新一代靶向溶栓藥的臨床應(yīng)用

新一代靶向溶栓藥的臨床應(yīng)用及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)特異性溶栓藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)評價(jià)溶栓藥物臨床應(yīng)用背景特異性溶栓藥物的安全性及有效性評價(jià)溶栓藥物臨床應(yīng)用背景全球每年有1700萬人死于心血管疾病，其中有一半以上死于急性心肌梗死。近10年來，我國急性心肌梗死的發(fā)病率明顯上升，每年新發(fā)至少50萬，現(xiàn)患至少200萬。急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上，由于某些誘因致使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血中的血小板在破裂的斑塊表面聚集，形成血塊（血栓），突然阻塞冠狀動(dòng)脈管腔，導(dǎo)致心肌缺血壞死。<3030-6060-9090-120120-180180-240240-360>360D-B時(shí)間分布（分鐘）35302520151050中位數(shù)139分鐘19%北京地區(qū)STEMI直接PCI的延遲——僅19%達(dá)到指南要求百分比R.B.Jenningsetal.,Circulation68-1(1983)25-3640minutes3hours96hours正常心肌缺血心肌壞死心肌APAPAPPPPPPP時(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命冠脈閉塞40分鐘，心肌細(xì)胞壞死面積為總面積30%，3小時(shí)心肌細(xì)胞壞死約為50%，三小時(shí)內(nèi)恢復(fù)心肌再灌注就可以使50%以上的心肌細(xì)胞免于壞死

2004ACC/AHAAMI指南選擇的推薦

下列情形下溶栓更好到院很早（≤3h）介入可能延遲介入不可選導(dǎo)管室沒空血管入路有困難沒有熟練的醫(yī)生介入延遲(Door-balloon)-(Door-needle)>1hMedicalcontact-balloontime>1.5h下列情形下介入更好熟練的隊(duì)伍且有外科保障(Door-balloon)-(Door-needle)<1hMedicalcontact-balloontime<1.5h髙?；颊?/p>

心源性休克或Killip≥3級溶栓有禁忌或可能增加出血危險(xiǎn)到院太遲，癥狀發(fā)作>3h診斷STEMI有疑問如果3小時(shí)之內(nèi)到院，沒有特別情況，兩種方案均可溶栓的優(yōu)勢早任何地點(diǎn)、第一時(shí)間快無時(shí)間延遲易所有醫(yī)生廉價(jià)格低廉好早期<3小時(shí)溶栓和PCI的再灌注效果相似STEMI溶栓是一次性、關(guān)鍵性、機(jī)會性的時(shí)間窗治療第一地點(diǎn)、第一時(shí)間、第一速度、第一效果提高再灌注成功率?。?！

溶栓治療快速、簡便，在不具備PCI條件的醫(yī)院或因各種原因使FMC（首次醫(yī)療接觸時(shí)間）至PCI時(shí)間明顯延遲時(shí)，對有適應(yīng)證的STEMI患者，靜脈內(nèi)溶栓仍是較好的選擇。院前溶栓效果優(yōu)于入院后溶栓。對發(fā)病3h內(nèi)的患者，溶栓治療的即刻療效與直接PCI基本相似；有條件時(shí)可在救護(hù)車上開始溶栓治療（Ⅱa，A）。2015年中國急性STEMI診斷與治療指南溶栓適應(yīng)證發(fā)病12h以內(nèi)，預(yù)期FMC至PCI時(shí)間延遲大于120min，無溶栓禁忌證（Ⅰ，A）；發(fā)病12～24h仍有進(jìn)行性缺血性胸痛和至少2個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高＞0.1mV，或血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，若無直接PCI條件，溶栓治療是合理的（Ⅱa，C）；2015年中國急性STEMI診斷與治療指南特異性溶栓藥物的安全性及有效性評價(jià)按對纖溶酶激活的方式分類非特異性纖溶酶原激活劑鏈激酶(SK)

尿激酶（UK）特異性纖溶酶原激活劑人重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)

-阿替普酶瑞替普酶(r-PA)，蘭替普酶(n-PA)，替奈普酶(TNK-tPA)尿激酶原（普佑克pro-UK）溶栓藥物分類尿激酶原（普佑克）與尿激酶的比較來源不同尿激酶作為第一代溶栓藥，主要從人體尿液中提取，有潛在人源性疾病感染的風(fēng)險(xiǎn)。普佑克為新一代溶栓藥，通過基因工程手段由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)生產(chǎn)，排除了人源性疾病感染風(fēng)險(xiǎn)。作用機(jī)理不同尿激酶因其內(nèi)在的酶活性，直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，注射后在血液系統(tǒng)中直接發(fā)揮溶栓作用。普佑克主要成分尿激酶原為尿激酶前體，它在血栓表面被激活為尿激酶后發(fā)揮溶栓作用。安全性不同普佑克因其特異性溶栓的特性，具有良好的安全性、使用時(shí)出血的可能性大大降低。Ⅱ、III期大規(guī)模臨床研究的結(jié)果證明，普佑克在減少溶栓治療過程中出血副作用的巨大優(yōu)勢。療效不同普佑克Ⅱ期臨床試驗(yàn)TIMI-2+3級開通率為78.26%，TIMI-3級為60.8%，Ⅲ期臨床試驗(yàn)TIMI-2+3級開通率為78.5%，TIMI-3級為60.75%，均明顯高于對照組的尿激酶。特異性纖溶酶原激活劑，出血并發(fā)癥低，血管再通率高！

2012ESC-STEMI指南、2015中國STEMI診斷與治療指南推薦——采用特異性纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓治療（I，B）不推薦采用非特異性纖溶酶原激活劑。STEMI患者溶栓藥物選擇類型rt-PA瑞替普酶普佑克來源CHO細(xì)胞大腸桿菌CHO細(xì)胞產(chǎn)物糖基化蛋白非糖基化蛋白糖基化蛋白與血栓特異性結(jié)合點(diǎn)纖維蛋白內(nèi)部纖維蛋白內(nèi)部纖維蛋白外側(cè)血小板是否存在受體否否是90分鐘再通率75%83%85.2%對全身纖溶系統(tǒng)影響中度輕度極小出血率低低極低點(diǎn)滴時(shí)間1.5h00.5h半衰期4-5min12-16min1.9hr1989年-1998年完成基因克隆、工程細(xì)胞株的構(gòu)建，臨床前藥理、毒理、工藝開發(fā)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等1999年-2001年完成了Ⅰ期臨床安全耐受性試驗(yàn)2001年起上海天士力藥業(yè)有限公司與中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所共同合作研發(fā)2003年完成Ⅱ期臨床有效性試驗(yàn)2005年8月完成了Ⅲ期臨床多中心、隨機(jī)、單盲、對照試驗(yàn)研究。入組合格病例組中沒有和溶栓直接相關(guān)的死亡發(fā)生。2011年取得國家一類新藥證書及生產(chǎn)批件，同年順利通過新版GMP認(rèn)證2012年產(chǎn)品正式上市2013年至2015年在全國299個(gè)分中心采取多中心、開放試驗(yàn)完成2088例入組的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步證明了該產(chǎn)品的高有效性和安全性。2014年被列為中國急性心肌梗死規(guī)范化項(xiàng)目溶栓指定合作用藥。2016年被列為中國胸痛中心急性心梗急救溶栓部分合作用藥。2017年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，同期并入地方醫(yī)保用藥目錄。尿激酶原（普佑克）研發(fā)歷程尿激酶原（普佑克）物質(zhì)基礎(chǔ)活性物質(zhì)：重組人尿激酶原尿激酶原蛋白結(jié)構(gòu)尿激酶原是由411個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽，分子量約為50KD尿激酶原屬于絲氨酸蛋白酶類，分子內(nèi)有12對二硫鍵尿激酶原的激活位點(diǎn) 有四個(gè)酶切位點(diǎn)，其中位于158位賴氨酸與159位異亮氨酸之間的肽鍵可被纖溶酶、激肽釋放酶等蛋白酶酶切，酶切后尿激酶原變成具有高度催化活性的雙鏈尿激酶治療機(jī)理有效成份：重組人尿激酶原尿激酶原是尿激酶的前體，一個(gè)單鏈蛋白。在體內(nèi)蛋白酶的作用下被降解為雙鏈的尿激酶。尿激酶原本身活性很低，在血漿中只有微弱的活性，對體內(nèi)纖溶系統(tǒng)影響很小。當(dāng)降解為尿激酶后，激活酶活性，從而促進(jìn)纖維蛋白的降解。治療機(jī)理：血栓位置特異性溶栓尿激酶原的作用位點(diǎn):作用于血栓表面催化溶栓機(jī)制和溶栓放大機(jī)制尿激酶原在血栓表面會被附著的激肽釋放酶或纖溶酶激活，部分變成雙鏈尿激酶，后者催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，使血栓纖維蛋白部分溶解。當(dāng)血栓纖維蛋白降解后暴露出E-片段，使尿激酶原直接激活結(jié)合在該片段C-端兩個(gè)賴氨酸殘基上的纖溶酶原，其活性增加近500倍，從而產(chǎn)生大量纖溶酶，造成纖維蛋白迅速降解、血栓溶解。TIMI2

級TIMI3

級17.3960.87Pro-UK50mgPro-UK60mg100%80%60%40%20%0%64.7178.2664.71尿激酶原（普佑克）Ⅱ期臨床90min開通率

解放軍總醫(yī)院

首都醫(yī)大宣武醫(yī)院

北京人民醫(yī)院

北京同仁醫(yī)院

哈爾濱醫(yī)大附屬醫(yī)院

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

東南大學(xué)中大醫(yī)院

內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附院

遼寧省人民醫(yī)院

第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院

第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院

中山大學(xué)附屬醫(yī)院

西安交通大學(xué)附屬醫(yī)院

吉林省人民醫(yī)院

成都市第三人民醫(yī)院

解放軍第二五四醫(yī)院

在全國18家大型醫(yī)院對328例ST段抬高的急性心肌梗死病例治療，全部進(jìn)行包括心血管造影在內(nèi)的臨床觀察，嚴(yán)格按照國家新藥審批程序方案進(jìn)行尿激酶原（普佑克）Ⅲ期臨床普佑克Ⅲ期臨床90min開通率

Pro-UK50mg100%80%60%40%20%0%14.74UK150萬U36.8417.7560.75普佑克90minTIMI3級開通率是UK的1.7倍普佑克與常用溶栓藥90min開通率比較

Pro-UK50mgr-PA20MU100%80%60%40%20%0%14.74UK150萬U36.84106017.7560.75rt-PA100mg215478.50707551.58TIMI2

級TIMI3

級*數(shù)據(jù)來源：

中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會?急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南?普佑克上市后進(jìn)行的擴(kuò)大療效安全性觀察由天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院牽頭，全國25個(gè)省直轄市的299家醫(yī)療中心參與2013年10月~2015年5月2088例STEMI患者入組

普佑克IV期臨床試驗(yàn)全國入組例數(shù)2024/8/8地區(qū)入組數(shù)地區(qū)入組數(shù)安徽16遼寧52北京23內(nèi)蒙古80福建41寧夏11甘肅47青海10廣東135山東70廣西13山西98海南6陜西138河北579上海13河南317四川19黑龍江26天津284湖南49新疆22吉林3浙江5江蘇19重慶5江西7匯總2088臨床療效和安全性全分析集（FAS）：指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。主要療效指標(biāo)缺失時(shí)，根據(jù)意向性分析（intentiontotreat，ITT分析），用前一次結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)?？杀刃苑治龊痛我熜е笜?biāo)的缺失值不作結(jié)轉(zhuǎn)，根據(jù)實(shí)際獲得的數(shù)據(jù)分析。由于合并用藥復(fù)雜、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)較寬泛，故安全性分析用FAS集。符合方案集（PPS）：指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例集合，即對符合試驗(yàn)方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進(jìn)行分析（PP分析）。

FASPPSN開通未開通N開通未開通例數(shù)2088178230618491637212比例100.00%85.2%14.8%100.00%88.53%11.47%腦出血不良事件分析2024/8/8發(fā)?。ɡ┢骄挲g

（歲）胸痛至溶栓時(shí)間(min)溶栓后不同時(shí)段出血例數(shù)（N）24h24-48h48-72h4-7d7-15d重度（6）60.51944110024小時(shí)內(nèi)腦出血的發(fā)生率僅為0.19%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他特異性溶栓藥。普佑克IV期試驗(yàn)結(jié)論2024/8/8IV期結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，普佑克作為特異性溶栓藥物，用于STEMI救治具有高度臨床價(jià)值，高效、安全普佑克的高度特異性的作用機(jī)制決定了溶栓治療的高效生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制保證了藥品的批次穩(wěn)定均一和高純度普佑克對纖溶系統(tǒng)的影響極小，出血不良反應(yīng)少普佑克為糖基化蛋白，生物學(xué)特性接近人體，避免免疫源性反應(yīng)全程高效冷鏈配送普佑克進(jìn)入多部《臨床治療指南》指南《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》《冠心病合理用藥指南》《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南》《ST段抬高型急性心肌梗死診院前溶栓中國專家共識》發(fā)布時(shí)間2015年2016年2016年2016年2018年出處中華心血管病雜志2015年5月第43卷第5期中華急診醫(yī)學(xué)雜志2016年4月第25卷第4期中國醫(yī)學(xué)前沿雜志2016年第8卷第6期中國醫(yī)學(xué)前沿雜志2016年第8卷第8期中國醫(yī)學(xué)前沿雜志2018年第10卷第4期撰寫機(jī)構(gòu)中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會國家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會中國醫(yī)師協(xié)會胸痛專業(yè)委員會中華心血管病雜志編輯委員會中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中國藥師協(xié)會中國醫(yī)學(xué)救援協(xié)會心血管急救分會中華醫(yī)學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會進(jìn)入國家衛(wèi)計(jì)委急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者醫(yī)療救治技術(shù)方案

（2015年189號文件）癥狀發(fā)作撥打急救電話，救護(hù)車轉(zhuǎn)運(yùn)或自行到達(dá)醫(yī)院可行PCI醫(yī)院確認(rèn)未行早期再灌注/轉(zhuǎn)運(yùn)患者的原因急診科僅限于救護(hù)車轉(zhuǎn)運(yùn)直達(dá)導(dǎo)管室急診PCI延遲≥120分鐘不可行PCI醫(yī)院溶栓適應(yīng)癥靜脈溶栓急診科溶栓適應(yīng)癥溶栓禁忌癥溶栓后PCI急診PCI轉(zhuǎn)運(yùn)至可行PCI醫(yī)院導(dǎo)管室溶栓禁忌癥技術(shù)方案推薦“首選rt-PA或重組人尿激酶原”作為規(guī)范化溶栓治療用藥普佑克國內(nèi)外臨床文獻(xiàn)普佑克國內(nèi)外臨床文獻(xiàn)普佑克國內(nèi)外臨床文獻(xiàn)普佑克國內(nèi)外臨床文獻(xiàn)

多篇國內(nèi)外文獻(xiàn)證明：從生產(chǎn)工藝、臨床療效方面都充分的證明了普佑克的安全性及有效性。方便的給藥方式無需計(jì)算體重

特異性溶栓藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)評價(jià)根據(jù)《中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒2014》報(bào)道，截至2013年底，在心血管疾病中，城市居民冠心病死亡率為100.86/10萬，其中急性心肌梗死的死亡率相對呈快速上升趨勢，其死亡率從2002年的28.46/10萬上升到2013年的117.65/10萬，出院人次年平均增長速度為10.35%。2014中國心血管病報(bào)告顯示，2013年急性心肌梗死的住院總費(fèi)用為114.70億元，扣除物價(jià)影響，年均增長速度為33.46%，次均住院費(fèi)用為23236.1元，自2004年以來年均增長速度為8.67%，住院費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他類型心腦血管疾病，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。注射用重組人尿激酶原治療急性心肌梗死的預(yù)算影響分析第15卷第5期臨床藥物治療2017年5月目的：目前我國心肌梗死的發(fā)病率不斷增加，給患者和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。醫(yī)療保障部門正在積極探索提高醫(yī)保基金使用效率，降低患者的負(fù)擔(dān)。本研究為醫(yī)保目錄藥品的遴選決策、醫(yī)保藥品談判及確定醫(yī)保支付價(jià)格提供借鑒和參考。方法：基于預(yù)算影響分析模型，通過查閱文獻(xiàn)、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒、CFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所HDM系統(tǒng)、以及重組人尿激酶原2014—2016年銷售數(shù)據(jù)，分析治療急性心肌梗死的主要溶栓類藥物的市場組成，并預(yù)測2017—2021年未來5年內(nèi)注射用重組人尿激酶原未納入與納入醫(yī)保目錄兩種情況下醫(yī)?；鹂傊С?。楊悅1,2,趙瑞1,2,陳嘉音1,2（1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽110016；2.沈陽藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心，遼寧沈陽110016）結(jié)果：如果2017年注射用重組人尿激酶原納入國家醫(yī)保目錄后未降價(jià)時(shí)，預(yù)計(jì)未來5年注射用重組人尿激酶原醫(yī)保支出占醫(yī)?；鹂傊С龅谋壤謩e為0.0030%、0.0036%、0.0042%、0.0050%、0.0060%，醫(yī)?；鹂傊С隼塾?jì)增加額約1291.52萬元。當(dāng)降價(jià)率為5.9%時(shí)，未來5年的醫(yī)?？傊С霾铑~累計(jì)結(jié)余1.4萬元。注射用重組人尿激酶原與注射用阿替普酶治療急性ST段抬高型心肌梗死的成本-效果分析目的：比較注射用重組人尿激酶原與注射用阿替普酶治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效及安全性，探討其治療急性