馬兜鈴酸類藥品使用安全性分析

馬兜鈴酸類藥品

的使用安全性現(xiàn)狀主講人：葛少波7/24/202412:45AM7/24/202412:45AM

10月18日美國(guó)《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表的《馬兜鈴酸及其衍生物與臺(tái)灣和亞洲其他地區(qū)肝癌相關(guān)》的文章。首先，對(duì)亞洲有關(guān)國(guó)家、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)肝癌發(fā)生提出了一種解釋。雜志編輯以“一種草藥的黑暗面”為題的簡(jiǎn)介推薦這項(xiàng)研究。一、引言-2-—2017年11月業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)7/24/202412:45AM

這篇論文通過(guò)對(duì)肝癌樣本的測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的98個(gè)樣本中78%具有馬兜鈴酸誘發(fā)的突變分子標(biāo)簽，或者說(shuō)“指紋”。此外，越南26個(gè)樣本中19%含馬兜鈴酸“指紋”，而其他東南亞國(guó)家的9個(gè)樣本中56%有馬兜鈴酸“指紋”?；趯?duì)全世界共計(jì)1400多個(gè)肝癌樣本的分析，研究人員認(rèn)為馬兜鈴酸與肝癌之間存在“決定性關(guān)聯(lián)”。他們指出，含馬兜鈴酸的草藥在亞洲尤其中國(guó)臺(tái)灣被廣泛使用，但并沒(méi)有直接說(shuō)馬兜鈴酸是當(dāng)?shù)馗伟└甙l(fā)的原因。-3-7/24/202412:45AM文章發(fā)表后，在科學(xué)界引起廣泛熱議，主要是文章將馬兜鈴酸與肝癌關(guān)聯(lián)。它究竟與我國(guó)肝癌患者的發(fā)病有關(guān)系嗎？食藥監(jiān)總局新聞發(fā)言人介紹，根據(jù)流行病學(xué)大樣本、大數(shù)據(jù)分析，我國(guó)肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否與馬兜鈴酸有直接關(guān)系，尚無(wú)直接有力的數(shù)據(jù)支撐。-4-7/24/202412:45AM-5-二、馬兜鈴酸簡(jiǎn)介馬兜鈴酸類化合物是一類廣泛存在于多種天然藥物中的物質(zhì),主要存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬植物和細(xì)辛屬植物中。其功效大致包括:抗病毒、抗菌、抗關(guān)節(jié)炎、抗?jié)裾?、利尿、抗多種惡性腫瘤以及作為減肥藥。馬兜鈴酸可造成腎小管功能受損，易導(dǎo)致急、慢性腎功能衰竭，甚至存在引發(fā)腎癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前均無(wú)有效的根治方法。7/24/202412:45AM歷史上馬兜鈴酸曾多次引起爭(zhēng)議。上世紀(jì)90年代，比利時(shí)研究發(fā)現(xiàn)含有馬兜鈴酸的草藥減肥藥導(dǎo)致女性腎損害。2003年，中國(guó)多家媒體報(bào)道龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通成分含馬兜鈴酸導(dǎo)致腎病，當(dāng)年中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局取消了關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)。7/24/202412:45AM2013年在新加坡有報(bào)告，馬兜鈴酸導(dǎo)致的基因突變數(shù)量多于煙草、紫外線等其他致癌物，首次證實(shí)馬兜鈴酸與肝癌之間的相關(guān)性。除了肝癌和腎病外，馬兜鈴酸已被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致尿路上皮癌等多種癌癥。早在2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將馬兜鈴酸列為一種潛在的致癌物質(zhì)，2012年將其列入I類致癌物質(zhì)，截至目前列入I類致癌物質(zhì)的還有黃曲霉毒素、煙草、酒精飲料等共116種。7/24/202412:45AM含馬兜鈴酸的藥材在我國(guó)已有上千年的使用歷史。在魏晉南北朝時(shí)期的《藥性論》中，就有馬兜鈴科藥材的入藥記錄，如馬兜鈴，有"主肺氣上急，坐息不得，咳逆連連不可"的功效。-8-7/24/202412:45AM近年，美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)等國(guó)及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)均對(duì)馬兜鈴酸采取限用、禁用措施。我國(guó)自2003年以來(lái)，也已對(duì)含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己和青木香；調(diào)整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細(xì)辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸；明確安全警示，對(duì)含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴(yán)格按處方藥管理；制定《含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則》。采取上述措施后，馬兜鈴酸腎損害病例數(shù)量大幅下降，未收到直接引發(fā)腎癌報(bào)告。7/24/202412:45AM目前，收載于中國(guó)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)和地方藥材標(biāo)準(zhǔn)的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服制劑有47種。-10-二、含馬兜鈴酸類中藥7/24/202412:45AM含馬兜鈴酸的中藥材主要有馬兜鈴科：馬兜鈴、青木香、天仙藤、關(guān)木通、廣防己、細(xì)辛、威靈仙、尋骨風(fēng)、朱砂蓮等。-11-7/24/202412:45AM1.主要含馬兜鈴中成藥藥名主要毒副作用成分京制咳嗽痰喘丸細(xì)辛、馬兜鈴、款冬花、罌粟殼、半夏止嗽化痰顆粒馬兜鈴、款冬花、罌粟殼、半夏復(fù)方蛇膽川貝散馬兜鈴青果止嗽丸馬兜鈴、款冬花雞鳴丸馬兜鈴、款冬花、半夏止嗽化痰膠囊馬兜鈴、款冬花胃福顆粒馬兜鈴肺安片馬兜鈴消咳平喘口服液馬兜鈴、款冬花新碧桃仙片馬兜鈴7/24/202412:45AM2.2004年前主要含關(guān)木通、青木香、廣防已中成藥藥名主要毒副作用成分金砂五淋丸關(guān)木通龍膽瀉肝丸關(guān)木通金不換膏關(guān)木通連翹敗毒片關(guān)木通跌打丸關(guān)木通八正合劑關(guān)木通舒肝理氣丸青木香冠心蘇合滴丸青木香舒經(jīng)活絡(luò)丸廣防己骨仙片廣防己含關(guān)木通含廣防己含馬兜鈴/青木香

2003年，關(guān)木通被取消藥物使用標(biāo)準(zhǔn)，替換為木通。2004年，因馬兜鈴科的藥材天仙藤、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、青木香、廣防已、朱砂蓮等檢測(cè)出馬兜鈴酸類化合物，故采取多項(xiàng)措施提高其使用安全性;之后進(jìn)一步取消廣防己、青木香的藥物使用標(biāo)準(zhǔn)，已有處方中的關(guān)木通、廣防己、青木香替換為木通防己、土木香;2012年將青木香、廣防己、關(guān)木通等列入保健食品禁用名單。7/24/202412:45AM7/24/202412:45AM3.市面常見(jiàn)含細(xì)辛中成藥藥名主要毒副作用成分伊痛舒注射液細(xì)辛、朱砂珠貝定喘丸細(xì)辛小青龍細(xì)辛小兒咳喘沖劑/顆粒細(xì)辛兒童清肺丸細(xì)辛、半夏猴棗牛黃散細(xì)辛九味羌活湯細(xì)辛當(dāng)歸四逆湯細(xì)辛解暑片細(xì)辛、朱砂、雄黃鎮(zhèn)驚散細(xì)辛，朱砂7/24/202412:45AM4.主要含朱砂蓮中成藥藥名主要毒副作用成分復(fù)方胃痛膠囊朱砂蓮九龍解毒膠囊朱砂蓮保胃膠囊朱砂蓮雞鳴丸朱砂蓮7/24/202412:45AM5.主要含尋骨風(fēng)中成藥藥名主要毒副作用成分杜仲壯骨膠囊尋骨風(fēng)、細(xì)辛杜仲壯骨丸尋骨風(fēng)、細(xì)辛益腎蠲痹丸尋骨風(fēng)風(fēng)濕寧藥酒尋骨風(fēng)、細(xì)辛復(fù)方風(fēng)濕藥酒尋骨風(fēng)復(fù)方拳參片尋骨風(fēng)祛風(fēng)除濕藥酒尋骨風(fēng)三蛇藥酒尋骨風(fēng)神農(nóng)藥酒尋骨風(fēng)傷濕鎮(zhèn)痛膏尋骨風(fēng)7/24/202412:45AM6.含天仙藤的中成藥藥名主要毒副作用成分天仙藤散天仙藤勻血湯天仙藤和胃降逆膠囊天仙藤香藤膠囊天仙藤

劑量和投藥方式服藥時(shí)間及累積劑量原先有無(wú)腎臟病基礎(chǔ)不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)性的差異三、影響馬兜鈴酸腎損傷的因素

一次性大劑量（單味木通煎劑，30g）

一次性大劑量（含木通復(fù)方湯劑，50g）

長(zhǎng)期小劑量（含木通復(fù)方湯劑，3g/天

90天，總量270g）

長(zhǎng)期小劑量（含木通中成藥，0.86g/天

5年，總量860g）

劑量，療程，累積劑量存在明顯差異服用劑量及療程7/24/202412:45AM-24-

四、服用注意事項(xiàng)

提醒患者，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性的風(fēng)險(xiǎn)，藥品要嚴(yán)格按照醫(yī)囑使用，長(zhǎng)期服用需要定期進(jìn)行肝腎功能檢查。馬兜鈴酸腎病重在預(yù)防，任何藥品都不能大劑量、長(zhǎng)時(shí)間服用。7/24/202412:45AM-25-

小結(jié)食品藥品監(jiān)管部門要進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)管，監(jiān)督生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行細(xì)辛類藥材只能用根莖，禁止使用地上部分作為飲片和中藥制劑的原料。對(duì)上市的含馬兜鈴