【心血管疾病抗血小板藥物治療探究進(jìn)展綜述3100字】

隨著越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到血小板活化在血栓形成過(guò)程中的關(guān)鍵作用，抗血小板治療在眾多預(yù)防血栓形成的措施中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。近年來(lái)，一些新的抗血小板藥物陸續(xù)上市，同時(shí)抗血小板藥物在臨床上的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。本文主要介紹目前臨床證實(shí)有效的抗血小板藥物的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。1心血管疾病臨床特點(diǎn)心血管疾病種類繁多，具有進(jìn)展快、病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。致殘率和死亡率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。積極有效的臨床治療是保證患者療效和預(yù)后的關(guān)鍵因素。近年來(lái)，由于我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，加之諸多因素(生活環(huán)境惡化、飲食結(jié)構(gòu)改變、工作壓力增大等。)，各類心血管疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，接受抗血小板治療的患者也有所增加。抗血小板治療的有效性和安全性已引起臨床醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。研究表明，心血管疾病的主要原因是血栓形成，血栓會(huì)阻塞或縮小血管腔，并因缺血、缺氧或壞死而引起心肌的疾病。因此，臨床上抗血栓治療多用于預(yù)防和治療心血管疾病。抗血栓治療主要包括抗凝和抗血小板。研究表明，血小板在血管腔內(nèi)的粘附、釋放和聚集是血栓形成的主要原因，而人體冠狀動(dòng)脈富含血小板，為血栓形成創(chuàng)造了有利條件。因此，積極的抗血小板治療可以取得顯著的治療效果。目前心血管疾病常用的抗血小板藥物有血小板花生四烯酸代謝抑制劑、血小板膜ADP受體抑制劑(thicnopyri-dines)、血小板糖蛋白(PG)IIh/IIIa受體拮抗劑等，其中阿司匹林和氯吡格雷的應(yīng)用率最高。目前，臨床上常用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷來(lái)達(dá)到抗血小板的目的。許多研究證實(shí)，聯(lián)合用藥的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)服用阿司匹林，聯(lián)合用藥對(duì)患者的總體安全性和耐受性沒有顯著影響。建議臨床醫(yī)生在心血管疾病的抗血小板治療中選擇首選聯(lián)合方案，以達(dá)到更好的臨床效果。2心血管疾病抗血小板治療2.1抑制血小板花生四烯酸代謝藥阿司匹林是抑制血小板中花生四烯酸代謝的代表性藥物。它在臨床上已經(jīng)使用了100多年。起初，它只是用于解熱鎮(zhèn)痛。自20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)其能達(dá)到顯著的抗血小板聚集作用，現(xiàn)已成為臨床抗血小板治療的首選藥物之一。研究表明，抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物可以在血小板花生四烯酸代謝過(guò)程中環(huán)氧化酶活性的第529位乙酰化絲氨酸，從而使其活性喪失，最終抑制血栓烷A2(TXA2)產(chǎn)生過(guò)程，達(dá)到阻斷血小板聚集和釋放，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的目的。抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物根據(jù)作用環(huán)節(jié)的不同可分為四類:①TXA2合成酶抑制劑:奧扎格雷、聚乙二醇化酸、松油醇等。②磷脂酶抑制劑:鹽酸阿迪平；③TXA2H2(前列腺素H2(PGH2)受體拮抗劑:達(dá)曲班、舍曲林、拉馬曲班等。④環(huán)氧化酶抑制劑:帕米膦酸二鈉、依他格雷、阿司匹林、吲哚美辛等。目前大量研究證實(shí)，長(zhǎng)期服用阿司匹林可使心血管高危人群嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率降低25%左右。其適應(yīng)癥為:①健康人群一級(jí)預(yù)防；②心肌梗死的二級(jí)預(yù)防:這是阿司匹林最重要的臨床作用。相關(guān)研究資料證實(shí)，連續(xù)口服阿司匹林5周，可使心血管疾病總死亡率降低23%左右。③急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）:推薦劑量為100mg/d，但應(yīng)與氯吡格雷聯(lián)用。如果立即需要抗血栓作用，阿司匹林的劑量應(yīng)增加到150~300mg(負(fù)荷)，可快速、徹底地抑制血栓素A2依賴性血小板聚集。2.2血小板膜ADP受體抑制劑常用的血小板膜ADP受體抑制劑有氯吡格雷和噻氯匹定，兩者都屬于吡咯烷酮衍生物。但氯吡格雷在藥物耐受性和安全性方面不及氯吡格雷。研究表明，血小板膜上的ADP受體抑制劑給藥后可通過(guò)自身代謝產(chǎn)物選擇性、不可逆地與血小板膜表面的ADP受體(P2YAC)結(jié)合，從而有效阻斷腺苷二磷酸(ADP)對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，顯著促進(jìn)血管擴(kuò)張劑刺激的VASP磷酸化過(guò)程。而VASP處于CAMP依賴狀態(tài)，因此可以在一定程度上抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板糖蛋白IIh/IIIa受體的激活，最終抗血小板聚集。研究表明，雖然氯吡格雷具有理想的抗血小板作用，但不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，如再生障礙性貧血、血小板減少性紫A、白細(xì)胞減少、骨髓抑制、血小板減少等。服用該藥后安全性高，且治療安全性不理想。普拉是一種新型血小板ADP受體阻滯劑(第3代)，其作用與氯吡格雷相似，但安全性更高。給藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于氯吡格雷。3抗血小板藥物的研究進(jìn)展3.1血栓素A2/前列腺素H2受體拮抗劑前列腺素H2是血栓素A2的前體，血栓素將激活血小板聚集并形成血栓。已發(fā)表的有依替班、黃色小梁苯等。雖然其在臨床II期和III期研究中的效果不如在動(dòng)物模型階段的效果好，但至少特魯班（s188886）仍在臨床研究中。該藥物從磺三醇中提取，屬于非前列腺血栓素A2/前列腺素H2受體拮抗劑，在朱諾酸和4-膽磺胺簇之間有一個(gè)四氫卡因環(huán)。3.2磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑當(dāng)血小板聚集時(shí)，它們會(huì)在其高密度顆粒中釋放ADP并加速聚集過(guò)程，這表明ADP是血栓形成和生理止血的重要因素。如果阻斷ADP，將獲得理想的抗血小板作用。血小板膜上有三種ADP受體P2Y1、P2Y12和P2X1，腺苷二磷酸P2Y12受體拮抗劑可有效抑制血小板膜上ADP的P2Y12受體，從而阻止其發(fā)揮血小板聚集作用。目前已知的這類藥物，如康格洛、普拉格雷等。3.3蛋白酶—激活受體拮抗劑蛋白酶激活受體（PAR）是一個(gè)具有七個(gè)跨膜單元的受體家族，與G蛋白偶聯(lián)，包括PAR2、Par3、PAR4和其他成員。除PAR2是凝血因子（VIIa，XA）、肥大細(xì)胞纖溶酶、胰島素和其他未知蛋白水解酶的受體外，其余三個(gè)成員屬于凝血酶受體。研究表明，PAR和PAR4在人體血小板表面表達(dá)，靈長(zhǎng)類動(dòng)物（包括人類）的主要凝血酶受體是part受體。因此，蛋白酶激活的受體拮抗劑可以有效拮抗部分受體，達(dá)到抗血小板作用。目前，已知研究階段的部分受體拮抗劑（口服）為ESSS和sch530348。4結(jié)語(yǔ)目前，各種抗血小板藥物在缺血性疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了積極作用。然而，如何選擇藥物和搭配，最佳劑量是多少，如何評(píng)價(jià)藥物療效，減少并發(fā)癥，實(shí)現(xiàn)最佳經(jīng)濟(jì)效益比，需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前已發(fā)現(xiàn)許多具有抗血小板作用的中藥單體，但其作用機(jī)制和藥物作用有待進(jìn)一步研究。希望中藥能為未來(lái)的抗血小板治療增添新的思路。參考文獻(xiàn)楊宏艷,王曉良.抗血小板藥物研究進(jìn)展.中國(guó)藥學(xué)雜志.2012,47(4):250-254.史旭波,胡大一.阿司匹林的作用機(jī)制及相關(guān)臨床問題.臨床薈萃.2008,23(16):1141-1143.高亞玥,書杰.抗血栓藥物的研究進(jìn)展.中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào).2009,23(4):250-253.JamesE,DavidE,CindyL.Benefitsandrisksofabciximabuseinprimaryangiopalastyforacutemyocardialinfarction.Circulation.2003,108(11):13-16.AmbrosiniV,BattagliaS,CioppaA.Percutaneousfemoralarteryangioplastywithstent-in-stenttechniqueandtirofibanadministration.InvasiveCardiol.2002,14(10):619.蔡琳,鄧曉奇.抗血小板治療的最新進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展.2009,30(1)102-105.BergerJS,RoneaglioniMc,AvanziniF,etal.Aspirinfortheprimarypreventionofcardiovasculareventsinwomenandmen:asex-specificmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.JAMA.2006,295:306-313.MarcucciR,GoriAM,PanicciaR,etal.CardiovasculardeathandnonfatalmyocardialinfarctioninacutecoronarysyndromepatientsreceivingcoronarystentingarepredictedbyresidualplateletreactivitytoADPdetectedbyapoint-of-careassay:a12-monthfollow-up.Circulation.2009,119:237-242.ATCollaboration.Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarctionandstrokeinhighriskpatients.BMJ.2002,324:71-86.DiSciascioG,PattiG,PasceriV,etal.Clopidogrelreloadinginpatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventiononchronicclopidogreltherapy:resultsoftheARMYDA-4RELOAD(AntiplatelettherapyforReductionofMYocardialDamageduringAngioplasty)randomizedtrial.EurHeartJ.2010,31(11):1337-1343.PattiG,GriecoD,DicuonzoG,etal.Highversusstandardclopidogrelmaintenancedoseafterpercutaneouscoronaryinterventionandeffectsonplateletinhibition,endothelialfunction,andinflammationresultsoftheARMYDA-150mg(antiplatelettherapyforreductionofmyocardialdamageduringangioplasty)randomizedstudy.JAmCollCardiol.2011,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