尿病腎病增殖型糖尿病視網膜病變動脈粥樣硬化糖尿病足動脈橫斷面

InternationalDiabetesFederation(IDF),DiabetesAtlas,3rdedition;HurstandLee.AnnInternMed2003;139:824–834;LEAStudyGroup.DiabetMed1995;12,pp.14–18;SheetzandKing.JAMA2002;288:2579–2588.2型糖尿病及其并發(fā)癥嚴重影響全球健康胰島素發(fā)展史及分類我國糖尿病經濟負擔日益嚴重胡善聯(lián)等。中國衛(wèi)生經濟，2008年8月，第27卷，第8期0.07%0.10%0.15%占GDP比重億元國家衛(wèi)生服務調查：糖尿病直接醫(yī)療成本激增WHO估計10年內（2006-2015），僅因心臟病、中風和糖尿病，中國就將損失預計的國民收入5580億美元！胰島素發(fā)展史及分類胰島素仍是最有效的降糖藥物單藥治療HbA1c平均下降的能力HbA1c(%)Nathanetal.,DiabetesCare2009;32:193-203.胰島素發(fā)展史及分類胰島與內分泌細胞胰腺80克內分泌0.8克100－200萬個胰島內分泌細胞

分類所占百分比分泌激素A（α）20－30％胰高糖素B（β）40－60％胰島素、C肽、胰島素原D（δ）5－15％生長抑素、胃泌素D10－5％胰血管腸肽F（PP）5－10％胰多肽Ec0－5％5－羥色胺《Joslin糖尿病學》,2007；45胰島素發(fā)展史及分類胰島素原、胰島素、C肽胰島素原＝胰島素＋C肽86氨基酸9000分子量胰島素＝A鏈＋B鏈3個SS51氨基酸5800分子量

唯一降血糖激素C肽31氨基酸3020分子量只表示B細胞分泌功能21A鏈C肽B鏈1二肽連接二肽連接131301賴氨酸精氨酸《Joslin糖尿病學》,2007；69－70胰島素發(fā)展史及分類胰島素的生物活性

胰島素是一種促進合成代謝的激素

促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質合成

抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質分解酮體產生《糖尿病學》許曼音,2004；54－57胰島素發(fā)展史及分類時間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人胰島素分泌模式為什么胰島素種類這么多？_生理需要餐時胰島素分泌基礎胰島素分泌胰島素發(fā)展史及分類正常人基礎和進餐時的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎胰島素基礎血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時間餐后血糖餐時胰島素分泌胰島素發(fā)展史及分類胰島素的種類胰島素發(fā)展史及分類胰島素的分類按物種分類動物胰島素生物合成的人胰島素生物合成的胰島素類似物按作用時間分類速效（諾和銳、賴脯胰島素）短效（R）中效（NPH）長效（Glargine、諾和平）預混胰島素或胰島素類似物胰島素發(fā)展史及分類胰島素類似物人胰島素裝置口服藥瑞格列奈胰島素注射筆3精蛋白生物合成人胰島素注射液30R精蛋白生物合成人胰島素注射液50R精蛋白生物合成人胰島素注射液N生物合成人胰島素注射液R門冬胰島素注射液門冬胰島素30注射液地特胰島素注射液胰島素注射筆4全線產品貼心關懷門冬胰島素50注射液胰島素發(fā)展史及分類5，JacobHyllested-Winge,etal.ClinDrugInvestig2010;30(10):643-674.胰島素注射筆家族胰島素發(fā)展史及分類諾和筆諾和筆?

使用方便—滿足患者簡便性需諾和筆?

使用方便—滿足患者簡便性需求求?

使用方便—滿足患者簡便性需求諾和筆?適用于諾和諾德全線的胰島素產品，方便調整治療方案諾使用方便—滿足患者簡便性需求胰島素發(fā)展史及分類人胰島素系列--更多選擇，更多信任！16短效黃色生物合成人胰島素注射液R中效綠色精蛋白生物合成人胰島素注射液N預混紅棕色精蛋白生物合成人胰島素注射液30R預混灰色精蛋白生物合成人胰島素注射液50R胰島素發(fā)展史及分類

特充注射系統(tǒng)（FlexPen）生物合成人胰島素注射液R精蛋白生物合成人胰島素注射液N精蛋白生物合成人胰島素注射液30R門冬胰島素30注射液門冬胰島素注射液胰島素發(fā)展史及分類門冬胰島素注射液

-速效胰島素(超短效胰島素)筆芯帽及色標帶:橙黃色藥劑顏色:無色透明的澄清溶液胰島素發(fā)展史及分類門冬胰島素30注射液

筆芯帽及色標帶:藍色藥劑顏色:云霧狀的白色混懸液胰島素發(fā)展史及分類門冬胰島素50注射液筆芯帽及色標帶:粉紅色藥劑顏色:云霧狀的白色混懸液胰島素發(fā)展史及分類全球胰島素的發(fā)展史：

人胰島素到類似物，預混單一比例到多比例的過程豬/牛物胰島素1922速效胰島素類似物-諾和銳?基礎胰島素類似物-諾和平?預混胰島素類似物-諾和銳?301990s2000s基因合成人胰島素1977第一代動物胰島素第二代人胰島素第三代胰島素類似物時間高比例預混胰島素類似物門冬胰島素50，2012年來到中國胰島素發(fā)展史及分類胰島素的發(fā)現Toronto大學的研究FGBanting,外科醫(yī)生CHBest,medicalcollegestudent30July1921胰島素發(fā)展史及分類用胰島素治療的第一人LeonardThompson

(1908-1935)14歲的男孩在Toronto醫(yī)院瀕臨死亡1922年1月11日輕度低血糖反應注射部位的膿腫1922年1月23日無尿糖和尿酮體胰島素發(fā)展史及分類動物胰島素的局限性

免疫反應

胰島素耐藥

反復出現的高血糖、低血糖

注射部位脂肪萎縮

水腫（水鈉潴留）胰島素發(fā)展史及分類起始劑量未應用過胰島素治療：全天胰島素總量0.5單位/kg正在應用其他胰島素治療方案：全天胰島素總量不變劑量調整早、午、晚餐前：均為全天總量的20%基礎胰島素：全天總量的40%3餐前30分鐘注射，3-5天調整一次，根據血糖水平每次調整1-4單位生物合成人胰島素注射液R補充餐時胰島素，有效降低餐后血糖潘長玉主譯：Joslin糖尿病學北京：人民衛(wèi)生處版社，2005.5.P6842010中國2型糖尿病防治指南胰島素發(fā)展史及分類

短效人胰島素——作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L)10234時間（小時）

常規(guī)短效人胰島素制劑的不足生理性餐時胰島素分泌皮下注射人胰島素曲線吸收緩慢不能模擬餐后高峰回落慢增加低血糖風險胰島素發(fā)展史及分類起始劑量睡前0.2單位/公斤體重/天開始劑量調整根據空腹血糖水平調整胰島素劑量,每3－5天調整一次，根據血糖的水平每次調整1－4個單位，直至空腹血糖達標3個月后空腹血糖理想,但HbA1c不達標，應考慮調整胰島素治療方案精蛋白生物合成人胰島素注射液N補充基礎胰島素，穩(wěn)定控制空腹血糖2010中國2型糖尿病防治指南胰島素發(fā)展史及分類目前中效人胰島素制劑的不足~作用時間短~

以結晶態(tài)存在，注射前需要混勻~皮下也是晶體狀態(tài)，溶解吸收不穩(wěn)定，變異性大~有明顯的作用高峰，易于造成夜間低血糖理想的基礎胰島素補充應該是可溶性制劑，吸收穩(wěn)定，藥代動力學曲線平緩無峰——長效胰島素類似物胰島素發(fā)展史及分類起始劑量：每日一次：0.2單位/公斤體重/天，晚餐前注射。每日二次：0.4-0.6單位/公斤體重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前劑量調整每日一次：根據空腹血糖調整胰島素用量，直至空腹血糖達標每日二次：根據空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分別調整早餐前和晚餐前胰島素劑量調整頻率：根據血糖水平，每3到5天調整一次，每次調整1到4個單位精蛋白生物合成人胰島素注射液30R補充基礎和餐時胰島素，兼顧空腹和餐后血糖2010中國2型糖尿病防治指南*諾和靈?30R（含30％短效中性可溶性人胰島素及70％中效低精蛋白鋅的預混人胰島素）胰島素發(fā)展史及分類起始劑量：每日一次：0.2單位/公斤體重/天，晚餐前注射。每日二次：0.4-0.6單位/公斤體重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前劑量調整每日一次：根據空腹血糖調整胰島素用量，直至空腹血糖達標每日二次：根據空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分別調整早餐前和晚餐前胰島素劑量調整頻率：根據血糖水平，每3到5天調整一次，每次調整1到4個單位精蛋白生物合成人胰島素注射液50R補充基礎和餐時胰島素，兼顧空腹和餐后血糖2010中國2型糖尿病防治指南*諾和靈?50R（含50％短效中性可溶性人胰島素及50％中效低精蛋白鋅的預混人胰島素）胰島素發(fā)展史及分類速效

快速達峰，模擬餐時胰島素分泌長時間起效，模擬基礎胰島素分泌預混雙相胰島素，同時模擬基礎和餐時胰島素分泌長效理想的胰島素制劑----胰島素類似物胰島素發(fā)展史及分類速效胰島素類似物——門冬胰島素

門冬胰島素人胰島素起效時間10-20分鐘30分鐘達峰時間40-60分鐘1.5-2.5小時作用持續(xù)時間3-5小時7-8小時胰島素發(fā)展史及分類ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp門冬胰島素分子結構模式圖胰島素發(fā)展史及分類門冬胰島素：被批準應用于妊娠合并糖尿病胰島素發(fā)展史及分類長效胰島素——地特胰島素起效時間：1.5—2小時作用持續(xù)時間：24小時胰島素發(fā)展史及分類地特胰島素的化學結構ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.胰島素發(fā)展史及分類地特胰島素的作用機制Capillarymembrane6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結合稀釋Capillaryblood皮下組織

中性澄清液PH=7.42聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M諾和平在血液中血漿白蛋白結合37胰島素發(fā)展史及分類延遲作用的位點主要的延遲作用增加自我聚合不再延遲與受體結合皮下組織循環(huán)組織間液次要的延遲作用與白蛋白可逆性結合緩沖吸收的差異胰島素發(fā)展史及分類地特胰島素特點小結體重方便性安全性療效胰島素作用變異性低，更少的低血糖事件有效降低空腹血糖降低HbA1c更少的體重增加新的長效胰島素類似物2型糖尿病患者一天一次注射胰島素發(fā)展史及分類糖尿病類型1型糖尿病患者2型糖尿病患者特殊人群6歲及以上兒童和青少年患者65歲以上老年患者妊娠患者諾和平?說明書地特胰島素適用人群廣泛胰島素發(fā)展史及分類預混人胰島素類似物——門冬胰島素30

門冬胰島素30起效時間10-20分鐘最大作用時間1-4小時作用持續(xù)時間24小時胰島素發(fā)展史及分類門冬胰島素30的組成

——

預混胰島素類似物提供基礎胰島素，控制空腹血糖提供餐時胰島素，控制餐后血糖胰島素發(fā)展史及分類諾和靈?

50R和諾和銳?

50產品說明書.YangWY.ChinaMedicalTribune.2012Apr19：C14.胰島素人胰島素50R門冬胰島

50起效時間30min10-20min最大濃度時間2-8h1-4h持續(xù)時間可達24h可達24h人胰島素50R相比人胰島素50R，

門冬胰島素50起效更快、峰濃度回落更迅速胰島素發(fā)展史及分類44不同比例的可溶性門冬胰島素以滿足患者對于不同比例預混胰島素的需求50%50%70%30%

速效胰島素門冬胰島素中效魚精蛋白晶體化的門冬胰島素預混混懸物門冬胰島素30、門冬胰島素

50的產生門冬胰島素30門冬胰島素

50胰島素發(fā)展史及分類胰島素治療的常用方案胰島素多次注射：1.短效＋中效：3短＋2中，3短+1中2.速效＋長效：3短＋1長諾和銳30每日三次預混胰島素每日兩次胰島素泵胰島素發(fā)展史及分類胰島素的正確儲存方法正在使用的胰島素可在室溫下（20℃左右，不超過25℃～30℃）保存尚未啟封的胰島素可置于2～8℃冰箱中冷藏保存不同胰島素產品保存方法請參考產品說明書中華醫(yī)學會糖