再生障礙性貧血-醫(yī)學(xué)宣講專家講座

再生障礙性貧血

AplasticAnemia西安醫(yī)學(xué)院從屬醫(yī)院血液科李程亮再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第1頁8歲王子文坐在草埔嚇圍村出租屋小床上，擺弄著她心愛海豚毛絨玩具。午后陽光灑在她身上，假如忽略她蒼白面龐和沒有一絲血色嘴唇，她與身體健康同齡人完全沒有兩樣。自去年3月小子文被查出患有再生障礙性貧血后，漂亮校園只能成為她回想。42歲媽媽陳柳玉為小女兒治病已背負6萬余元債務(wù)，愁出了滿頭白發(fā)。

再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第2頁誰能拯救這個16歲再生障礙性貧血少年？

徐傳洲今年已經(jīng)16歲，這個年紀(jì)少年，本該在校園里、球場上盡情揮灑青春，但記者昨日在江北第一人民醫(yī)院血液科病房見到他，面色蒼白，連說出自己名字都很吃力，躺在病床上他身形瘦小，像個不滿10歲孩童。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第3頁教學(xué)目標(biāo)與要求1、掌握本病臨床表現(xiàn)、診療依據(jù)、治療。2、熟悉本病判別診療。3、了解本病相關(guān)發(fā)病原因，發(fā)病機理。

再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第4頁概述再生障礙性貧血通常指原發(fā)性骨髓造血功效衰竭綜合征，病因不明。主要表現(xiàn)為骨髓造血功效低下、全血細胞降低和貧血、出血、感染、免疫抑制治療有效。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第5頁WilliamsHematology6thAplasticanemiaresultsfromafailureofbloodcellproductioninthemarrow.Thisresultsinamarkedlyhypocellularmarrowandvaryingdegreesofanemia,granulocytopenia,andthrombocytopenia.Mostcasesofaplasticanemiaareacquired.Thedecreaseinhematopoiesismaybesecondarytotoxiceffectsofoffendingagentsonmarrowstemcells;inmanycases,however,thepathogenesisisthesuppre-ssionofbloodcellprogenitorproliferationandmaturationbyauto-reactivelymphocytes.Thediseasealsomayoccurastheresultofaninheriteddisorder,especiallyFanconianemia.Acloseassociationalsoexistsbetweentheclonalhemopathy,PNH,andaplasticanemia.再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第6頁流行病學(xué)：AA年發(fā)病率在歐美為（4.7-13.7）/100萬人口，日本為（14.7-24.0）/100萬人口，我國為7.4/100萬人口；可發(fā)生于各年紀(jì)段，老年人發(fā)病率較高；男女發(fā)病率無顯著差異。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第7頁

病因?qū)W約半數(shù)以上病例因找不到顯著病因，稱為原發(fā)性再障。部分病例顯然因為化學(xué)、物理或生物原因?qū)撬瓒拘宰饔盟l(fā)，稱為繼發(fā)性再障。最常見原因是藥用工業(yè)或生活中接觸到化學(xué)物質(zhì)中毒或過敏，其次是各種形式電離輻射，較少見病毒感染和免疫反應(yīng)等引發(fā)繼發(fā)性再障原因以下：再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第8頁（一）藥品及化學(xué)物質(zhì)1、藥品：最常見致病原因1）與劑量相關(guān)，只要所接觸劑量較大，任何人均能發(fā)生骨髓再生障礙，如氮芥、環(huán)磷酰胺、6－巰嘌呤、馬利蘭等抗腫瘤藥品；普通是可逆；預(yù)后很好。2）與劑量無關(guān)：如氯霉素、保泰松、磺胺類等藥品；普通是不可逆；預(yù)后較差。氯霉素是藥品引發(fā)再障中最多見病因。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第9頁2、化學(xué)毒物：苯是工業(yè)用化學(xué)物品中用途最廣，也是最主要骨髓抑制毒物。它引發(fā)再障似與劑量無關(guān)，可能是一個特異性反應(yīng)，不過長久與苯天天接觸比一次大劑量接觸危險性更大。偶然能夠與苯已停頓接觸后數(shù)月甚至多年才出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第10頁（二）物理原因各種電離輻射如X線、放射性同位素等除了損傷造血干細胞還可損傷造血微環(huán)境，影響干細胞增殖和分化。損傷程度與接觸核輻射劑量相關(guān)。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第11頁（三）生物原因再障能夠發(fā)生于病毒性肝炎之后，丙、乙二型肝炎均可致病。約10－20％年輕患者在全血細胞降低6周以前有肝炎史。這種病例往往比較嚴重。通常認為相關(guān)病毒既能影響肝臟，又能影響骨髓，所謂原發(fā)性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第12頁（四）其它再障可發(fā)生于妊娠時，分娩后貧血減輕或緩解。近年發(fā)覺有少數(shù)再障病人紅細胞對補體敏感，也有少數(shù)陣發(fā)睡眠性血紅蛋白尿病例最終逐步演變成經(jīng)典再障。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第13頁Immunedestructionofhematopoiesis14CurrentconceptsinthepathophysiologyandtreatmentofaplasticanemiaBlood,15October,Vol.108,No.8,pp.2509-2519

免疫耐受打破→Th1/Th2失衡→Th1增多→IFNγ和IL2分泌增多→CD8+細胞增殖→TNF增多→Fas/FasL介導(dǎo)骨髓CD34+細胞凋亡→造血衰竭再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第14頁分型依據(jù)病情、血象、骨髓象及預(yù)后重型（SAA)

非重型(NSAA)中間型和輕型國內(nèi)分型急性型（AAA）:重型再障-Ⅰ型（SAA-Ⅰ)

慢性型（CAA）：急變后稱SAA-Ⅱ病因分型先天性和后天性再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第15頁

發(fā)病機制：1、造血干細胞缺點：（種子

seed）干細胞含有自我復(fù)制和分化作用。再障骨髓造血干細胞數(shù)量降低，CD34陽性細胞和長久培養(yǎng)起始細胞顯著降低或缺如。2、造血微環(huán)境缺點：（土壤

soil）造血干細胞賴以生存和發(fā)育環(huán)境。造血微環(huán)境創(chuàng)造了干細胞增殖、分化所必須條件。3、免疫功效紊亂：(蟲子

worm)約半數(shù)患者T細胞亞群分布異常Th/Ts（Th輔助細胞生長/Ts抑制細胞生長）顯著低于正常人，使得骨髓細胞生長被抑制，臨床應(yīng)用免疫抑制劑治療再障有確切效果。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第16頁

造血干細胞缺點“種子”造血微環(huán)境異?！巴寥馈泵庖弋惓＃ㄖ饕?/p>

“蟲子”再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第17頁臨床表現(xiàn)

1、重型再生障礙性貧血(SAA)貧血進行性加重感染呼吸道多見、其次消化道、泌尿生殖道及皮膚粘膜，病原菌以革蘭陰性桿菌、金葡菌和真菌為主出血皮膚粘膜和內(nèi)臟均可出血再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第18頁2、非重型再障(NSAA)貧血慢性過程感染上呼吸道感染常見、其次牙齦炎、扁桃體炎，病原菌為革蘭陰性桿菌和各類球菌出血以皮膚粘膜為主再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第19頁分型（國內(nèi)）：20

急性再障（AAA） 慢性再障（CAA）起病 急 慢進展 快速 遲緩貧血癥狀進行性加重 較輕,為首發(fā)和主要癥狀，較輕， 以皮膚、粘膜為主出血 嚴重，部位廣泛， 除婦女易有子宮出血外， 除皮膚粘膜外， 極少有內(nèi)臟出血 常有內(nèi)臟出血 甚至顱內(nèi)出血感染 常有且嚴重， 以呼吸道感染多見， 以皮膚上呼吸道、 合并嚴重感染者少

肺部感染多見 可發(fā)展為敗血癥、 病情兇險再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第20頁21

急性再障(AAA)慢性再障(CAA)

血象（全血細胞降低）嚴重 較輕 ①網(wǎng)織紅細胞<0.01

絕對值<15×109/L ②ANC<0.5×109/L ③Plt<20×109/L

骨髓象 多部位骨髓增生重度 三系或兩系降低， 減低，三系造血細胞 最少一個部位增生 均↓↓↓，骨髓小粒不良，若增生活躍， 中非造血細胞增多，淋巴細胞相對增多， 巨核細胞顯著降低 巨核細胞↓↓ 或缺如重型再障II型

再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第21頁國外標(biāo)準(zhǔn)22即國內(nèi)分型急性再障和重型再障II型SAA還包含：活檢骨髓細胞增生程度<25%；若<50%需造血細胞數(shù)<30%重型屬國內(nèi)慢性再障范圍輕型再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第22頁再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第23頁再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第24頁再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第25頁不經(jīng)典再障診療中應(yīng)注意問題26多部位穿刺（胸骨）活檢必要性小粒成份分析動態(tài)骨髓觀察ECT骨髓掃描

與低增生性MDS判別與MDS以外其它骨髓衰竭綜合征判別

細致全方面骨髓造血功效評定再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第26頁試驗室檢驗

血象、網(wǎng)織紅細胞骨髓穿刺檢驗骨髓活檢CD4+細胞∶CD8+細胞比值減低（正常2：1）染色體核型正常溶血檢驗陰性NAP強陽性再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第27頁

試驗室檢驗1、血象：全血細胞降低，少數(shù)患者可見二系細胞降低，網(wǎng)織紅細胞降低。2、骨髓象：急性：骨髓增生減低或重度減低，有核細胞顯著降低，主要是粒及紅系細胞降低，巨核細胞降低或消失。淋巴細胞百分比增多，非造血細胞如漿細胞、組織細胞和組織嗜鹼細胞增多。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第28頁慢性：最少要有一個部位增生不良，如抽取到灶性增生部位骨髓，可呈骨髓增生活躍，紅系和粒系細胞降低不一定很顯著，甚至能夠增多，但巨核細胞仍降低，普通慢性病例應(yīng)該多部位骨髓穿刺，同時作骨髓活檢。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第29頁3、骨髓活檢骨髓活檢病理切片上造血組織顯著降低，代替以脂肪組織（紅髓黃變），其間有淋巴細胞、漿細胞和組織細胞分布在疏松間質(zhì)中。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第30頁再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第31頁再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第32頁再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第33頁再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第34頁診療標(biāo)準(zhǔn)：（1987年我國再障會議約定）1）全血細胞降低，網(wǎng)織紅細胞絕對值降低2）普通無脾臟大3）骨髓最少一個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細胞降低，骨髓小粒成份中應(yīng)見非造血細胞增多，有條件者應(yīng)作骨髓活檢）。4）能除外其它引發(fā)全血細胞降低疾病，如陣發(fā)性睡眠性紅血蛋白尿，骨髓增生異常綜合征中難治性貧血等。5）普通抗貧血藥品治療無效。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第35頁急性再生障礙性貧血亦稱重型再生障礙性貧血—Ⅰ型診療標(biāo)準(zhǔn)。1、臨床發(fā)病急，貧血呈進行性加劇，常伴嚴重感染，內(nèi)臟出血。2、血象除血紅蛋白下降速度快外，須具備以下三項之二項，①網(wǎng)織紅細胞＜1％，絕對值＜0.015×1012/L(<1.5萬／ul)；②白細胞顯著降低，中性粒細胞絕對值＜0.5×109／L（＜500/ul）；③血小板＜20×109／L（＜1－2萬／ul）。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第36頁慢性再生障礙性貧血診療標(biāo)準(zhǔn)。1、臨床發(fā)病慢，貧血，感染、出血較輕。2、血象血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板值較急性再生障礙性貧血為高。3、骨髓象①三系或兩系降低，最少一個部位增生不良，如增生良好，紅系中常有晚幼紅（炭核）百分比增多、巨核細胞降低；②骨髓小粒脂肪細胞及非造血細胞增加。4、病程中如病情惡化、臨床血象及骨髓象與急性再生障礙性貧血相同稱重型再生障礙性貧血－Ⅱ型。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第37頁診療與判別診療

一、AA診療標(biāo)準(zhǔn)全血細胞降低，網(wǎng)織紅細胞百分數(shù)<0.01，淋巴細胞百分比增高普通無肝、脾大骨髓多部位增生減低或重度減低，造血細胞降低，非造血細胞增高，骨髓小粒空虛除外引發(fā)全血細胞降低其它疾病普通抗貧血治療無效再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第38頁判別診療：全血細胞降低都為造血干細胞疾病，而且臨床表現(xiàn)能夠相互重合，判別診療有時非常困難，誤診經(jīng)常存在39AAMDSPNH再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第39頁40判別診療：低增生性MDS外周血幼稚細胞，包含有核紅骨髓幼稚細胞，病態(tài)造血，ALIP，尤其注意小/微巨核病情進展，低增生性MDS有可能是向AL轉(zhuǎn)化前表現(xiàn)細胞遺傳學(xué)分析，尋找克隆性證據(jù)

FCM分析，造血干/祖細胞百分比本質(zhì)不一樣，處理標(biāo)準(zhǔn)不一樣！再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第40頁PNH與AA關(guān)系親密，能夠相互轉(zhuǎn)化且并存:AA-PNHsynGPI錨連膜蛋白缺乏不但為PNH主要發(fā)病機理之一，一樣也參加了取得性再障發(fā)病。AA→PNH多，PNH→AA少50%再障有小PNH克隆FCM檢驗血細胞CD55和CD59（優(yōu)于Ham試驗）陰性細胞>10%有診療意義（Neut優(yōu)于RBC）41再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第41頁本身抗體介導(dǎo)全血細胞降低包含Evens綜合征和IRP（免疫相關(guān)性全血細胞降低癥）表現(xiàn)為全血細胞降低并骨髓增生降低Ret不低，BM紅系百分比不低Th1/Th2低，CD5+B細胞↑，血清IL-4↑,IL-10↑對糖皮質(zhì)素和/或大劑量丙球效果好42再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第42頁急性造血功效停滯病前感染（病毒）或可疑藥品史多數(shù)影響紅系造血，少數(shù)三系受累，酷似急性再障骨髓可能見到巨原紅可有肝、脾及淋巴結(jié)腫大短期內(nèi)緩解（1個月）回顧性診療43再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第43頁急性白血病

通常判別不困難?個別ALL發(fā)病酷似再障，血細胞降低及骨髓障礙?以兒童和青少年為多（1~2%ALL）?對皮質(zhì)激素敏感?外周血和骨髓檢驗注意幼稚細胞?骨髓穿刺常有干抽，必須活檢?短期內(nèi)（數(shù)天~數(shù)月）出現(xiàn)經(jīng)典ALL表現(xiàn)

?淋巴結(jié)、肝或/和脾腫大強烈否定再障診療44再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第44頁除外引發(fā)全血細胞降低其它疾病再障分型診療標(biāo)準(zhǔn)1、SAA-Ⅰ起病急，貧血、出血、感染嚴重，血象符合以下兩條網(wǎng)織紅細胞絕對值<15×109/L中性粒細胞絕對值<0.5×109/L血小板<20×109/L骨髓增生廣泛重度減低，如SAA-Ⅰ中性粒細胞<0.2×109/L稱極重型再障

2、NSAA未到達以上標(biāo)準(zhǔn)如NSAA病情惡化，到達以上標(biāo)準(zhǔn)稱SAA-Ⅱ再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第45頁二、判別診療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)

血紅蛋白尿、Ham試驗、蛇毒溶血試驗陽性，可發(fā)覺CD55-、CD59-細胞骨髓增生異常綜合征(MDS)

病態(tài)造血，有核紅細胞PAS陽性Fanconi貧血有發(fā)育異常，F(xiàn)anconi基因陽性再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第46頁本身抗體介導(dǎo)全血細胞降低可檢測到本身抗體，網(wǎng)紅不降低急性造血功效停滯骨髓尾部有巨大原紅細胞，1月可恢復(fù)急性白血病(acuteleukemia)惡性組織細胞病(malignanthistocytosis)再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第47頁

治療：一、支持療法1、普通處理：祛除病因，不再接觸有害物質(zhì)。2、對癥療法1）白細胞低者要注意患者個人及周圍環(huán)境衛(wèi)生消毒。2）有感染應(yīng)及時有效地抗感染（普通不用氯霉素）。3）嚴重貧血者（〈60g/L〉給予全血或紅細胞輸注。4）血小板低于20×109/L或有顯著出血傾向者宜及早輸注濃縮血小板，預(yù)防致命性出血。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第48頁二、針對發(fā)病機制治療1、免疫抑制治療（1）抗淋巴/胸腺細胞球蛋白（ALG/ATG):用于SAA。

馬ALG,10-15mg（/kg*d）或兔ALG,10-15mg（/kg*d）連用5天。（2）環(huán)孢素：6mg（/kg*d）左右，療程普通長于1年。（3）其它：CD3單克隆抗體、麥考酚嗎乙酯、環(huán)磷酰胺、甲潑尼龍等。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第49頁2、促造血治療（1）雄激素：司坦唑醇（康立龍）、十一酸睪酮、達那唑、丙酸睪酮等。（2）造血生長因子：尤其適合用于SAA。G-CSF、EPO等，普通在免疫抑制治療SAA后使用，維持3個月以上。3、造血干細胞移植：40歲以下、無感染及其它并發(fā)癥、有適當(dāng)供體SAA。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第50頁重型再障治療：1）骨髓干細胞移植：可使50-80%患者長久存活，需配型。40歲以內(nèi)、未經(jīng)輸血、未發(fā)生感染。（未經(jīng)輸血者骨髓移植存活和可能治愈可達80％，如已接收屢次輸血則存活率下降至40－50％）。2）造血細胞因子：紅細胞生成素、粒系集落刺激因子、粒—單系集落刺激因子。3）免疫抑制劑：適合用于年紀(jì)大于40歲或無適當(dāng)供髓者嚴重型再障。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第51頁重型再障治療52造血干細胞移植免疫抑制治療補充和替換極度數(shù)量降低和受損造血干細胞防止損害深入加重，并使殘余正?；蚴軗p干細胞恢復(fù)造血再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第52頁非重型再障治療：1）雄激素：首選。刺激造血。堅持用3月以上。2）改進微循環(huán)藥：一葉秋鹼：興奮神經(jīng)。東莨菪鹼：擴張微血管，解除血管痙攣。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第53頁不主張應(yīng)用治療方法

皮質(zhì)激素，無效且增加感染機會

大劑量皮質(zhì)激素：效果差，副作用多

大劑量CTX：非移植者不主張單獨應(yīng)用54再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第54頁再障治療選擇英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會

年紀(jì)≤30~40y>40y

有HLA相協(xié)議胞<20y≥20~40yIST(ATG+CsA)3月評價療效BMTBMT/IST

有效無效

CsA維持最少

2ndIST

6月，漸減量

3月評價療效

有效無效年紀(jì)≥40y年紀(jì)<40y

3rdIST;雄激素;G-CSF無關(guān)供者BMT

臨床試驗，支持治療HLA準(zhǔn)確配型

再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第55頁

預(yù)防1、預(yù)防濫用對造血系統(tǒng)有損害藥品，尤其是氯霉素、保泰松等一類藥品，必須使用時，加強觀察血象，及時采取適當(dāng)辦法。2、長久接觸能引發(fā)本病化學(xué)、物理原因人員，應(yīng)嚴格執(zhí)行防護辦法，嚴格恪守操作規(guī)程，預(yù)防有害化學(xué)和放射性物質(zhì)污染周圍環(huán)境。再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第56頁預(yù)后

非重型再障：多數(shù)可緩解甚至治愈重型再障：約1/3~1/2患者于數(shù)月至1年內(nèi)死亡死亡原因：出血和嚴重感染

再生障礙性貧血醫(yī)學(xué)宣講第57頁summaryThetermaplasticanemiadescribesaclinicalsyndromeinwhichthereisadeficiencyofredcells,neutrophils,andmonocytes,andplateletswithout

morphologicevidenceofanothermarrowdisorder.Marrowexaminationshowsanearabsenceofhematopoieticprecursorcellsandfattyreplacement.Thedisordercanbeinducedbytoxicchemicals(e.g.,benzene),specificviruses(e.g.,Epstein-Barrvirus),orcanbeinherited(e.g.,Fanconi'sanemia).MostcasesoccurwithoutanevidentincitantandaretheresultofautoreactiveTlymphocytesthatsuppressordestroyhematopoieticcells.Thediseasemaybeamelioratedorsometimescuredbyimmunosuppressivetherapy,especiallyantithymocyteglobulin.Forthosewithasuitabledonor,allogeneicstemcelltherapyisoftencurative.Thedisease,evenaftersuccessfultreatmentwithimmunosuppr