藥物難治性癲癇

藥物難治性癲癎占癲癎人群的20%-40%左右對(duì)病人的就業(yè)、心理、生活以及兒童生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響不能有效控制發(fā)作的藥物難治性癲癇患者發(fā)生意外死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他癲癇的患者

因此，對(duì)藥物難治性癲癇做出及時(shí)正確診斷有利于不同級(jí)別醫(yī)院醫(yī)生和癲癇專(zhuān)科醫(yī)生為病人提供更為有效的治療和服務(wù)2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)表了藥物難治性癲癇的定義并建議此類(lèi)患者需轉(zhuǎn)到具有一定經(jīng)驗(yàn)的癲癇專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)或癲癇專(zhuān)科醫(yī)師處進(jìn)一步檢查評(píng)估、確認(rèn)診斷如診為藥物難治性癲癇，需根據(jù)病因、發(fā)作類(lèi)型、綜合征等確定其處理原則，并將病人納入“評(píng)估-治療-隨訪-再評(píng)估-再治療-再隨訪”的動(dòng)態(tài)管理和治療中

定義和診斷鑒別診斷病因早期識(shí)別檢查評(píng)估治療措施和治療選擇藥物難治性癲癇:

應(yīng)用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（單藥或聯(lián)合用藥），仍未能達(dá)到持續(xù)無(wú)發(fā)作Drugresistantepilepsyisdefinedasfailureofadequatetrialsoftwotolerated,appropriatelychosenandusedantiepilepticdrugschedules(whetherasmonotherapiesorincombination)toachievesustainedseizurefreedom.診斷時(shí)首先強(qiáng)調(diào)“正規(guī)”應(yīng)用“兩種”藥物正規(guī)應(yīng)用藥物：

1、選藥正確2、應(yīng)用足夠的劑量3、足夠長(zhǎng)的時(shí)間4、如果病人因?yàn)椴荒苣褪芩幬锔弊饔?，在未達(dá)到藥物有效治療濃度之前而停用，不能視為正規(guī)應(yīng)用診斷時(shí)首先強(qiáng)調(diào)“正規(guī)”應(yīng)用“兩種”藥物

應(yīng)用兩種藥物治療失敗，再應(yīng)用第三種藥物治療成功的幾率只有4%-10%

After2AEDtrialsfailbecauseofalackofefficacy,theprobabilityofachievingcompleteseizurecontrolwithathirdAEDisaslowas4%to10%

“未能有效控制”

強(qiáng)調(diào)在治療過(guò)程中出現(xiàn)任何形式的發(fā)作（包括先兆），或因睡眠剝奪、月經(jīng)、發(fā)熱等因素誘發(fā)的癲癇，均應(yīng)視為“未能有效控制”。

在治療后多長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有發(fā)作，可以被認(rèn)定為發(fā)作完全控制方面尚存在爭(zhēng)議一般認(rèn)為治療前最長(zhǎng)發(fā)作間期時(shí)長(zhǎng)的三倍時(shí)間，或12個(gè)月無(wú)發(fā)作（取時(shí)間更長(zhǎng)的一項(xiàng)作為標(biāo)準(zhǔn)）

在診斷藥物難治性癲癎前，首先必須重新詳細(xì)詢問(wèn)病史、用藥史并重新判讀腦電圖，以排除是否為假性的“難治性癲癎”

假性的“難治性癲癎”可能由下列因素引起：診斷錯(cuò)誤發(fā)作分型不確切選藥不當(dāng)用藥量不足或藥物過(guò)量病人依從性差等

對(duì)臨床癲癎發(fā)作頻繁，藥物控制不佳者，應(yīng)有步驟地解決下列問(wèn)題:是癲癎發(fā)作,還是癲癎發(fā)作合并假性發(fā)作或僅為非癲癇發(fā)作事件(心因性發(fā)作、睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、暈厥、短暫性腦缺血發(fā)作、心律失常、代謝紊亂等）是否可以找到明確的病因及誘發(fā)因素重新判斷癲癎發(fā)作的類(lèi)型或癲癎綜合征對(duì)過(guò)去的治療進(jìn)行系統(tǒng)的回顧,包括AEDs種類(lèi)、劑量、副作用以及血藥濃度等，是否有不適當(dāng)?shù)厥褂每拱d癎藥物導(dǎo)致發(fā)作增加，如卡馬西平對(duì)失神及肌陣攣發(fā)作非但無(wú)效,還會(huì)使發(fā)作增加了解患者的依從性，是否有不按時(shí)服藥、酗酒、熬夜等

腦結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致藥物難治性癲癇的腦結(jié)構(gòu)異常包括海馬硬化、皮層發(fā)育不良、腦腫瘤、腦血管病、外傷性軟化灶等（見(jiàn)第五章）癥狀學(xué)癲癇或隱源性癲癇藥物治療控制不佳的比率為40%，而特發(fā)性癲癇只有26%隨著核磁共振等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的隱源性癲癇被發(fā)現(xiàn)存在局灶性的腦結(jié)構(gòu)異常結(jié)構(gòu)性局灶性皮層發(fā)育不良小頭畸形和巨腦回畸形神經(jīng)元移形異常（包括無(wú)腦回和灰質(zhì)異位）Sturge-Weber綜合征代謝性神經(jīng)傳導(dǎo)障礙性（包括維生素B6依賴癥，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體缺乏癥）能量代謝障礙（包括線粒體疾病，丙酮酸鹽代謝疾病）貯存障礙（包括溶酶體疾病，過(guò)氧化物酶失調(diào)）氨基酸蛋白質(zhì)代謝障礙（包括尿素循環(huán)障礙，氨基酸和有機(jī)酸尿癥）其他遺傳性病因結(jié)節(jié)硬化病Angelman綜合征21三體綜合征SCN1A基因突變(Dravet綜合征,遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥)進(jìn)行性肌陣攣癲癇（Lafora病、Unverricht-Lundborg?。┭装Y性/感染性Rasmussen腦炎自身免疫性腦炎結(jié)締組織病其他獲得性因素缺血缺氧性腦病外傷卒中腫瘤伴有海馬硬化的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇早期識(shí)別藥物難治性癲癇有利于患者早期轉(zhuǎn)入綜合性癲癇中心進(jìn)行評(píng)估，選擇合適的治療也可以早期對(duì)病人及家屬進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的宣教和準(zhǔn)備：如病人可能會(huì)出現(xiàn)的病恥感、抑郁、學(xué)習(xí)成績(jī)下降、突然意外性死亡等還有益于患者及家屬盡早了解和考慮的除藥物治療外的多種治療方法，改善患者的預(yù)后

（1）易發(fā)展為藥物難治性癲癇的綜合征的早期識(shí)別（2）易發(fā)展為藥物難治性癲癇危險(xiǎn)因素的早期識(shí)別易發(fā)展為難治性癲癇的綜合征的早期識(shí)別：從診斷一開(kāi)始就很有可能是難治性癲癎，而不是隨病情演變發(fā)展而來(lái)常見(jiàn)的有大田原綜合征(早發(fā)性嬰兒癲癎性腦病)、嬰兒痙攣、Lennox－Gastaut綜合征、Rasmussen綜合征、Sturge－Weber綜合征、顳葉內(nèi)側(cè)癲癎等肌陣攣-失神癲癇(Doose綜合征)Lennox-Gastaut綜合征LandauKleffner綜合征睡眠中電持續(xù)狀態(tài)大田原綜合征進(jìn)行性肌陣攣癲癇West綜合征Rasmussen綜合征半側(cè)巨腦回Rett綜合征Angelman綜合征Dravet綜合征Sturge-Weber綜合征下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤伴有海馬硬化的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇易發(fā)展為難治性癲癇危險(xiǎn)因素的早期識(shí)別:

初始抗癲癇藥物治療效果差年齡依賴性癲癎性腦病在癲癇診斷和治療前存在頻繁發(fā)作出現(xiàn)過(guò)癲癎持續(xù)狀態(tài)長(zhǎng)期癲癇發(fā)作海馬硬化、皮層發(fā)育異常、腫瘤、外傷性軟化灶、雙重病理等明確的病因復(fù)雜部分性發(fā)作1、重新考慮癲癇的診斷和鑒別診斷，排除非癲癇發(fā)作事件2、排除假性藥物難治性癲癇的可能，確認(rèn)藥物難治性癲癇的診斷3、查找引起藥物難治性癲癇的病因和癲癇綜合征4、有條件者，評(píng)估患者的認(rèn)知、心理和社會(huì)功能損害程度，是否存在記憶力減退、藥物嚴(yán)重副作用和焦慮、抑郁、精神障礙等共患病，兒童患者評(píng)估發(fā)作對(duì)患兒智力和生長(zhǎng)發(fā)育等方面的影響5、有局部結(jié)構(gòu)性病灶和實(shí)施切除性手術(shù)可能的患者，需進(jìn)一步評(píng)估致癇灶與腦重要功能區(qū)的關(guān)系，考慮切除性手術(shù)是否引起病人的功能障礙6、根據(jù)評(píng)估結(jié)果，綜合考慮各種治療方法的療效、不良反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)、花費(fèi)等，制定治療方案7、制定隨訪計(jì)劃，定期評(píng)估治療效果，確定是否需要再次評(píng)估和再次確定治療方案1、詳細(xì)詢問(wèn)病史:癥狀（先兆，癥狀學(xué)演變、發(fā)作頻率、是否有誘因，是否有側(cè)別提示意義，是否有定位提示意義）用藥史（種類(lèi)、劑量、療程、是否正確選藥、患者服藥依從性等）出生史，家族史，熱性驚厥史，外傷史，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史、生長(zhǎng)發(fā)育史、睡眠情況、情緒性格、不良生活習(xí)慣（熬夜、酗酒等）及其他系統(tǒng)疾病史等2、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和其他系統(tǒng)體格檢查，如詳細(xì)的皮膚檢查有利于結(jié)節(jié)性硬化等神經(jīng)皮膚綜合癥的診斷3、實(shí)驗(yàn)室檢查：常規(guī)化驗(yàn)檢查（見(jiàn)第一章）藥物難治性癲癇，尤其是嬰幼兒時(shí)期的藥物難治性癲癇的病因?qū)W診斷還應(yīng)包括遺傳、代謝、免疫/炎癥等方面的相關(guān)檢查4、腦電圖檢查：建議有條件時(shí)行長(zhǎng)程視頻腦電圖監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行發(fā)作期腦電監(jiān)測(cè)5、影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查首選高分辨率核磁共振檢查，包括T1，T2,flair等序列，軸位、冠狀位、海馬成像等，必要時(shí)需行薄層掃描。懷疑伴鈣化的病變（如結(jié)節(jié)硬化的室管膜下結(jié)節(jié)和胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤常伴有鈣化）可加用CT掃描（詳見(jiàn)第九章）6、約有20%-30%考慮為部分性藥物難治性癲癇患者，在核磁共振掃描上不能發(fā)現(xiàn)病灶，需依靠DTI、MEG、PET、功能核磁共振等方法幫助定位致癇灶切除性的外科手術(shù)治療姑息性的外科手術(shù)治療神經(jīng)調(diào)控生酮飲食療法進(jìn)一步抗癲癇藥物治療皮質(zhì)類(lèi)固醇激素其他，如靜脈應(yīng)用免疫球蛋白治療藥物難治性癲癇的治療選擇應(yīng)根據(jù)診斷、預(yù)后、治療效果、治療風(fēng)險(xiǎn)和花費(fèi)等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)對(duì)于治療效果不佳者應(yīng)到綜合性癲癇中心評(píng)估-治療-隨訪-再次評(píng)估-再次治療-隨訪的動(dòng)態(tài)治療和管理中應(yīng)盡早取