8外源化學(xué)物致突變作用8-1省公開課金獎(jiǎng)全國賽課一等獎(jiǎng)微課獲獎(jiǎng)?wù)n件

第七章

外源化學(xué)物致突變作用

1/65普通毒性作用特殊毒性作用（致畸、致突變、致癌）——“三致”作用

2/65致突變作用---造就了“蜘蛛俠”？3/654/655/656/657/658/659/6510/652千克重太空茄經(jīng)歷過太空遨游辣椒種子，經(jīng)宇宙射線照射大多發(fā)生了遺傳性基因突變。太空椒培育利用了可遺傳變異：基因突變現(xiàn)實(shí)生活中……11/65目標(biāo)要求掌握：遺傳毒理學(xué)相關(guān)概念；化學(xué)毒物致突變類型；觀察化學(xué)致突變物作用基本方法。熟悉：化學(xué)毒物致突變作用及其后果.了解：機(jī)體對(duì)致突變作用影響.

12/65第一節(jié)概述13/65案例1食品致突變性人類食物中存在一些致突變化合物。在這些化合物中，除了原來就存在食品中外，有相當(dāng)一部分是在烹調(diào)加工過程中形成。氨基酸經(jīng)過熱解作用可產(chǎn)生致突變雜環(huán)胺類物質(zhì)。單糖、游離氨基酸及肌酸或肌酸酐熱解也可形成致突變物。14/65烹調(diào)加工食品致突變物形成與烹調(diào)方法、烹調(diào)條件、食品成份和類型等各種原因相關(guān)。油煎食品致突變性最大。其次是烘制和烤制食品，煮、燉和生食食品致突變性最小。烹調(diào)用油能夠提供致突變物前體物質(zhì)及N－雜環(huán)等。蛋白質(zhì)含量最高肉類在烹調(diào)時(shí)可形成大量致突變物。這是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)熱解時(shí)可形成許多含氮雜環(huán)物質(zhì)，提供了致突變物前體。15/65案例2化裝品致突變性因?yàn)橛l(fā)、染發(fā)、燙發(fā)、脫發(fā)、美乳、健美、除臭、祛斑和防曬化裝品屬于特殊用途化裝品。因?yàn)榕浞街泻刑厥夤πС煞萑缬l(fā)劑中含有氮芥、染發(fā)劑中含有鄰苯二胺，這些物質(zhì)在表達(dá)功效同時(shí)，常含有強(qiáng)致突變性，其安全性日益收到重視。衛(wèi)生部對(duì)特殊用途化裝品安全性評(píng)價(jià)有明確要求，Ames試驗(yàn)是試驗(yàn)組合中必做項(xiàng)目。16/65問題上述兩個(gè)案例對(duì)學(xué)習(xí)化學(xué)致突變作用有什么樣啟發(fā)？怎樣檢測(cè)食品中致突變物？需要注意什么問題？Ames試驗(yàn)原理及應(yīng)用價(jià)值？17/65

DNA轉(zhuǎn)錄

翻譯

復(fù)制

逆轉(zhuǎn)錄

RNA復(fù)制

RNA蛋白質(zhì)為何兒女與父母非常相像？1.遺傳(heredity)：生物物種能夠經(jīng)過各種繁殖方式來確保世代間生命延續(xù),這個(gè)過程就是遺傳。2.變異(variation)：親子之間或子代個(gè)體之間出現(xiàn)不一樣程度差異,稱為變異。意義：遺傳使物種保持相對(duì)穩(wěn)定，變異使物種不停進(jìn)化。18/65突變誘發(fā)突變自發(fā)突變：物種進(jìn)化人類健康危害新品種培育、選擇、改良發(fā)生過程長，頻率低發(fā)生過程短，頻率高；可為人類利用，也可能對(duì)人有害物理、化學(xué)、生物等環(huán)境原因引發(fā)。3.突變(mutation)：

遺傳物質(zhì)本身改變及引發(fā)變異。19/654.遺傳毒理學(xué)（genetictoxicology）研究化學(xué)、物理原因及生物原因等對(duì)DNA及活細(xì)胞遺傳過程作用，以及人類接觸致突變物可能引發(fā)健康效應(yīng)。研究內(nèi)容

－研究致突變作用機(jī)理－尋找敏感檢測(cè)系統(tǒng)發(fā)覺和探究致突變物－提出評(píng)價(jià)致突變物健康危害方法20/65突變是致突變作用后果。致突變物（mutagen）：能引發(fā)突變物質(zhì)，又稱誘變劑21/65遺傳毒性（genetictoxicigy）：

對(duì)基因組損傷能力，包含對(duì)基因組毒作用引發(fā)致突變性及其它各種不一樣效應(yīng)，如原發(fā)性DNA損傷等。致突變性（mutagenicity）：

引發(fā)遺傳物質(zhì)發(fā)生突變能力。二者現(xiàn)有聯(lián)絡(luò)又有區(qū)分。22/65案例3鐮刀型細(xì)胞貧血病鐮刀型細(xì)胞貧血病是一個(gè)血液紅細(xì)胞為鐮刀狀嚴(yán)重疾病。其特點(diǎn)使患者血紅蛋白β-亞基N端第六個(gè)氨基酸殘缺是纈氨酸，而不是正常谷氨酸殘基。正常血液紅細(xì)胞為光滑圓形，他們能順利經(jīng)過血管，運(yùn)輸氧到全身各個(gè)部位。鐮刀狀細(xì)胞在血液中不易移動(dòng)，而且變硬和有黏性，易形成塊而引發(fā)血管堵塞。血管堵塞可引發(fā)疼痛、嚴(yán)重感染和器官損害。23/65鐮刀狀細(xì)胞貧血是遺傳性疾病，并伴隨終生。患者從雙親遺傳了兩個(gè)鐮狀細(xì)胞基因。假如雙親遺傳基因一個(gè)是正常基因，一個(gè)是鐮狀細(xì)胞基因，則稱為鐮狀細(xì)胞特征。與貧血患者一樣，可傳給下一代。發(fā)生率8/1000000，僅在一些人種中有較高發(fā)生率，比如非洲裔美國人為1/600。24/65問題鐮刀型細(xì)胞貧血病發(fā)生原因是什么？突變特點(diǎn)是什么？突變有哪些類型？突變有什么樣后果？25/65第二節(jié)

外源化學(xué)物致突變類型26/65

遺傳物質(zhì)損傷性質(zhì)和程度：基因突變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)改變?nèi)旧w數(shù)目改變從機(jī)理角度分為：以DNA為靶損傷（包含基因突變和染色體畸變）不以DNA為靶損傷(染色體數(shù)目異常）突變類型27/65一、基因突變（genemutation）1.概念：

基因中DNA序列改變。亦稱點(diǎn)突變，是組成一個(gè)染色體一個(gè)或幾個(gè)基因發(fā)生改變，不能用光學(xué)顯微鏡直接觀察。2.類型：（1）依據(jù)基因結(jié)構(gòu)改變分類：堿基置換、移碼突變

28/65（一）堿基置換（basesubstitution）錯(cuò)誤配正確堿基在下一次DNA復(fù)制時(shí)按正常規(guī)律配對(duì)，于是原來堿基對(duì)被錯(cuò)誤堿基對(duì)所置換。某一堿基配對(duì)性能改變或脫落所致突變。轉(zhuǎn)換：同類堿基間取代。顛換：不一樣類堿基間取代。29/65堿基置換結(jié)果（補(bǔ)充）造成一個(gè)三聯(lián)體密碼子改變。取決于替換特定氨基酸及其蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)中所處位置。－同義突變：一個(gè)氨基酸可有2-6種密碼子，當(dāng)密碼子一個(gè)堿基被另一個(gè)堿基取代時(shí)，密碼子意義能夠沒有改變，即為同義突變。－錯(cuò)義突變：當(dāng)密碼子一個(gè)堿基被另一個(gè)堿基取代時(shí)，密碼子意義改變，成為另一個(gè)氨基酸密碼子。－無義突變：堿基取代結(jié)果，使mRNA上密碼子轉(zhuǎn)為終止密碼UAG、UAA、UGA，出現(xiàn)無義突變，使翻譯過程終止，肽鏈延長提前結(jié)束。－終止密碼突變：堿基取代結(jié)果，使mRNA上終止密碼轉(zhuǎn)變成某種氨基酸密碼，合成肽鏈將延長到出現(xiàn)第二個(gè)終止密碼才結(jié)束。30/65Tyrosine(Tyr)酪氨酸Serine(Ser)絲氨酸31/65

在DNA堿基序列中，發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)（3對(duì)除外）堿基降低或增加,以致從受損點(diǎn)開始?jí)A基序列完全改變,形成錯(cuò)誤密碼,并轉(zhuǎn)譯成為不正常氨基酸。后果：產(chǎn)生無義密碼，易形成致死性突變。（二）移碼突變(frameshiftmutation)32/65注意

假如降低或增加堿基對(duì)剛好是3對(duì)，稱為密碼子缺失或插入，基因產(chǎn)物肽鏈中僅降低或增加一個(gè)氨基酸，其后果與堿基置換相同。33/65２）按照突變方向分類（補(bǔ)充）（１）正向突變

改變了野生型性狀突變。是造成基因產(chǎn)物正常功效喪失突變。（２）回復(fù)突變

突變體能夠經(jīng)過第二次突變恢復(fù)失去野生型性狀。這種第二次突變稱為回復(fù)突變。使基因產(chǎn)物功效恢復(fù)突變。34/653）依據(jù)突變后果分類同義突變錯(cuò)義突變無義突變35/65基因突變案例——白化病突變--黑色素生成缺點(diǎn)--眼、毛發(fā)色素缺乏發(fā)病率，2/1000常染色體隱性遺傳36/65全色盲，雙色盲，色弱（紅綠藍(lán)三原色）發(fā)病率，男性7%，女性0.49%X染色體隱性遺傳尚無有效治療方法（色盲矯正隱形眼鏡，改進(jìn)色覺,提升色調(diào)分辨能力）基因突變案例

——色盲癥37/6538/65基因突變案例

——多毛癥

多毛癥基因曾是人類身上一個(gè)“失傳基因”。當(dāng)遠(yuǎn)古時(shí)代人類還是長滿毛發(fā)靈長類動(dòng)物時(shí)，身上就存在著這種基因，但當(dāng)人類漸漸進(jìn)化后，這種基因變得不再需要，就開始發(fā)生突變而“關(guān)閉”。然而丹尼家族不知何故，他們體內(nèi)被“關(guān)閉”多毛癥基因現(xiàn)在又被“打開來了”?！袄侨司C合征”非常罕見，患病概率只有100億分之

一，且沒有根治方法。丹尼一家五代人都患有這種“狼人綜合征”，他和26歲哥哥拉里從小便被當(dāng)成“怪物”，被關(guān)進(jìn)籠子中四處展出。39/65點(diǎn)突變-鐮刀型紅細(xì)胞貧血正常紅細(xì)胞鐮刀型紅細(xì)胞40/65血紅蛋白基因發(fā)生堿基對(duì)置換，造成紅細(xì)胞形狀改變。41/65

二、染色體畸變(chromosomeaberration)

1.概念：

指染色體結(jié)構(gòu)改變,由染色體或染色單體發(fā)生斷裂及斷裂不正確重接所致。普通可用光學(xué)顯微鏡檢驗(yàn)適當(dāng)細(xì)胞有絲分裂中期染色體來發(fā)覺。細(xì)胞學(xué)檢測(cè)可發(fā)覺染色體斷裂及由斷裂所致各種重排。42/652. 染色體畸變分類電離輻射DNA復(fù)制染色單體型畸變?nèi)旧w型畸變43/65類型染色體結(jié)構(gòu)異常①缺失：染色體上缺失了一個(gè)片段。②重復(fù)：在一套染色體里，同一個(gè)染色體片段出現(xiàn)不只一次。③倒位：當(dāng)染色體發(fā)生兩次不一樣部位斷裂時(shí)，中間片段倒轉(zhuǎn)180°再重接，形成倒位。④易位：一個(gè)染色體片段位置改變。44/65

內(nèi)互換正常末端缺失中間缺失著絲點(diǎn)環(huán)和斷片無著絲點(diǎn)環(huán)

臂間倒位

間互換

正常雙著絲點(diǎn)和斷片對(duì)稱交換染色體畸變45/65畸變后果①穩(wěn)定性染色體畸變：

－因?yàn)槿院兄z點(diǎn)，能進(jìn)行有絲分裂，細(xì)胞復(fù)制不受影響，畸變能夠穩(wěn)定存在，在機(jī)體或細(xì)胞群傳遞。包含缺失、臂間倒位、重復(fù)、平衡易位。②非穩(wěn)定性染色體畸變：

－在細(xì)胞分裂過程中輕易丟失，造成遺傳物質(zhì)或有絲分裂機(jī)械障礙造成細(xì)胞死亡。包含雙中心粒染色體、無中心粒片段畸變、環(huán)狀染色體畸變等。46/65三、非整倍體和多倍體－染色體數(shù)目異常NormalhumanKaryotype:46,XY47/65三、非整倍體和多倍體

染色體數(shù)目改變，又稱基因組突變。染色體數(shù)目標(biāo)異常以二倍體細(xì)胞為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行命名。

非整倍體(aneuploidy)：指增加或降低一條或幾條染色體;如單體、三體、四體、缺體等，因?yàn)橛薪z分裂或減數(shù)分裂過程中染色體不分離造成。

48/65多倍體(polyploidy)指染色體數(shù)目成倍增加。三倍體、四倍體，因?yàn)榧?xì)胞核分裂和細(xì)胞分裂不一樣時(shí)所致。

49/65類型公式染色體組整倍體單倍體n(ABCD)二倍體2n(ABCD)(ABCD)三倍體3n(ABCD)(ABCD)(ABCD)四倍體4n(ABCD)(ABCD)(ABCD)(ABCD)非整倍體單體2n-1(ABCD)(ABC)三體2n+1(ABCD)(ABCD)(A)四體2n+2(ABCD)(ABCD)(AA)雙三體2n+1+1(ABCD)(ABCD)(AB)缺體2n-2(ABC)(ABC)注：A、B、C、D代表非同源染色體染色體數(shù)目異常基本類型50/65Down綜合征：有三條21染色體，染色體數(shù)目為47條，為非整倍體。唐氏臨床特征為：嚴(yán)重智力低下，獨(dú)特面部和身體畸形(如寬眼距，低鼻梁，肌無力，肢體短小，及貫通手等)，先天性心臟病，消化道畸形等，白血病發(fā)病率比普通人要高得多。患者平均壽命在30歲左右。51/65第三節(jié)外源化學(xué)物致突變作用機(jī)制及后果52/65化學(xué)物質(zhì)致突變靶點(diǎn)

－誘導(dǎo)基因突變和染色體畸變靶分子：DNA

－誘導(dǎo)染色體數(shù)目改變靶部位：有絲分裂或減數(shù)分裂成份，如紡錘絲。致突變機(jī)制：

DNA損傷－修復(fù)－突變53/65一、引發(fā)突變DNA改變（以DNA為靶直接誘變）

DNA損傷：致突變物引發(fā)DNA改變理化性質(zhì)發(fā)生改變，能夠表現(xiàn)為水解、脫嘌呤、脫嘧啶、異構(gòu)互變、堿基旋轉(zhuǎn)、解離，以及環(huán)境原因。

54/65(一)堿基損傷

1.堿基錯(cuò)配：－烷化劑：提供甲基或乙基（乙基亞硝基脲）與DNA共價(jià)結(jié)合。－易烷化位置：鳥嘌呤N－7位，O－6位；腺嘌呤N－1位，N－3位，N－7位。－結(jié)果：錯(cuò)配，改變DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)。55/652.平面大分子嵌入DNA鏈

－嵌入劑：一些大分子多環(huán)平面結(jié)構(gòu)能嵌入DNA單鏈堿基之間或DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)相鄰多核苷酸鏈之間。－機(jī)制：共價(jià)結(jié)合－常見嵌入劑：9-氨基丫啶（移碼突變物）－后果：堿基正確缺失或額外堿基正確插入。56/65

3.堿基類似物取代－－在DNA復(fù)制（DNA合成期）時(shí)摻入并與互補(bǔ)鏈上堿基配對(duì)，引發(fā)堿基置換突變。2-氨基嘌呤取代鳥嘌呤

4.堿基化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞－－對(duì)堿基產(chǎn)生氧化作用，破壞堿基結(jié)構(gòu)，還可引發(fā)鏈斷裂。亞硝酸鹽能使腺嘌呤和胞嘧啶發(fā)生氧化性脫氨，對(duì)應(yīng)生成次黃嘌呤和尿嘧啶。57/651.二聚體形成－紫外線和一些化學(xué)物作用于機(jī)體或細(xì)胞后，DNA同一條鏈上兩個(gè)相鄰嘧啶核苷酸共價(jià)連接，形成嘧啶二聚體。－后果：阻止DNA復(fù)制，引發(fā)細(xì)胞死亡。(二)DNA鏈?zhǔn)軗p58/652.DNA加合物和交聯(lián)分子形成

－化學(xué)物或其活化產(chǎn)物是親電子劑，易與蛋白質(zhì)或核酸等生物大分子中親核集團(tuán)（－OH、-SH、-N等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成加合物或者交聯(lián)分子。－后果：

－DNA加合物：活化癌基因，影響調(diào)整基因和抑癌基因表示；－DNA－DNA交聯(lián)：在DNA復(fù)制中不能解離，能夠引發(fā)DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄停頓，細(xì)胞死亡；