臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析專家講座

臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)

及實(shí)例分析主講人：高晨燕講習(xí)組組員：楊志敏、魯爽、王水強(qiáng)、陳曉媛藥品審評(píng)中心.97/12/20241臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第1頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究定義臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究目標(biāo)、意義臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)實(shí)例分析7/12/20242臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第2頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究定義藥品研究分枝學(xué)科人體對(duì)藥品作用研究藥品吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律7/12/20243臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第3頁(yè)藥品人體Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PDPK定義7/12/20244臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第4頁(yè)體內(nèi)過(guò)程Absorption（吸收）Distribution（分布）Metabolism（代謝）Elimination（排泄）特點(diǎn)定義7/12/20245臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第5頁(yè)不一樣劑型對(duì)藥品吸收影響不一樣人種（或人群）對(duì)藥品代謝影響不一樣人群對(duì)藥品排泄影響指導(dǎo)臨床合理用藥指導(dǎo)藥品開(kāi)發(fā)指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)7/12/20246臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第6頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)方法學(xué)建立與確證研究?jī)?nèi)容特殊人群特殊考慮7/12/20247臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第7頁(yè)074 生物利用度，最終生物成批處理 s 開(kāi)放,口服和靜注 nv 50013 靜注藥動(dòng)學(xué) sx5 雙盲,撫慰劑,ascd nv 1-40017 靜注藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)L-158,641 s 雙盲,撫慰劑,ascd nv (代謝)003 藥動(dòng)學(xué) s 雙盲,撫慰劑,ascd nv 10-300007 藥動(dòng)學(xué)，藥效學(xué) 7天 雙盲,撫慰劑 nv 100063 藥動(dòng)學(xué)，老年人 s 開(kāi)放,x2 htn 50015 藥動(dòng)學(xué)，食物，藥效學(xué) sx2 開(kāi)放,x2 nv 100067 藥動(dòng)學(xué)，肝功效不全 s 開(kāi)放,非撫慰劑,L-158,641 pts 50002 藥動(dòng)學(xué)，代謝 8天 開(kāi)放,撫慰劑 nv 5-40012 藥動(dòng)學(xué)，腎功效不全 1周 開(kāi)放,無(wú)對(duì)照 htn 50,100004 藥動(dòng)學(xué)，耐受性 s 雙盲,撫慰劑,ascd htn 5-120060 代謝物資料，口服和靜注 s 開(kāi)放,x3 nv 100077 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 開(kāi)放,x2,+H6.25 nv 50078 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 開(kāi)放,x2,+H12.5 nv 50075 生物等效性，DMPC/Merck,膠囊/片劑 sx3 開(kāi)放,x3 nv 50022 生物等效性，片劑/膠囊,L-158,641 sx3 開(kāi)放,x3 nv 100024 藥品相互作用 sx2 開(kāi)放,x西米替丁 nv 100070 藥品相互作用 12天 雙盲,撫慰劑,+華法林 nv 100072 藥品相互作用 sx2 sbl,L+plvs+phenob nv 100079 藥品相互作用 15天 雙盲,撫慰劑,+地高辛 nv 50073 藥品相互作用，藥動(dòng)學(xué) s 開(kāi)放,L,H,L+H12.5 htn 50069 藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)E-3174(L-158,641) s 雙盲,撫慰劑,靜注 htn (代謝)034 藥效學(xué)自主/腎臟 sx4 雙盲,撫慰劑,x4 nv 100043 藥效學(xué)，腎素－血管擔(dān)心素－醛固酮系統(tǒng) 6周 雙盲,撫慰劑,依那普利 htn 25,100018 藥效學(xué)，前列腺素，女性 4周 sbl,longitudinal htn 50014 藥效學(xué)，蛋白尿，非糖尿病 16周 sbl,longitudinal htn 50,100057 藥效學(xué)，腎功效vsenal 6周 雙盲,x攝入鈉,En htn 50023 藥效學(xué)，腎功效，鈉攝入 sx2 雙盲,撫慰劑,x2 nv 100016 血液動(dòng)力學(xué)，劑量-resp，慢性心衰 s 雙盲,撫慰劑,ascd chf 5-150047 血液動(dòng)力學(xué)，劑量-resp，慢性心衰 12周 雙盲,撫慰劑 chf 2.5-50019 血液動(dòng)力學(xué)，劑量-resp，低鈉 sx4 雙盲,撫慰劑,x4 nv 5-100001 升壓素resp，血管擔(dān)心素-I s 開(kāi)放,撫慰劑 nv 2.5-40003/D 升壓素resp，血管擔(dān)心素-II s 雙盲,撫慰劑,xDup532 nv 100006 升壓素/劑量resp，血管擔(dān)心素-II sx4 開(kāi)放,撫慰劑 nv 40-120033升壓素/vascresp，血管擔(dān)心素-I，血管擔(dān)心素-II sx4 雙盲,撫慰劑,x依那普利 nv 20,100035升壓素/vascresp，血管擔(dān)心素-I，血管擔(dān)心素-II s 雙盲,撫慰劑,x依那普利 nv 20,1007/12/20248臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第8頁(yè)021J1 有效性,ABPM,qd/bid 4周 雙盲,撫慰劑 htn 50-100011J2 有效性,dose-resp, 8周 雙盲,撫慰劑,依那普利 htn 10-150050J3 有效性,major 12周 雙盲,撫慰劑 htn 50,100065J4 有效性,qdvsbid 12周 雙盲,撫慰劑 htn 25-50058 有效性,腎功效不全 12周 開(kāi)放，無(wú)對(duì)照 htn 50-100064J5 有效性,severehtn 12周 雙盲,無(wú)撫慰劑,enal htn 50-100059 有效性,severehtn,combin12周 開(kāi)放,無(wú)對(duì)照 htn 50-100055J6 有效性,vs非洛地平 12周 雙盲,無(wú)撫慰劑,非洛地平 htn 50,100045J7 有效性,vs阿替洛爾 12周 雙盲,無(wú)撫慰劑,阿替洛爾 htn 50,100044J8 有效性,vs卡托普利/qd 12周 雙盲,無(wú)撫慰劑,卡托普利 htn 50,100048J9 有效性,vs+/-HCTZ 12周 雙盲,L+撫慰劑,+H6.25-25htn 50049J0 有效性,vs+/-HCTZ 12周 雙盲,撫慰劑+H25,L+H25 htn 25-100054Ja 有效性,vs+/-HCTZ 12周雙盲,撫慰劑,+H0-12.5 htn 50J52 有效性和安全性，長(zhǎng)久 1年余 開(kāi)放,無(wú)對(duì)照 htn 50-100056 安全性,咳嗽,vslisin,HCTZ8周 雙盲,lisin/20,H/25 htn 50005 安全性,dose-resp 5天 雙盲,撫慰劑,依那普利/10 htn 50-1507/12/20249臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第9頁(yè)一個(gè)新化合物新藥52項(xiàng)臨床研究藥代動(dòng)力學(xué)研究 12生物利用度 4藥品相互作用 5藥效學(xué)概要 7血流動(dòng)力學(xué)/升壓素 8有效性/安全性 167/12/202410臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第10頁(yè)為何做？做什么？怎么做？臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)7/12/202411臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第11頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)－為何做試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)應(yīng)明確試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)與產(chǎn)品立題依據(jù)關(guān)系試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)常見(jiàn)問(wèn)題：為了試驗(yàn)而試驗(yàn)7/12/202412臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第12頁(yè)實(shí)例分析某貼片藥代動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)1：12名受試者在不一樣時(shí)間取下貼片，看血藥濃度。貼臀部試驗(yàn)2：增加一個(gè)成份劑量25％，但血藥濃度未見(jiàn)增加，可疑原因：貼片部位差異（貼腹部）試驗(yàn)3：不一樣部位對(duì)吸收影響：腹部、臀部、上臂、軀干上部，結(jié)果：腹部有所差異試驗(yàn)4：評(píng)價(jià)規(guī)格與釋放量關(guān)系。試驗(yàn)5：藥品相互作用（四環(huán)素）試驗(yàn)6：不一樣溫度、適度對(duì)吸收影響。試驗(yàn)7：連續(xù)用藥藥代動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)8：屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（給3停7，3次）試驗(yàn)9：生物等效性試驗(yàn)（不一樣規(guī)格間比較）7/12/202413臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第13頁(yè)實(shí)例分析XXXX雙層緩釋片：產(chǎn)品立題依據(jù)

試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：評(píng)價(jià)本品與某有限企業(yè)生產(chǎn)XXXX普通片是否含有生物等效性。

問(wèn)題：緩釋片與普通片可否生物等效？試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)與產(chǎn)品立題依據(jù)關(guān)系1.雙層臨床意義？2.單一成份：常釋部分與緩釋百分比？3.各種組分：常釋與緩釋意義？目標(biāo)：評(píng)價(jià)本品與普通片差異－－緩釋、常釋評(píng)價(jià)百分比問(wèn)題試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)7/12/202414臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第14頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)研究?jī)?nèi)容－做什么吸收分布代謝排泄健康人群藥代動(dòng)力學(xué)研究患者藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究不一樣個(gè)體、種族藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)性研究7/12/202415臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第15頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究食物對(duì)口服藥品制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響代謝產(chǎn)物藥代動(dòng)力學(xué)研究藥品－藥品相互作用藥代動(dòng)力學(xué)研究研究?jī)?nèi)容－做什么以創(chuàng)新藥為例7/12/202416臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第16頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)研究?jī)?nèi)容－做什么特殊情況考慮注冊(cè)分類三：

單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究有沒(méi)有種族差異臨床用藥次數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)特征詳細(xì)問(wèn)題詳細(xì)分析治療窗治療劑量半衰期長(zhǎng)短在體內(nèi)蓄積情況7/12/202417臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第17頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)研究?jī)?nèi)容－做什么特殊情況考慮注冊(cè)分類四：改鹽前后藥代動(dòng)力學(xué)比較生物等效性研究：等效不等效：7/12/202418臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第18頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)研究?jī)?nèi)容－做什么特殊情況考慮注冊(cè)分類五：緩控釋制劑單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究7/12/202419臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第19頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)研究?jī)?nèi)容－做什么特殊情況考慮進(jìn)口藥：

按注冊(cè)分類1按注冊(cè)分類37/12/202420臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第20頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)－怎么做分析方法建立與確證慣用分析方法：色譜法免疫學(xué)方法微生物學(xué)方法方法確證：特異性標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍定量下限精密度和準(zhǔn)確度提取回收率7/12/202421臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第21頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)分析方法建立與確證方法學(xué)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)曲線質(zhì)控樣品SOP、GCP對(duì)方法學(xué)研究給予應(yīng)有重視常見(jiàn)問(wèn)題：方法學(xué)確證方法學(xué)質(zhì)控7/12/202422臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第22頁(yè)實(shí)例分析克拉霉素藥代動(dòng)力學(xué)研究：

血藥濃度測(cè)定方法：微生物法檢定菌：藤黃微球菌問(wèn)題：克拉霉素體內(nèi)代謝產(chǎn)物14-OH克拉霉素一樣含有抗菌活性－－特異性問(wèn)題后果：直接：原型藥與代謝物無(wú)法區(qū)分深層次：對(duì)產(chǎn)品影響7/12/202423臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第23頁(yè)受試者選擇健康情況健康受試者患者特殊人群性別年紀(jì)、體重臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－17/12/202424臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第24頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－2樣本量：8－12

是否足夠？受試者管理飲、食、生物樣本采集7/12/202425臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第25頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－3受試藥品藥品劑型藥品質(zhì)量藥品保管7/12/202426臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第26頁(yè)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－4藥品劑量確定依據(jù)低、中、高劑量組設(shè)置7/12/202427臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第27頁(yè)采樣點(diǎn)確實(shí)定血樣給藥前吸收相分布相消除相采血連續(xù)時(shí)間臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－5尿樣給藥前開(kāi)始排泄排泄高峰排泄基本結(jié)束7/12/202428臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第28頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)計(jì)KaTmaxCmaxAUCVd臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－6KelT1/2MRTCl7/12/202429臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第29頁(yè)屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究采樣點(diǎn)參數(shù)預(yù)計(jì)：Tmax、Cmax、T1/2、Cl、Cav、AUCss、DF臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－77/12/202430臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第30頁(yè)食物對(duì)口服藥品制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響進(jìn)食時(shí)間服藥時(shí)間與空腹用藥比較臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－87/12/202431臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第31頁(yè)藥品代謝產(chǎn)物藥代動(dòng)力學(xué)研究藥品－藥品相互作用藥代動(dòng)力學(xué)研究患者藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究肝功效受損腎功效受損老年人兒童臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－97/12/202432臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第32頁(yè)種族差異問(wèn)題個(gè)體差異問(wèn)題臨床藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)性臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)－107/12/202433臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第33頁(yè)按研究?jī)?nèi)容結(jié)果分析參數(shù)、模型、特點(diǎn)與試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)對(duì)應(yīng)種族、特定人群、食物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究關(guān)鍵點(diǎn)結(jié)果分析7/12/202434臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第34頁(yè)實(shí)例分析某抗生素緩釋制劑藥代動(dòng)力學(xué)研究立題依據(jù)：1.時(shí)間依賴性抗生素2.國(guó)外緩釋制劑已上市試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：評(píng)價(jià)緩釋特征參比制劑：普通片劑試驗(yàn)內(nèi)容：?jiǎn)未谓o藥藥代動(dòng)力學(xué)研究屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究7/12/202435臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)和實(shí)例分析第35頁(yè)分析立題：經(jīng)過(guò)控制釋放方法來(lái)控制血藥濃度評(píng)價(jià)：經(jīng)過(guò)測(cè)定血藥濃度方法來(lái)評(píng)價(jià)是否控制釋放最終目標(biāo)：療效、安全性、方便用藥－－臨床試驗(yàn)釋放血藥濃度療效安全性控