高中生物科學家小故事諾貝爾化學獎獲得者奧爾特曼和切赫

諾貝爾化學獎獲得者奧爾特曼和切赫奧爾特曼西德尼·奧爾特曼（1939—2024），加拿大人，美國科羅拉多高校教授，1989年度與切赫共享諾貝爾化學獎?！咀ⅲ涸瓉淼拿纸袏W特曼】奧特曼1935年5月7日生于加拿大蒙特利爾。中學時他父親的雜貨店收入不錯，讓家人過上了小康生活，允許奧特曼不用考慮花銷，上高校想學什么專業(yè)就選什么專業(yè)。他原來想上加拿大名校麥基爾高校，卻因為一連串的意外，最終考上了美國名校麻省理工學院物理系。奧特曼的核物理論文指導導師李格若任斯對奧特曼的幫助很大，使奧特曼積累了珍貴的探討閱歷。高校最終一個學期，奧特曼選修了一門分子生物學課程，熟識了核酸的分子遺傳學的概念，大大滿意了新奇心，為將來碰上這些問題做了很好的準備。1960年，奧特曼在麻省理工學院經(jīng)過4年學習獲得學士學位，此后他先在哥倫比亞高校讀了一年半的物理學探討生，在等待進入試驗室工作的時候，奧特曼對接著學習物理學產(chǎn)生了懷疑，隨后就離開了哥倫比亞高校。8個月之后，奧特曼確定到科羅拉多州立高校讀探討生，進修生物物理學專業(yè)，1967年，奧特曼獲得生物物理學專業(yè)的博士學位，隨后到哈佛高校馬特·梅索森試驗室讀了兩年博士后，又做了一年博士后探討，探討復制和重組T4DNA的DNA內(nèi)切酶。1969-1971年，奧特曼在位于劍橋高校的英國醫(yī)學探討部分子生物學試驗室作博士后訪問探討。在那里，奧特曼在布倫納（S·Brenner）和克里克（F·Crick）領導的小組里工作，起先探討tRNA，在一次一般試驗中，奧特曼意外發(fā)覺了一種純的、有放射性的存在于大腸桿菌體內(nèi)的tRNA前體。這種tRNA前體在某些酶的作用下轉(zhuǎn)化為有功能的tRNA分子，而這些酶中的一種就是RNA酶P。奧特曼獲得諾貝爾獎的重大科學發(fā)覺，關鍵在于他在英國醫(yī)學探討部分子生物學試驗室（LMB）博士后探討中的這次意外勝利的試驗?！坝鴦蜥t(yī)學探討部分子生物學試驗室（LMB）是一個很宏大的試驗室，在那里我度過了難忘的日子”。奧特曼在接受采訪時說，“在LMB的經(jīng)驗很令人難忘，那時我每天都在試驗室工作，我唯一須要考慮的事就是如何盡我所能把探討做好，不須要去考慮資金的問題，也沒有人會給你三個月或是一年、兩年的探討時間限制，我在那兒得到的是充分的支持和自由地去做我想做的事情。”奧特曼回憶說。LMB歷史上共出現(xiàn)12位諾貝爾獎獲得者，當問及LMB勝利的秘訣時，奧特曼坦言：“除了充分的學術自由外，最重要的是須要一位領導者，他確定是不尋常的，并且執(zhí)著于科學?！盠MB所具有的自由、充分賜予科學家支持的學術氛圍恰恰是一個具備創(chuàng)新實力的試驗室所必需的。奧特曼向記者介紹了一件至今令他記憶猶新的小事：有一次他在試驗室做試驗，不當心把放射性同位素磷灑在了地上。當時和他一個科研小組的桑格教授（F·Sanger）看到后，趕忙套上手套，蹲在地上清理地面。奧特曼很驚異地對他說：“沒關系，這個我來做就行了。”桑格微笑著說道：“你已經(jīng)受到放射性同位素磷的危害了，這個就由我來吧，我替你分擔一點?！眾W特曼說道：“當時我就很感動，因為桑格教授正是兩次諾貝爾化學獎獲得者。這樣一個宏大科學家的小舉動，令年輕的我深深體會到了人人同等的含義。”1971年，奧特曼從英國回到美國，進入耶魯高校工作，被聘為助理教授。在擔當助理教授期間，奧特曼讓他指導的一個探討生純化了RNA酶P，并證明他有一個大的RNA亞單位和一個小的蛋白質(zhì)亞單位，且二者在體內(nèi)都發(fā)揮著重要功能（RNA酶p是一種核酸內(nèi)切酶，在形成成熟的tRNA時，用以切除tRNA前體5’端附加依次）。1978年，奧特曼在純化RNA酶P時，發(fā)覺一種377個核苷酸長度的RNA片段與一種1.4萬道爾頓的蛋白質(zhì)總是同時被純化，另外還發(fā)覺RNA酶A及小球菌核酸酶都可使RNA酶P失活，RNA酶P的浮力密度顯示RNA-蛋白質(zhì)復合物特性，在離體條件下，大腸桿菌RNA酶P的RNA亞基與蛋白亞基都不表現(xiàn)RNA酶的活性，但若把RNA亞基與蛋白亞基進行重組，則重組復合物具有RNA酶活性。更進一步的探討發(fā)覺，RNA酶P的RNA亞基可在高Mg2+濃度下催化前體tRNA的剪切，而蛋白質(zhì)亞基則無此功能，從而說明RNA酶P的催化功能是由其RNA亞基部分來擔當?shù)?。許久以來，生物化學家們始終認為，只有由二十余種氨基酸所組成的蛋白質(zhì)和分子，由于其氨基酸序列在排布上的多樣性，能夠筑起特定的三度空間骨架結構，從而可能具有催化活性，即成為酶蛋白。它們可供應催化反應場所，即酶的活化中心，而可選擇性地只允許特定的基質(zhì)進入；構成酶活化中心骨架的各種氨基酸，其支鏈官能基則可適度地穩(wěn)定基質(zhì)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。因此生化反應才得以在酶分子催化的狀況下順當進行，其速度可比無酶分子催化的狀況下加快106—1012倍！生物體內(nèi)就是借助這些上百成千種的酶分子依序協(xié)力催化，而使得各種生化反應得以在室溫的環(huán)境下完成。在70年頭時，生物化學家們已經(jīng)純化結晶了數(shù)百種酶分子，更駕馭了數(shù)千種的酶活性，而這些具有生物催化活性的酶分子都無一例外地是蛋白質(zhì)。所以當奧特曼提出RNA分子盡然也可以由生物催化功能，而且可進行催化反應的部位（即活化中心）和被催化而進行反應的部位，即基質(zhì)，盡然可同處于一個RNA分子中，即同一份子的不同部位分別扮演催化者與基質(zhì)的角色，這當然會在生物化學界引起巨大震撼。圖1奧特曼1978年發(fā)表在PNAS上的論文成果不過雖然奧特曼等人證明白RNA的生物催化作用，但在當時，生物科學界對他的發(fā)覺還有爭議，大部分人并不信任RNA除了轉(zhuǎn)移遺傳代碼外還有其他功能。1982年，美國科羅拉多高校博爾德分校的托馬斯·切赫也發(fā)覺嗜熱四膜蟲的前體rRNA中的居間序列具有酶的催化特性。1983年，奧特曼的同事塞西莉亞發(fā)覺RNA亞單位可自我催化。奧特曼團隊進一步證明白這一發(fā)覺，并在1個月內(nèi)快速發(fā)表了論文。從1983年起，奧特曼的試驗室致力于揭示大腸桿菌RNA酶P的亞單位的性質(zhì)，并從人體海拉細胞中分別RNA酶P。發(fā)覺RNA具有生物催化功能，被認為是80年頭以來生化領域最令人鼓舞的發(fā)覺，引起了科學界的劇烈反響，促進了80年頭RNA探討的的快速發(fā)展。瑞典皇家科學院認為，催化RNA的發(fā)覺有可能引出一種新的基因技術，并有望研制出抗病毒感染的新方法，因此一樣確定把1989年諾貝爾化學獎授予了奧特曼和切赫二人。1985年，耶魯高校校長巴特利特·吉亞瑪?shù)伲˙artlettGiamatti）任命奧特曼為耶魯學院院長，他為能擔當這一職務感到驕傲。他說，這個職位擴大了他的視野，讓他相識了更多的學界成員，并讓他感受到了一所重點高校的“人文和學術問題”。他專注于課程，他總是一個很好的讀者，一個優(yōu)秀的作家（他最初希望以寫作為職業(yè)），一個致力于人文和科學的人，而且他領導擴大了耶魯學院課程的科學和語言要求。耶魯高校校長彼得·薩洛維（PeterSalovey）說：“作為耶魯學院的院長，奧特曼特殊致力于讓學生們在全部學科領域都有所了解。作為一個很好的讀者和優(yōu)雅的作家，以及學問淵博的人，他認為非科學家應當對科學有所了解，而科學家將通過對人文、藝術和社會科學有更豐富的了解而受益。他當時幫助發(fā)起的安排要求促進了這些目標。我特別感謝奧特曼，特殊是在我擔當耶魯學院院長期間，他幾乎每月與我共進午餐。我始終很觀賞他的才智和觀點”。奧特曼常常強調(diào)，他的發(fā)覺之路漫長而艱難。他之所以堅持下來，是因為他信任自己的理論，信任自己。對細微環(huán)節(jié)的不懈關注是他工作的特點，這最終為他帶來了勝利，但并非沒有掙扎。正如他在描述他后來的成就時所說的那樣。“對一個問題的劇烈的精神關注是一個主要因素：從每一個可以想象的角度來看待它；審查解決方案的選項，并在這些選項中進行選擇。這種審查必需包括每一個細微環(huán)節(jié)，篩選出那些可能導致困難的、無結果的追求。”“在生物科學中，后者是一個主要問題，因為我們視察到的很多東西仍舊遠遠超出我們的駕馭。因此，生物科學中一個‘優(yōu)雅的’試驗（猶如大多數(shù)科學中的試驗一樣）是指以一種方式測試一個特定的預料，并且能夠該預料的結果能夠從嘈雜的噪聲中脫穎而出。”2024年4月5日，奧特曼在新澤西州羅克雷去世，享年82歲。斯特林分子、細胞和發(fā)育生物學教授羅納德·布雷克曾評價說：“西德尼·奧特曼對RNA生物學領域的貢獻是巨大的，而且是在大多數(shù)探討人員將RNA視為DNA的化學變體的時候。他發(fā)覺了一種作為真正的酶工作的RNA，徹底變更了整個科學界對酶和生命起源的思索方式。在我們進行的每一個探討項目中都能感受到他的探討影響”。1990年，奧特曼擔當美國科學院院士和美國人文科學院院士，他曾多次來到中國訪問作報告，曾任復旦高校兩年名譽教授，他喜愛招收中國留學生，中國留學生也特別敬佩奧特曼的學術水平，有的中國留學生留意到奧特曼保藏了莫扎特的全部CD，遇到有共同愛好的學生，有時會邀請一起吃飯，聊上一個中午。奧特曼對中國近代史很感愛好，常常激勵中國年輕學者要擅長把握機會，多提問題，重視與國際間同行及不同領域的合作。他在接受中國記者采訪時勉勵中國青年：“開拓視野、廣泛涉獵專業(yè)意外的領域，盡量多讀各專業(yè)的書籍，這樣才能成為世界級的科學家。另外，我還要強調(diào)一點，青年科學工作者確定要學會質(zhì)疑權威，這是從貴國已故毛澤東主席的著作中引用的。這對于一個科學家而言至關重要?！?/p>

切赫托馬斯·羅伯特·切赫（ThomasRobertCech1947－），美國生物化學家，1989年諾貝爾化學獎獲得者。1947年，切赫誕生于美國芝加哥。1970年畢業(yè)于格林內(nèi)爾高校后,進入加利福尼亞高校伯克利分校學習，1975年，切赫在加州高校伯克利分校完成了他的博士學位，此后進入麻省理工學院他在那里從事博士后探討。1978年，切赫在科羅拉多高校任教，1981年后全力投入到RNA(核糖核酸)分子催化功能的探討，并取得了非凡的成就。1987年，切赫當選為美國國家科學院院士。1988年，切赫被選為美國藝術與科學學院院士。2008年，切赫宣布辭去總統(tǒng)的霍華德休斯醫(yī)學探討所工作，回到教學和探討。切赫的主要探討領域是在轉(zhuǎn)錄過程中的RNA剪接?！癛NA剪接”簡潔來說，就是當RNA分子被生產(chǎn)出來之后，RNA須要把自己鏈條上多余的部分剪掉，才能去指導生產(chǎn)蛋白質(zhì)。打個比方，假如把DNA和RNA比方成記錄遺傳信息的密碼本，那RNA剪接這一步就相當于撕去密碼本中間多余的紙張。這個過程特別重要，所以切赫想徹底搞清晰它是怎么發(fā)生的。為了開展探討，切赫選取的探討對象是嗜熱四膜蟲。這是一種在淡水里分布廣泛的單細胞生物，很簡潔大量培育。而且它個頭很大，也很便利進行各種顯微操作和化學提純。圖1嗜熱四膜蟲和很多同行一樣，切赫剛起先探討時也假設，確定是某些蛋白質(zhì)分子幫助RNA剪開和連接——這個假設合情合理，始終以來，科學家們都認為是酶催化生物體內(nèi)的各種生化反應，而酶的本質(zhì)是蛋白質(zhì)。為了找出這種蛋白質(zhì)，切赫運用了最經(jīng)典的化學提純方法。他先從大批四膜蟲樣本里提純一批沒有被切割的、完整的RNA分子，再同步提純了一大批蛋白質(zhì)（酶）混合物。假如這兩個東西混在一起，負責剪接的蛋白質(zhì)找到目標RNA，RNA分子就應當會被切斷和縫合，剪接步驟就完成了。圖2RNA剪切在切赫的設想里，為了找出詳細是哪個蛋白質(zhì)分子執(zhí)行了這個步驟，可以把蛋白質(zhì)混合物一步一步地分別、一點點提純，解除掉那些對RNA剪接沒有影響的蛋白質(zhì)，最終留下的應當就是他們要找的那個蛋白質(zhì)了。這整個過程聽起來有點兒像煉丹。古時候的煉丹術士，也不知道把什么化學物質(zhì)放一起煮一煮、曬一曬就能煉出丹，所以人們只能盲目地拿各種各樣的化學物質(zhì)（自然的或者人工的）放在一起進行各種試驗。一旦發(fā)覺哪個配方放一起就能練出丹，之后就總是根據(jù)配方來就行了。但是，讓人匪夷所思的是，切赫的試驗幾乎一起先就失敗了。他發(fā)覺從細胞里提出來的RNA，就算什么蛋白質(zhì)都不加，也會發(fā)生剪接反應。他后面安排的分別、提純的步驟根本無法進行下去。切赫與同事首先分別了剪切前的核糖體RNA，再加入從細胞核中提取得到的酶，視察核糖體RNA的剪切過程。結果他們發(fā)覺剪切前的核糖體RNA本身即使不加酶也具有與酶一樣的剪切過程，速度也相同。在確定條件下核糖體RNA前體可以按確定方式盤繞，進而自己切割自己，以后再把保留有核糖體RNA部分的末端連接起來。切赫的第一反應是RNA樣品是不是被污染了，為此他和團隊成員設想：假如把RNA提純得更干凈是不是就行了？但是，他們忙活了幾年之后，什么結果都沒有。1982年，切赫放棄了對RNA分子進行提純的想法，而是準備干脆在試管里合成一條新的RNA分子，這樣得到的RNA確定就是純凈的RNA。沒想到的是，這條理論上不行能被蛋白質(zhì)污染的RNA，竟然也實現(xiàn)了自我剪接。1982年，切赫在《Cell》雜志上發(fā)表了題為《自我剪接RNA：嗜熱四膜蟲核糖體RNA插入序列的自我切除和自我環(huán)化》，宣布結論：RNA分子具有自身斷裂的催化作用。切赫的試驗首次證明白RNA分子并不限于被被動的遺傳信息載體——它們可以有催化功能，并能參加細胞的反應。1983年，耶魯高校的奧特曼（Altmam）教授帶領的探討團隊也在《Cell》雜志上發(fā)表了題為《核糖核酸酶P的RNA部分是該酶的催化活性亞單元》。這兩個發(fā)覺，宣告了分子生物學一個新的RNA時代的到來。由于切赫的探討小組的發(fā)覺，他們先后獲得十多個國家和國際獎項。包括輝瑞公司的酶化學獎（美國化學學會），分子生物學獎（美國國家科學院），喜力獎（荷蘭皇家藝術與科學學院），以及聲望很高的拉斯克獎獎。1987年，切赫被美國癌癥協(xié)會授予終身教授職位，1988年成為霍華德·休斯醫(yī)學探討所的探討員。切赫于1981年后全力投人了RNA分子的催化功能探討，在不滿十年間便成就斐然。他將奧特曼的探討成果和學說推而廣之，并能提出分子層次上的化學理論來說明RNA分子的自我催化機理。因此，他為建立生命科學的、在分子層次上的理論基礎做出了令人鼓舞的貢獻。為此，他和奧特曼教授共同獲得了1989年的諾貝爾化學獎，時年42歲。2007年，在應中國化學學會之邀，為中國青少年寫的信中，切赫博士這樣說道：“假如我是一個期望在這個世紀作出貢獻的年輕人，將首先關注生物學，它是一個充溢多數(shù)迷人的重大問題，須要冒險精神的競技場。當然與其他全部科學一樣，它也是一個包涵了整個世界而不是某個國家的競技場。擁有驕人科學歷史的中國，正在造就出一批最優(yōu)秀的探討者，但還有更多的潛能有待開發(fā)?！睂χ袊嗌倌昙挠枇艘笄邢Ｍ?。后記長期以來，人們認為全部的生命形式在冗長的相互以來的循環(huán)中，信息分子和功能分子是分別的。核酸是信息分子，而蛋白質(zhì)是功能分子。核酸性酶的發(fā)覺給人們以啟示，即RNA分子不但有復制的功能，含有復制的信息，而且還有催化的功能。因此既是信息分子又是功能分子。這些新的概念無疑將對生物前化學的探討開拓新的思路。發(fā)覺RNA酶的兩位美國科學家特別重視對試驗材料的選擇，他們探討的對象是生存周期很短的大腸桿菌和四膜蟲，它們的遺傳物質(zhì)結構相對簡潔，RNA片段不長，便于提取、檢測和分析。此外奧爾特曼選用的tRNA具有獨特的三葉草結構，其自身的成熟涉及到RNA自我剪切的功能，從而使科學家能夠順當?shù)亟庾x出具有獨特功能的RNA酶。切赫和奧特曼的探討突破了“酶是蛋白質(zhì)”的傳統(tǒng)概念，也為長期存在的一種猜想——“RNA生命起源說”供應了證據(jù)。這一猜想認為，地球上DNA生物占據(jù)統(tǒng)治地位以前，生物體的遺傳信息貯存在RNA分子中，催化生化反應的也是RNA。一切生命活動都是通過RNA來實現(xiàn)的。地球上的生命起源始終是科學家關注的課題，目前的生物體內(nèi)的DNA、RNA和蛋白質(zhì)等生物大分子，在生物的遺傳和生命現(xiàn)象的表達中各司其職、相互協(xié)作，好像缺一不行。那么在生命起源的初級階段，哪一種生物大分子最早出現(xiàn)呢？RNA酶的發(fā)覺表明，RNA在遺傳方面的功能更為全面，包括從攜帶遺傳信息、調(diào)整基因表達到催化自我復制。提示RNA在某些場合可以不須要DNA和蛋白質(zhì)而完成自我復制，是一種可以獨立進行生