PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)課件

PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院程能能PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)主要內(nèi)容PPI作用機理研究和進展影響PPI作用的因素PPI臨床應(yīng)用中的幾個問題小結(jié)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)5min10hrParietalcellsPPI在體內(nèi)的分布—酸積聚PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)靜止期與分泌期壁細胞的超微結(jié)構(gòu)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期分泌期(1)細胞內(nèi)分泌小管；(2)小管泡系統(tǒng)；(3)高爾基復(fù)合體；(4)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；(5)線粒體；(6)微絨毛PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的作用模式圖PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI為何對胞漿內(nèi)的‘靜止泵’無作用PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的作用過程—酸積聚和酸活化

這兩個過程都需在酸性環(huán)境（H+）中完成

這兩個過程都與PPI內(nèi)在特性-pKa密切相關(guān)SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1決定第一次質(zhì)子化（嘧啶環(huán)）,導(dǎo)致PPI在壁細胞的積聚;pKa2則決定第二次質(zhì)子化（苯并咪唑）,導(dǎo)致壁細胞中PPI酸活化的速率。當(dāng)前PPI最大活化速率總體依賴第二次質(zhì)子化，即pKa2。SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)不同PPI間的pKaSachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI酸活化過快（pKa2值大），會快速與位于質(zhì)子泵內(nèi)腔前庭的cys813結(jié)合發(fā)揮作用，而阻止了PPI進一步與位于ATPase深部的cys822位進行結(jié)合。還原性物質(zhì)如：谷胱甘肽可以逆轉(zhuǎn)cys813的結(jié)合，而難以對發(fā)揮cys822作用。SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)不同PPI對質(zhì)子泵作用位點的比較與Cys813，Cys822結(jié)合在時間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相一致，但cys822是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點可逆不可逆PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI作用消退的三種機制機制1：胞漿內(nèi)的‘靜止泵’補充進入分泌膜機制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離機制3：重新合成新的質(zhì)子泵半壽期54hCys822難以解離

3天達最大效應(yīng)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI作用的靶位器官水平：胃細胞水平：壁細胞亞細胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵(H+K+-ATP酶）分子基團：半胱氨酸殘基(cys813,cys822)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI與H2RA的區(qū)別PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)H2RA的濃度－效應(yīng)－時間三維圖PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)02040608001002003004000.51.0time(h)inhibitionconcentration(ng/ml)口服Losec后的濃度－效應(yīng)－時間三維圖PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)

PPIH2RA不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機會一定濃度的持續(xù)時間競爭性拮抗H2受體在受體處與His的濃度比濃度作用方式?jīng)Q定因素效應(yīng)依賴于AUC(AreaUnderCurve)=濃度時間與藥物—PP的接觸機率呈正比PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI用藥無耐受現(xiàn)象MerkiHSetal.Gastroenterology1994;106:60-64.MedianTime(%)pH>4P<0.001PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)連續(xù)給予雷尼替丁(150mgqid)的平均胃內(nèi)pH值變化LeonardL,etal.AmJGastroenter2000PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)H2RA產(chǎn)生快速耐受性的機理G細胞胃泌素ECL細胞合成與釋放組胺

壁細胞H+

H2受體迷走神經(jīng)Ach胃酸分泌抑制H+

高胃泌素血癥質(zhì)子泵

劑量越大耐受性產(chǎn)生越快PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)各種PPI

在最大抑酸強度上沒有差別

但抑酸效應(yīng)的維持時間有差異從藥理學(xué)角度PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)治療目的不同，對胃內(nèi)最適pH值所需的維持時間也不同酸相關(guān)性消化不良——pH>312h以上/天十二指潰瘍————pH>318h以上/天反流性食管炎————pH>418h以上/天根除幽門螺桿菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)小時

胃內(nèi)

pH>4持續(xù)時間2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率%BellNJ,etal.Gut1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃內(nèi)pH>4

持續(xù)時間的關(guān)系PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)影響PPI臨床療效的決定因素

抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化PPI作用的主要途徑

延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)影響PPI作用的因素PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)代謝藥效的產(chǎn)生藥劑學(xué)過程(崩解/釋放)藥動學(xué)過程藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸)治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)藥劑學(xué)過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥動學(xué)過程(ADME）治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合)藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸)同一PPI間差異不同PPI間差異PPI與H2RA間差異抑酸藥與其他藥物類型間差異PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPIs總體理化性質(zhì)不穩(wěn)定對光、熱、濕敏感——有效期穩(wěn)定性受環(huán)境pH影響在堿性環(huán)境中相對穩(wěn)定在酸性環(huán)境中活化并迅速降解藥劑學(xué)因素

PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPIs于40oC和相對濕度75％的環(huán)境中6個月后微粒外觀TheOriginalDavidson,etal.DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy1996;22:1173-85.AndersK,etal.InternationalPharmacyJournal1996;10:210-3.PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵只有吸收后到達分泌小管腔的藥物分子才能發(fā)揮抑酸作用所有口服PPI均為腸溶包衣制劑PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH曲線pH值(μg.ml-1)奧美拉唑累積溶出濃度中國藥學(xué)雜志2003；38：360-363.pH值P<0.01losecPPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI不同pKa的影響PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)KromerW,etal.Pharmacology1998;56:57-70.雷貝拉唑奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑pH1.2pH5.11.32.824.67.22829084050100150200250300起效時間(分鐘)質(zhì)子泵抑制劑:不同pH值活化時間PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的代謝CYP3ACYP2C19PPI無活性代謝物PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)CYP2C19酶活性的基因量－效關(guān)系CYP2C19酶活性受一對等位基因調(diào)控突變純合子(mut/mut)雜合子(wt/mut)野生型純合子(wt/wt)<<PMsEMsEMsPPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比姚彤煒,等。藥學(xué)學(xué)報1999;34:338-341.PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)不同PPI代謝對CYP2C19的依賴程度Omp>Pan>Lan>Rab>EsoPPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)Meta-analysisofPPIs(onEEhealingat8w)LansoprazolepooledRabeprazolepooledPantoprazolepooled0.800.901.01.101.20Favorsomeprazole

relative

FavorsotherPPI/IPPI riskEdwardset.alAlimentPharmacolTher2001;15:1729~1736.444Esomeprazolepooled4PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI作用的優(yōu)化目標：延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間途徑：降低PPI代謝對CYP2C19的依賴性PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)埃索美拉唑代謝的立體構(gòu)象選擇性(Stereoselective)代謝物砜5-羥基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP

2%埃索美拉唑細胞色素P450細胞色素P450

?bel?,etal.2000.=14.6CL*inttot=42.5CL*inttot*(ml/min)/mgproteinPPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)耐信口服吸收后的血漿濃度時間曲線平均血漿濃度(nmol/L)05000100015002000250030003500400012345678Omeprazole

20mg

oncedailyEsomeprazole

20mg

oncedailyEsomeprazole

40mg

oncedailyTimeafterdose(hours)LindT,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:861-867.Morethan500%

ofomeprazole20mg180%of

omeprazole20mgSteadyState

Day

5PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)Andersson,etalGastroenterology2000;118:A1210.020406080100對5-肽胃泌素刺激酸分泌的抑制率

(%)健康志愿者p=0.01埃索美拉唑

20mg奧美拉唑20mg穩(wěn)態(tài)

第

7天健康志愿者中奧美拉唑和

埃索美拉唑抑酸效應(yīng)的變異PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)埃索美拉唑的優(yōu)勢較低的“首過代謝”

較低的總體內(nèi)在清除率較高而持久的作用部位濃度與PP更穩(wěn)固的結(jié)合更佳的抑酸作用與療效?bel?etal2000;Andersson,Bredbergetal2000;

Andersson,R?hssetal2000;Hassan-Alinetal2000;Lind,Rydbergetal2000較小的個體間變異PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的臨床用藥問題PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI可否與抗酸藥同服?PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)服用抗酸藥一小時以上再服PPI,不影響后者的生物利用度。EurJDrugMetabolPharmacokin1991;16:315.PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)有些GERD有吞咽困難，

各種PPI可否制成混懸液飲服?Losec和耐信MUPS片劑與膠囊可以飲服。而Pant和Rab等單一腸溶制劑不可裂解用藥。PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)SingleUnitSystem片劑(潘妥拉唑、雷貝拉唑)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)兩種靜脈制劑可以互換使用嗎?洛賽克水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定對策：改變?nèi)芤簆H、加入穩(wěn)定劑；酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解；堿性溶液:

水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用；推注制劑(水針):專用溶劑，pH9.0，盡早使用;輸注制劑(粉針):5%GS或NS100ml,pH10,數(shù)小時;不宜相互替代：水針過度稀釋－pH近中性,降解;粉針快速推注－pH11,靜脈炎。PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)埃索美拉唑總比奧美拉唑作用更強嗎?多數(shù)(80%以上)情況如此。PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)埃索美拉唑在快慢代謝型個體中的AUC差異(口服15mg)Andersson,etal.2001.0246810AUC(umol.h/L)S-isomeromeprazoleR-isomerS-isomeromeprazoleR-isomer快代謝型慢代謝型3倍30倍10倍day7day1PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)051015202530埃索美拉唑AUC(μmolxh/L)奧美拉唑給予單劑量的40mg奧美拉唑或

埃索美拉唑后AUC的個體差異PMsEMsPPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)PPI的給藥時間與頻數(shù)

對藥效有影響嗎？PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)化給藥時機PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達峰相平行，則抑酸效果最效；服藥過早－PP激活時已大部消除；服藥過晚－PP激活時尚未充分吸收；最佳時間：餐前15-30minPPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)早餐服藥優(yōu)于不進早餐服藥020406080100早餐后15min不進早餐pH>4時間%OMP20mgqd1wk或LAN30mgqd1wk相差~25%P=0.01HatlebakK,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:1267.

PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid>40mgqd靜滴>靜推PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)藥效學(xué)角度分次用藥增加了PPI“捕獲”活性質(zhì)子泵的機率PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)藥動學(xué)角度:分次用度延長維持時間0123105