AbMole鼻內(nèi)接種重組RBD疫苗：長(zhǎng)期免疫應(yīng)答的突破性研究

AbMole|鼻內(nèi)接種重組RBD疫苗：長(zhǎng)期免疫應(yīng)答的突破性研究自新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引發(fā)的COVID-19疫情爆發(fā)以來(lái)，全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。盡管多種疫苗已在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，有效遏制了疫情的蔓延，但疫苗效力的持久性以及新變異株的出現(xiàn)仍然是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。由四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院，四川大學(xué)老齡化研究與癌癥藥物靶點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的HongLei,AquAlu,JingyunYang等人發(fā)表了名為《IntranasaladministrationofarecombinantRBDvaccineinduceslong-termimmunityagainstOmicron-includedSARS-CoV-2variants》的文章，文章揭示了鼻內(nèi)接種重組受體結(jié)合域（RBD）疫苗在誘導(dǎo)對(duì)包括奧密克戎變異株在內(nèi)的SARS-CoV-2變異株長(zhǎng)期免疫應(yīng)答方面的潛力，為COVID-19疫苗的研發(fā)提供了新的視角。其中使用了AbMole的FTY720hydrochloride（M3422）產(chǎn)品。當(dāng)前市售的多種疫苗在預(yù)防重癥和死亡方面表現(xiàn)出色，但隨著時(shí)間推移，其免疫應(yīng)答逐漸減弱，特別是在面對(duì)不斷出現(xiàn)的病毒變異株時(shí)，現(xiàn)有疫苗的效力面臨挑戰(zhàn)。黏膜免疫在阻止病毒在呼吸道黏膜復(fù)制和傳播中的關(guān)鍵作用逐漸受到重視。傳統(tǒng)的肌肉注射疫苗雖然能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答，但在誘導(dǎo)黏膜免疫方面效果有限。因此，開(kāi)發(fā)能夠同時(shí)誘導(dǎo)系統(tǒng)性和黏膜免疫應(yīng)答的新型疫苗成為當(dāng)務(wù)之急。研究團(tuán)隊(duì)基于SARS-CoV-2的RBD區(qū)域，開(kāi)發(fā)了一種鼻內(nèi)接種的重組RBD疫苗。RBD是SARS-CoV-2刺突蛋白上與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，也是疫苗設(shè)計(jì)的主要靶點(diǎn)。為了增強(qiáng)疫苗的免疫原性，研究團(tuán)隊(duì)選用了聚乙烯亞胺（PEI）作為佐劑，通過(guò)鼻內(nèi)滴注的方式對(duì)小鼠進(jìn)行了三劑疫苗接種，并在接種后一年對(duì)疫苗的免疫原性和安全性進(jìn)行了全面評(píng)估。研究結(jié)果顯示，接種后一年，小鼠血清中仍維持著高水平的RBD特異性IgG抗體。這些抗體包括IgG1（Th2相關(guān)）和IgG2a/b/c（Th1相關(guān)）亞型，表明疫苗誘導(dǎo)了全面而持久的體液免疫應(yīng)答。通過(guò)偽病毒中和實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，這些抗體能夠有效中和包括奧密克戎在內(nèi)的多種SARS-CoV-2變異株的感染，顯示了疫苗對(duì)變異株的廣泛交叉保護(hù)能力。圖1使用RBD疫苗鼻內(nèi)免疫后1年的體液反應(yīng)。除了系統(tǒng)性免疫應(yīng)答外，疫苗還成功誘導(dǎo)了呼吸道黏膜中的分泌型IgA（sIgA）抗體。sIgA是黏膜免疫的重要組成部分，能夠在感染部位直接中和病毒，阻止其進(jìn)一步傳播。本研究中，小鼠呼吸道黏膜中的sIgA抗體水平顯著升高，表明疫苗在誘導(dǎo)黏膜免疫方面也表現(xiàn)出色。圖2鼻內(nèi)免疫RBD疫苗的小鼠免疫血清的長(zhǎng)期功能表征。疫苗接種在肺組織中誘導(dǎo)了持久的CD4+和CD8+TRM細(xì)胞應(yīng)答。這些TRM細(xì)胞高表達(dá)組織駐留標(biāo)記物CD69和CD103，能夠在肺部長(zhǎng)期存在并隨時(shí)準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)再次感染。通過(guò)功能性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，肺TRM細(xì)胞能夠迅速產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子，對(duì)病毒感染產(chǎn)生有效防御。圖3使用佐劑RBD疫苗進(jìn)行鼻內(nèi)免疫可誘導(dǎo)長(zhǎng)效肺T馬幣免疫反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)阻斷T細(xì)胞從淋巴結(jié)的遷移發(fā)現(xiàn)，初次免疫時(shí)T細(xì)胞主要在淋巴結(jié)中激活后遷移到肺部，分化為肺TRM細(xì)胞。而在加強(qiáng)免疫階段，肺TRM細(xì)胞的維持則主要通過(guò)肺部局部的T細(xì)胞增殖來(lái)實(shí)現(xiàn)，而非依賴于從淋巴結(jié)的重新遷移。這一發(fā)現(xiàn)揭示了疫苗誘導(dǎo)肺TRM細(xì)胞持久存在的內(nèi)在機(jī)制。圖4使用佐劑RBD疫苗進(jìn)行鼻內(nèi)免疫可直接激活肺部的T細(xì)胞。在長(zhǎng)期安全性評(píng)估中，接種后一年小鼠的體重、外觀、行為和食欲均未出現(xiàn)明顯變化。病理學(xué)和血液學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)異常，表明該疫苗在小鼠中具有良好的耐受性和安全性。這為疫苗未來(lái)在人類(lèi)中的應(yīng)用提供了重要依據(jù)。本研究通過(guò)全面的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析，證實(shí)了鼻內(nèi)接種重組RBD疫苗在誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫應(yīng)答方面的卓越表現(xiàn)。該疫苗不僅能夠在血清中產(chǎn)生高水平的中和抗體，還能夠在黏膜部位產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，并誘導(dǎo)肺部強(qiáng)大的細(xì)胞免疫。這些特點(diǎn)使得該疫苗在預(yù)防COVID-19及其變異株感染方面具有巨大的潛力。未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步優(yōu)化疫苗配方和生產(chǎn)工藝，推動(dòng)其向臨床試驗(yàn)階段邁進(jìn)。同時(shí)，也將探索該疫苗對(duì)其他呼吸道病毒疾病的防治效果，為全球公共衛(wèi)生事業(yè)貢獻(xiàn)更多的智慧