抗心律失常藥（藥理學課件）

泵血心肌節(jié)律性收縮和舒張，始動因素是心肌細胞膜正常的興奮形成和傳導過程（基礎是心肌細胞的膜電位）。

心律失常心動節(jié)律或頻率改變，發(fā)生心動過速、過緩或心律不齊，統(tǒng)稱心律失常膜電位異常概念：主要是心動節(jié)律和頻率異常。分類：按發(fā)生原理分為沖動形成異常和沖動傳導異常，按心律失常發(fā)生時心率的快慢分為快速型心律失常和緩慢型心律失常。心律失常時心臟泵血功能障礙，影響各組織器官供血，嚴重者心室纖顫。心律失常藥物治療和非藥物治療（包括心臟起搏器、心臟電轉(zhuǎn)復律術、心導管消融和外科手術）。緩慢型心律失常采用阿托品或異丙腎上腺素治療。快速型心律失常（本章所述）抗心律失常藥正常心肌電生理一、心室肌細胞的跨膜電位-90-70001234

浦肯野細胞的跨膜電位特點：1.4期自動去極化；2.0、1、2、3同心室?。?.4期自動去極化速度較竇房結P細胞慢。4期自動去極化機制：1.K+外流進行性↓2.Na+內(nèi)流(If電流)進行性↑

4030-90-70+20+40-60-40

竇房結P細胞的跨膜電位特點①僅有0、3、4期②最大復極電位、閾電位?、?期去極速度慢、幅度低

④4期自動去極化快

0期4期自動去極達到閾電位↓

激活慢鈣通道

↓

Ca2+內(nèi)流3期

慢鈣通道失活+激活鉀通道↓Ca2+內(nèi)流↓+K+遞減性外流4期K+遞減性外流+Na+遞增性內(nèi)流+Ca2+內(nèi)流↓緩慢自動去極化心肌細胞的分類快反應慢反應非自律細胞（工作細胞）心室肌細胞

心房肌細胞房室交界的結區(qū)自律細胞房室束及其分支浦肯野細胞竇房結p細胞房室交界內(nèi)房結區(qū)結希區(qū)的細胞二、心肌電生理特性（一）自律性細胞自動除極而發(fā)生節(jié)律性興奮的特性。自律細胞：竇房結、房室結、浦肯野細胞。影響因素：4期自動去極速度、最大復極電位和閾電位之間的距離。二、心肌電生理特性（二）興奮性心肌細胞受刺激后產(chǎn)生反應的能力。其高低與興奮閾值成反比。影響因素：膜靜息電位、閾電位的水平，及4期離子通道的狀態(tài)（Na+、Ca2+通道靜息態(tài)、激活態(tài)、失活態(tài)）。（三）傳導性心肌細胞具有傳導興奮的能力。影響因素：心肌細胞的直徑，0期去極速度和幅度，鄰近部位膜的興奮性。（四）收縮性：通過興奮-收縮耦聯(lián)，引起肌絲滑行，從而使整個肌細胞收縮。二、心肌電生理特性（二）興奮性心肌細胞興奮性不是一成不變的，而是呈現(xiàn)周期性變化有效不應期相對不應期超長期二、心肌電生理特性添加適當?shù)奈淖?，頁的文字最好不要超過200,添加適當?shù)奈淖痔硖砑舆m當?shù)奈淖?，一頁的文字最好不要超過200,添加適當?shù)奈淖痔?/p>

ERP：有效不應期

RRP：相對不應期

SNP：超常期心肌動作電位1.有效不應期:在動作電位時程中，從0期到3期（-60mv）期間，心肌細胞對外界任何刺激全無反應，或者只有局部反應(部分除極）。但不能產(chǎn)生擴布性興奮引起動作電位，這段時間稱為有效不應期。其時間的長短一般與APD的變化一致，即APD延長ERP一延長，但兩者的變化程度可有所不同。在一個APD中，ERP的比值增大就意味著有較多的沖動落入ERP，即心肌對沖動不起反應的時間延長不易發(fā)生快速性心律失常。2.相對不應期：從3期復極化-60mV到-80mV的過程中。需給予閾上刺激，才能使心肌細胞產(chǎn)生新的動作電位，這段時間稱為相對不應期。其產(chǎn)生原因是此時鈉通道尚未完全恢復，其開放能力未達到正常狀態(tài)，細胞的興奮性低于正常值，只有給予閾上刺激才能引起細胞興奮，但興奮傳導速度比較慢。3.超長期：膜電位-80mV到-90mV。此期用低于閾強度的刺激即可引起動作電位，表明興奮性高于正常。這是由于鈉通道已經(jīng)基本恢復到備用狀態(tài)。此時膜電位與閾電位之間的距離小于正常，容易產(chǎn)生興奮，因而細胞興奮性高于正常。但由于鈉通道尚未完全恢復，膜內(nèi)負電位水平小于靜息電位水平。所以動作電位去極化的速度和幅度都小于正常，興奮傳導的速度也較慢。第一節(jié)心律失常的電生理學基礎一、沖動形成異常（1）自律性增高

4相自動除極速度加快，最大舒張電位水平上移或閾電位水平下移，均使從最大舒張期電位到達閾電位的時間縮短，自律性增高。反之，自律性降低。第一節(jié)心律失常的電生理學基礎一、沖動形成異常（2）后除極與觸發(fā)活動：后除極是指心肌細胞在動作電位后產(chǎn)生的提前除極。發(fā)生在2相或3相中的后除極稱為早后除極，由Ca2+內(nèi)流增多所致。發(fā)生在4相中的后除極叫遲后除極，由細胞內(nèi)Ca2+超負荷誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流所致。由后除極所觸發(fā)的異常沖動稱為觸發(fā)活動。強心苷中毒、心肌缺血等可誘發(fā)遲后除極。二、沖動傳導異常-折返形成正常情況下，沖動可沿浦肯野纖維的A支和B支傳導，并同時到達心室肌，激發(fā)除極產(chǎn)生一次心跳，且沖動各自消失在對方的不應期中，不產(chǎn)生逆向傳導。第一節(jié)心律失常的電生理學基礎

正常沖動傳導ABC二、沖動傳導異常-折返形成在病理情況下，若B支發(fā)生單向傳導阻滯，沖動只能沿A支傳導，激動心室肌后，可通過阻滯區(qū)逆B支傳導，再折回至原心室肌，若此沖動落在原心室肌的有效不應期外，則形成折返激動。單次折返引起期前收縮，連續(xù)多次折返引起快速型心律失常。折返激動形成主要與單向傳導阻滯有關。第二節(jié)心律失常的發(fā)生機制

折返激動的形成機制ABC單向阻滯一、抗心律失常藥的基本電生理作用1.降低自律性2.減少后除極與觸發(fā)活動3.消除折返（1）改變傳導性（2）改變ERP及ADP

抗心律失常藥的基本電生理作用抗心律失常藥的分類Ⅰ類鈉通道阻滯劑ⅠA：適度阻滯鈉通道

奎尼丁

ⅠB：輕度阻滯鈉通道

利多卡因ⅠC：重度阻滯鈉通道

普羅帕酮Ⅱ類：β受體阻斷藥

普萘洛爾Ⅲ類：延長動作電位時程藥

胺碘酮Ⅳ類：鈣通道阻滯藥

維拉帕米第三節(jié)

常用抗心律失常藥一、Ⅰ類藥-鈉通道阻滯藥ⅠA類適度阻滯Na+通道--奎尼?、馚類輕度阻滯Na+通道--利多卡因ⅠC類重度阻滯Na+通道--普羅帕酮金雞納樹奎尼丁-抗心律失常-抗瘧原蟲ⅠA類--奎尼丁奎尼丁安全范圍小，有效血藥濃度3-6ug/ml，中毒血藥濃度8ug/ml；生物利用度70-80%；肝代謝產(chǎn)物仍有活性，肝毒性。腎排泄，奎尼丁偏堿性，酸化尿液可使排泄加快?！舅巹訉W】奎尼丁1.降低自律性2.減慢傳導適度阻滯Na+內(nèi)流，抑制K+外流及Ca2+內(nèi)流；阻斷M受體和ɑ受體的作用。4.其他作用3.延長有效不應期（ERP）藥理作用奎尼丁1.降低自律性可抑制4期Na+內(nèi)流，降低自律性。對心房肌和浦肯野纖維的作用較強，從而抑制心房異位起搏點。對正常竇房結影響較弱。心房肌心室肌

浦肯野纖維網(wǎng)

藥理作用奎尼丁2.減慢傳導除極速率↓抑制0期Na+內(nèi)流傳導速度↓單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯消除折返藥理作用補充：奎尼丁可減慢心房肌的傳導性，但可加快房室結的傳導性，故用其治療心房顫動和心房撲動時，由于加快房室結的傳導會引起心室頻率的加快，和治療目的相矛盾，所以用奎尼丁治療心房顫動和心房撲動前，應先用強心苷類藥物抑制房室結的傳導，以防心率加快。01234ERP-90mv3.延長ERP0mv抑制0期Na+內(nèi)流＞＞抑制3期K+外流，ERP延長＞＞ADP延長奎尼丁APD藥理作用奎尼丁阻斷M受體→抗膽堿作用（阿托品樣）；阻斷α受體→擴張血管，血壓↓；抑制Ca2+內(nèi)流→負性肌力作用。4.其他作用藥理作用

奎尼丁房顫和房撲（合用地高辛）臨床應用32

室性心動過速1室上性心動過速奎尼丁不良反應安全范圍小，當血藥濃度達到8ug/ml的時候，就容易出現(xiàn)毒性反應，治療劑量和中毒劑量之間的范圍很小，尤其是對于老年人和嚴重心臟疾患及腎臟功能不好的患者更容易出現(xiàn)不良反應。1.胃腸道反應2.金雞納反應3.心血管系統(tǒng)反應奎尼丁不良反應1.胃腸道反應食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。2.金雞納反應(中樞抑制作用)頭痛、頭暈、耳鳴、視覺障礙和眩暈等。金雞納反應(Cinchonism)：可產(chǎn)生耳鳴、胃腸道障礙、心悸、驚厥、頭痛及面紅。視力障礙如視物模糊、畏光、復視、色覺障礙、瞳孔散大、暗點及夜盲。聽力障礙、發(fā)熱、局部水腫、眩暈、震顫、興奮、昏迷、憂慮，甚至死亡。一般與血漿奎尼丁濃度升高有關，可通過減少給藥量預防和治療。金雞納反應：即奎寧中毒概述奎寧中毒多是因為奎寧用量過大或特異質(zhì)引起的中毒反應。癥狀耳鳴急性腹痛腹瀉惡心與嘔吐休克頭痛視力模糊視野縮小病因奎寧(金雞納霜)是從金雞納樹皮提煉之生物堿。該樹盛產(chǎn)于印度、印尼，我國臺灣、海南島、云南等地?？鼘帉Ο懺x有抑制和殺滅作用;對中樞神經(jīng)有抑制作用，能抑制過度興奮的體溫中樞。故奎寧在臨床上用于抗瘧和解熱。1、奎寧過量對大腦皮層和皮層下中樞有強烈的抑制作用。會引起頭痛、頭暈、呼吸變淺、變慢。嚴重者可致昏迷。2、降低心肌興奮性、減弱心肌收縮力、血壓降低、休克。3、奎寧過量可引起：①視神經(jīng)、視網(wǎng)膜損傷;②視網(wǎng)膜動脈痙攣。視網(wǎng)膜需氧量較大(平均9.5ml/100g·min)，視網(wǎng)膜動脈痙攣造成視網(wǎng)膜供血、供氧不足，影響視力和加重視網(wǎng)膜損害。4、增加子宮節(jié)律性收縮。一、常規(guī)治療

1、立即停藥。2、如系1次大量服用可洗胃導瀉。3、輸液加速從腎臟排泄。4、中樞抑制明顯可用中樞興奮劑?？捎脭U張血管藥物。二、高壓氧治療1、治療機理(1)由于視網(wǎng)膜需氧量大，奎寧中毒時視網(wǎng)膜動脈痙攣。常壓下吸氧不能改善視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)。高壓下吸純氧可提高血氧分壓十幾倍，迅速改善視網(wǎng)膜缺氧狀態(tài)，恢復視網(wǎng)膜功能、改善視力。(2)改善大腦皮層供氧和腦子供血、供氧，有利于意識恢復?？岫〔涣挤磻?.金雞納反應常規(guī)治療立即停藥如果1次大量服用可洗胃導瀉。輸液加速從腎臟排泄。中樞抑制明顯可用中樞興奮劑?？捎脭U張血管藥物。奎尼丁不良反應

低血壓。房內(nèi)及室內(nèi)傳導阻滯，Ⅲ度房室傳導阻滯者禁用。嚴重中毒者出現(xiàn)室性心動過速和心室纖顫。3.心血管反應奎尼丁不良反應阻斷外周ɑ-R的作用，導致低血壓。中毒劑量降低竇房結、房室結和浦氏纖維的傳導性，引起房內(nèi)及室內(nèi)傳導阻滯。所以Ⅲ度房室傳導阻滯者禁用。嚴重中毒者普肯纖維自律性增強，出現(xiàn)室性心動過速和心室纖顫。3.心血管反應1.降低自律性2.減慢傳導3.延長ERP4.其他1.室性心動過速2.室上性心動過速3.房顫和房撲1.胃腸道反應2.金雞納反應3.心血管反應藥理作用臨床應用不良反應小結奎尼?、馎類--普魯卡因胺口服F80%,血漿蛋白結合率20%，代謝產(chǎn)物仍具有藥理活性，主要以原形經(jīng)腎排泄。對房性心律失常＜奎尼丁，對室性＞奎尼丁適用于室性期前收縮及室性心動過速，靜注或靜滴用于搶救危急病例。胃腸道反應，劑量過大引起心動過緩、傳導阻滯。長期用藥致類紅斑狼瘡綜合癥。【特點】ⅠB類--利多卡因口服首關消除明顯，常靜脈給藥；4分鐘血藥濃度達到峰值；在肝臟代謝，t1/2約2小時。【體內(nèi)過程】1.降低自律性3.改善傳導2.相對延長有效不應期（ERP）輕度阻滯Na+通道，抑制Na+內(nèi)流，明顯促進K+外流。利多卡因藥理作用1.降低自律性利多卡因抑制4期Na+內(nèi)流及促進K+外流

浦肯野纖維網(wǎng)

藥理作用除極速率↓最大舒張電位↑浦肯野自律性↓-90-70001234

浦肯野細胞的跨膜電位特點：1.4期自動去極化；2.0、1、2、3同心室??；3.4期自動去極化速度較竇房結P細胞慢。4期自動去極化機制：1.K+外流進行性↓2.Na+內(nèi)流(If電流)進行性↑

2.相對延長ERP01234ERPAPD促進3期K+外流→APD縮短＞＞ERP縮短

-90mv-60mv利多卡因藥理作用3.改善傳導在細胞外高K+及心肌缺血區(qū)能明顯減慢傳導;高濃度可引起房室傳導阻滯、抑制心肌收縮力，心輸出量下降。利多卡因藥理作用3.改善傳導利多卡因藥理作用抑制0期Na+內(nèi)流心肌缺血時傳導↓促進K+外流血CK+降低傳導↓消除折返0期除極速度和幅度↓最大舒張電位↑

利多卡因1.室性心律失常首選藥。2.對急性心梗引起室性心律失常首選藥。3.也可防治全麻、強心苷中毒、電轉(zhuǎn)律后引起的各種室性心律失常。臨床應用不良反應1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、嗜睡、視力模糊等。2.心血管反應：心率減慢、房室傳導阻滯和血壓下降等。3.眼球震顫為利多卡因中毒的早期信號之一。利多卡因1.降低自律性2.改善傳導3.相對延長ERP1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)2.心血管反應3.眼球震顫藥理作用臨床應用不良反應小結利多卡因室性心律失常作為首選藥。ⅠB類--美西律作用與利多卡因相似，用于室性心律失常，特別對急性心肌梗死、洋地黃中毒、心臟手術誘發(fā)的室性心律失常療效好，對利多卡因治療無效的病人仍有效。適用于利多卡因治療無效的病人（頑固性心律失常者）長期應用。【特點】ⅠB類--苯妥英鈉（大侖?。┳饔门c利多卡因相似。與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶。主要用于室性心律失常。強心苷類中毒引起的室心律失?？勺魇走x?。　咎攸c】ⅠC類--普羅帕酮（心律平）【藥理作用】顯著阻滯Na+通道，降低自律性，減慢傳導。阻斷β受體、鈣拮抗作用【臨床應用】室上性、室性心律失常，心房顫動?！静涣挤磻啃呐K毒性大（一般不與其他抗心律失常藥合用，以免加重不良反應。）Ⅱ類β受體阻斷藥--普萘洛爾抗心律失常作用部位主要在竇房結和房室結1.阻斷β1受體，4期自動除極速率↓，自律性↓2.抑制0期Na+內(nèi)流，除極速度↓，傳導速度↓3.延長ERP

：高濃度【藥理作用】【用途】主要治療室上性心律失常，尤其對交感興奮、甲亢及嗜鉻細胞瘤等引發(fā)的竇性心動過速可作為首選藥。治療室性心律失常也有效，尤其對運動或情緒激動誘發(fā)的室性心律失常效果良好；普萘洛爾1.吸收：生物利用度40-50%。2.分布：脂肪組織及血流量較高的器官，血漿蛋白結合率為95%。3.代謝：在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物仍有效。4.排泄：主要經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)腎排泄僅1%。【體內(nèi)過程】Ⅲ類延長ERP藥--胺碘酮1.降低自律性2.減慢傳導阻滯K+通道，Na+通道，Ca2+通道；非競爭性阻斷α、β受體。4.擴張血管3.延長有效不應期（ERP）藥理作用Ⅲ類延長ERP藥--胺碘酮1.降低自律性胺碘酮竇房結和浦肯野纖維自律性↓阻滯Na+、Ca2+通道阻滯β受體藥理作用2.減慢傳導胺碘酮房室結、浦肯野纖維的傳導↓阻滯Na+、Ca2+通道對心房肌傳導速度少有影響藥理作用3.延長ERP01234ERPAPD抑制K+外流→APD、ERP延長-90mv-60mv胺碘酮藥理作用阻滯α、β受體→血管擴張，心臟做功↓→降低心肌耗氧量。4.擴張血管胺碘酮藥理作用

胺碘酮室上性和室性心律失常均有效心房顫動、心房撲動臨床應用2靜脈注射可用于利多卡因治療無效的室性心動過速（頑固性室性心動過速）31胺碘酮不良反應1.心血管反應：低血壓、竇性心動過緩、房室傳導阻滯。2.甲狀腺功能紊亂：甲狀腺功能亢進或低下。3.消化道刺激癥狀：惡心、嘔吐、便秘等。4.角膜褐色微粒沉著。5.肺毒性：間質(zhì)性肺炎、肺纖維化（最嚴重的）。胺碘酮1.降低自律性2.減慢傳導3.延長ERP4.擴張血管室上性和室性心律