FGFR3在膀胱尿路上皮癌中的表達及對臨床意義的研究分析

1/1FGFR3在膀胱尿路上皮癌中的表達及對臨床意義的研究分析FGFR3在膀胱尿路上皮癌中的表達及對臨床意義的研究分析膀胱癌是泌尿外科領域內屢見的疾病，它的典型癥狀為間斷性可見血尿，一般不伴有疼痛，但是部分患者往往只發(fā)生一次，容易忽略從而延誤治療，對于出現(xiàn)反復肉眼血尿就診者，在經過手術、病理確診后又出現(xiàn)復發(fā)或者疾病進展的情況，例如由最初的非肌層浸潤性發(fā)展成為肌層浸潤性，由單發(fā)發(fā)展為多發(fā)，其中部分原因是缺乏一種敏感性、特異性高的隨訪方式，所以膀胱癌是一種直接威脅患者生存的嚴重疾病，又因為其易復發(fā)、易進展的特性依然是目前臨床研究的重點。

一.流行病學全球年均有330000例膀胱癌新發(fā)病例，占男性初發(fā)癌癥的7%,女性初發(fā)癌癥的2%，據(jù)統(tǒng)計，僅在2006年，該病在美國男性癌癥中的發(fā)生人口數(shù)目排在第四，僅僅位于前列腺、肺部和直腸惡性腫瘤之后，占男性患癌者的5%-10%，女性雖然較前者少見，（在女性排名第九位）。

世界目前每年新發(fā)膀胱腫瘤患者數(shù)量為261000，其中1/5發(fā)生于女性（5800），在美國，每年有預計70000新發(fā)病例及14000死亡病例，高發(fā)地區(qū)仍是長期暴露于香煙的歐洲及北美。

在我國，膀胱腫瘤新發(fā)人數(shù)表現(xiàn)為較前愈加趨升的態(tài)勢。

2008年我國登記在冊的膀胱癌現(xiàn)有患者比例為7.49/10萬,占惡性腫瘤構成的2.50%,74歲以下中國膀胱癌積累病發(fā)率為0.52%，男女間差異性統(tǒng)計,6年前中國男性膀胱癌的發(fā)病率為1.41/10萬,該數(shù)字是女性的3番，1998-2008十年間我國登記在冊的膀胱癌患者數(shù)量表現(xiàn)為年年趨升的態(tài)勢,10年間的年均增長率為4.60%中國男性膀胱癌發(fā)病率在10年間的年均增長率為4.76%,相比女性則為3.98%，膀胱腫瘤的發(fā)生與年齡表現(xiàn)為正相關，即年齡越大越易發(fā)生，自6年前起老年國人（60歲）罹患膀胱癌的年增長率首次超過腎癌,居中國泌尿系惡性腫瘤發(fā)病第l位;當年齡達到85歲后膀胱癌發(fā)病率達到700/100萬的峰值[1]。

二.膀胱癌的危險因素膀胱癌的產生呈現(xiàn)復雜的、綜合作用的、分階段的病情進程，它既包括固有的遺傳原因，同時還需具備后天的飲食環(huán)境作用。

最重要的兩個密切相關原因是吸煙和職業(yè)因素，染料、有機苯等接觸史可能與之有關。

其中煙草是如今最確切的膀胱癌發(fā)病原因，約有半數(shù)的膀胱癌是發(fā)生于有長期吸煙史的患者身上，吸煙能夠讓其發(fā)生比例高出2-4倍[2]。

另外的一個重要原因為職業(yè)性質的多年有機物接觸史，大概有1/5的膀胱癌與之有關[3],包括棉紡、油漆、皮革及鋁和鋼生產，以及柴油廢氣累積也可致病[4]。

其他致病因素還包括長期隱匿性感染、長期口服止痛藥物（如非那西?。?0年以上、藥物治療史（環(huán)磷酰胺）、放射線接觸史、飲用水重金屬含量高及染發(fā)等。

遺傳與膀胱癌發(fā)生率的關系尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)遺傳聚集性膀胱癌的發(fā)生概率會顯著高于散發(fā)人群[5]。

研究還發(fā)現(xiàn)膀胱癌在嗜酒者[6]、高脂肪膽固醇攝入者[7]中高發(fā)。

三.膀胱癌的組織病理學在組織病理學分型中超過90%的膀胱癌為尿路上皮癌,其中大約50%~70%為低分級、未侵及肌層的尿路上皮癌[8]。

另有鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、間葉組織來源的腫瘤等，膀胱鱗癌和腺癌發(fā)生率僅次于尿路上皮癌，但絕對數(shù)均屬少見類型[9]。

根據(jù)腫瘤生長反式進行分類可分為乳頭狀瘤或乳頭狀癌、原位癌、內翻性乳頭狀瘤和浸潤性癌乳頭狀瘤被認為是一種良性腫瘤，但仍有復發(fā)傾向；乳頭狀癌是臨床最多的膀胱癌組織學類型，病理特點為數(shù)個大小不等的乳頭相互匯合，乳頭冠粗糙，可見出血、壞死、顆粒物沉積，蒂為寬底，上端較短粗；原位癌是一種高級別的非肌層浸潤性的膀胱癌，但其細胞間粘附性喪失，易于脫落至膀胱腔內，并且有些原位癌可發(fā)展成為浸潤癌；浸潤癌是膀胱尿路上皮癌中惡性程度最高的一種，常表現(xiàn)為表面不平、潰瘍、結節(jié)狀的實體腫物。

根據(jù)WHO2004分級法將膀胱非肌層浸潤性尿路上皮癌分為乳頭狀瘤、低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀瘤、低級別乳頭狀尿路上皮癌和高級別乳頭狀尿路上皮癌。

根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟2002年第6版TNM分期法將膀胱癌分為（見下表）原發(fā)腫瘤（T）Tx原發(fā)腫瘤無法評估T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)T4a腫瘤侵犯前列腺、子宮、陰道T4b腫瘤侵犯盆腔、腹壁Ta非浸潤性乳頭狀癌Tis原位癌T1腫瘤侵犯上皮下結締組織T2腫瘤侵犯肌層PT2a腫瘤侵犯淺肌層（內1/2）pT2b腫瘤侵犯深肌層（外1/2）T3腫瘤侵犯膀胱周圍組織pT3a顯微鏡下pT3b肉眼T4腫瘤侵犯前列腺、子宮、陰道、盆腔、腹壁區(qū)域淋巴結（N）Nx區(qū)域淋巴結無法評估N0無區(qū)域淋巴結轉移N1單個淋巴結轉移，最大直徑2cmN2單個淋巴結轉移，最大直徑2cm，但《5cm或多個淋巴結轉移，但無一最大直徑5cmN3單個淋巴結轉移，最大直徑5cm遠處轉移（M）Mx遠處轉移無法評估M0無遠處轉移M1有遠處轉移四.膀胱癌的治療根據(jù)組織病理學類型分為非肌層浸潤性（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），兩種膀胱癌根據(jù)各自復發(fā)或進展傾向性、發(fā)生區(qū)域、腫瘤體積、術后復發(fā)時間等因素有其各自的治療方法，其中NMIBC又根據(jù)上述因素進一步分為低危、中危、高危組，低危組目前標準治療方案是：

經尿道膀胱腫瘤電切術+術后即刻化學藥物膀胱灌注，中危及高危組的治療方案是：

內鏡手術+即刻化學藥物灌洗，對于高危組的病例來說，也可以選擇術后卡介苗免疫治療[10]、二次電切術或直接行膀胱癌根治性切除術[11]。

對于T2期以上患者行全膀胱+PLND是公認有效的方案，綜上所述治療方案的最終目的均是利于術后遠期無瘤生存率、防止再發(fā)進展和損害遠處器官。

五.膀胱癌的診斷膀胱癌患者除了傳統(tǒng)的臨床表現(xiàn)（間歇性無痛性肉眼血尿）+影像學診斷+膀胱鏡組織學檢查或液基細胞學檢查外，新型檢查反式基因學診斷已開始應用于臨床，所有惡性細胞的出現(xiàn)均起于DNA的突變，原癌基因編碼無異常細胞生長所必須的生長因子和受體蛋白，其突變后變?yōu)榘┗?，細胞無序失控增殖，導致癌腫的發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)與之相關的癌基因包括HER-2、Bcl-2、FGFR3、C-myc、Ki-67、c-erbB2等[12]。

另外，P53、Rb、SYK、CAGE-1等抑癌基因的失活也是引起膀胱癌的發(fā)病發(fā)展機制[13-14]。

六.基因突變與膀胱癌p53基因是當前腫瘤探索領域內被提及最多的，它最早被發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生有關。

p53共約20kb，它位于體細胞染色體17p13.1，正常情況下為野生型，腫瘤發(fā)生時表現(xiàn)為突變型,其產物也相應成對。

野生型p53基因可使脫氧核糖核苷酸異常復制的細胞停止于G1期，如果該異常的脫氧核糖核苷酸被恢復，則可繼續(xù)參與S期；如果損傷嚴重卻無法被修復，則出現(xiàn)程序性死亡。

變異型p53能夠促進產生促生長蛋白，使細胞不可遏制地增倍并喪失分化成熟之條件。

Rb基因首先被發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜母神經瘤患者中，Knudson的二次突變理論[15]指出，二次突變影響了2個與視網(wǎng)膜母細胞瘤相關的等位基因,KesavanE等[16]研究發(fā)現(xiàn)Rb過度表達導致更多的低分級膀胱腫瘤組織發(fā)生。

Bcl-2與膀胱腫瘤的發(fā)生有一定的關系，特別與膀胱癌臨床分級有相關聯(lián)性，有文獻報告Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級膀胱癌Bcl-2被證實存在的機率為18.8%、52%、60%[17]。

HER2是一種近來被發(fā)現(xiàn)的突變與癌癥發(fā)生相關的基因,它存在于17q21上,可翻譯產生長185kDa的跨膜糖蛋白,這種蛋白的出現(xiàn)能夠使胞內下游傳導啟動激酶失活,該基因擴增與多種腫瘤的分化程度和分級密切相關,其突變后在細胞膜上以凝集形式存在,基因的過度表達與腫瘤的形成有關[18]，膀胱腫瘤中，HER2高表達者往往是分期和分級均較高，預期壽命短已為眾多學者所證實。

分級越高的膀胱移行上皮癌預期生存率越低，董勝國等報道5年生存率，G1為91.4％、G2為82.7％、G3為62.6％[19]。

Kolla等報道HER2在32%的II級和71%的III級尿路上皮癌中高表達[20].。

Hansel等歸納了其它學者的研究結果，HER2高表達率為23～80%[21]。

有研究顯示Ki-67抗原在膀胱乳頭狀瘤中極少或微弱表達，隨著組織學級別的增高，腫瘤的分布從散在到集中大片的核表達，級別越高，表達就越強，預示著腫瘤的生長越活躍，預后就越差[22]。

Ki-67和HER2同時異常表達可以用于預測膀胱癌的預后，兩者的共同性均為在高級別膀胱腫瘤中呈現(xiàn)強陽性表達。

另有研究發(fā)現(xiàn)膀胱尿路上皮癌中C-myc的表達明顯高于正常膀胱粘膜組織，提示C-myc蛋白過表達促進細胞無序增殖直至產生惡變，并且C-myc在高級別及T2期以上膀胱腫瘤中檢出率高于低級別或局限性未突破基底膜的膀胱腫瘤[23]。

七.FGFR3與膀胱癌FGFR3最初是在亨廷頓病人的4號染色體上分離得到的，他定位于人類染色體4p16.3，長約16.5kb，有19個外顯子和18個內含子構成[24],FGFR3的主要結構是：

他的長度大概16.5kb，翻譯的起點和終點位于外顯子2和19,5N端缺乏TATA盒和CACA盒[25]，他可以可以框譯2520個核苷酸從而編碼840個氨基酸組成受體蛋白，F(xiàn)GFR3是高度保守的FGFRs家族成員之一，是一組跨膜酪氨酸激酶轉運糖蛋白，可與配體結合，胞內為ATP結合位點、催化下游反應位點，疏水氨基酸組成跨膜結果，細胞外由三個Ig樣重復序列構成。

FGFR3與其配體FGFs結合后引起前者二聚體化，使胞內的酪氨酸激酶部分發(fā)生自身磷酸化，激活酪氨酸激酶，引發(fā)鈣離子內流，激活PLC，通過MAPK和PI3-K/AKT通路引起細胞數(shù)目增加。

FGFR3參與胚胎及胎兒骨骼的生長，研究發(fā)現(xiàn)FGFR3可以使軟骨細胞增生能力增強[26]，在疾病發(fā)生上，其與軟骨發(fā)育不良（achondroplasia，Ach）、季肋發(fā)育不良(hypochondroplasia，HCH)和致命性骨發(fā)育不良(thanatophoricdysplasia，TD)等相關[27]。

基因突變可引起某些惡性腫瘤的發(fā)生，研究者發(fā)現(xiàn)FGFR3基因突變的方式為點突變是近幾年被日益重視的腫瘤標記物，與乳腺癌、皮膚癌、牙源性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等惡性腫瘤有關，被認作新發(fā)現(xiàn)的原癌基因。

區(qū)別在于突變位置及突變導致的構象改變位置的不同，如膀胱癌和宮頸癌最常見突變堿基為S249C，而R248C是良性皮膚治療最常見的突變位點；如多發(fā)性骨髓瘤構象改變發(fā)生于酪氨酸激酶區(qū)域【28】，而膀胱癌和宮頸癌則發(fā)生于胞外區(qū)域。

最近十年的研究已經表明：

FGFRs與其配體FGFs結合后啟動一系列如RAS/MAPK、PLC1、PI3K和STATs等通路，從而引發(fā)腫瘤，有資料表明FGFR3由野生型轉變?yōu)橥蛔冃褪钦＜毎Э卦鲋臣笆シ只墒炷芰^程中起初出現(xiàn)的變象，其參與調節(jié)了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[29]，F(xiàn)GFR3被激活（點突變或過度轉錄）在低度惡性、低級別的膀胱腫瘤中很常見，并與低進展率和有利的預后有關，體內外試驗表明FGFR家族在FGFR依賴性膀胱腫瘤中具有細胞毒性及細胞抑制效應，以FGFR為靶點的治療研究正在開展。

既往認為內翻性乳頭狀瘤為膀胱的良性病變，但通過對病理診斷為該種腫瘤的患者進行檢測發(fā)現(xiàn)其有很高的FGFR3表達率，同低級別尿路上皮癌無明顯差異，因此將其看作癌前病變更為準確，術后應配合相應化學治療。

Sibley經過試驗得出，F(xiàn)GFR3在膀胱癌中出現(xiàn)變異的機率很高，變異率達30-40%，表明該基因對膀胱腫瘤的出現(xiàn)起重要作用[30]，通過點突變而被激活的FGFR3基因再通過Ras蛋白激酶及促分裂原蛋白激酶信號通路來進行信號介導，在某些情況下FGFR3也可不依賴上述通路來誘發(fā)細胞增殖。

TomlinsonDC等[31]發(fā)現(xiàn)FGFR3突變在低分期和低分級的膀胱癌中有顯著增加的現(xiàn)象（pTa：

66.2%，pT1：

37.9%；pT2+pT3+pT4：

14.9%；G1：

61.5%,，G2：

66.7%，G3：

21.2%）；大部分突變型低分期分級腫瘤存在FGFR3高表達（G1或G2：

74%）；42%野生型腫瘤存在FGFR3高表達，其中66%為高分級、68%為pT1或pT2。

CappellenD等[32]在26例患者中檢測到了9例FGFR3突變患者，其中3例發(fā)生于浸潤癌，但未給出與病理分級的關系。

KimuraT等[33]采用多聚酶鏈反應單鏈構象多態(tài)性限制性片段跨度多樣性研究和脫氧核糖核苷酸排列順序的方式，對TD突變在膀胱癌中的情況進行了研究，發(fā)現(xiàn)81例患者中25例發(fā)生突變。

FGFR3變異和確診者的年齡、體質無關，但其在低分級和表淺腫瘤中發(fā)生率(G1-2和pTa+pT1分別為51.4%、42.9%)明顯高于高分級癌和浸潤癌(G3和浸潤癌分別為15.2%和12.5%)。

BakkarAA[34]等報告與此相似，在pTaG1膀胱癌中FGFR3突變率為68%，高分級腫瘤中則為5%。

推測FGFR3突變在膀胱癌發(fā)生初始起作用,但對腫瘤進展則起抑制作用。

Billerey也發(fā)現(xiàn)FGFR3在pTa患者中呈高表達，而在原位癌者中為陰性，在對浸潤性膀胱癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，由pTa發(fā)展而來的浸潤性癌患者FGFR3為陽性表達，而對于來源于原位癌的MIBC患者FGFR3為陰性表達[35]。

當前伴隨針對惡性細胞微觀發(fā)生原理了解的深入，越來越多的惡性細胞瘤標先后被檢測出能夠對膀胱腫瘤預后的判斷作出貢獻，其中包括如核基質蛋白22（NMP22）、端粒酶、血管內皮生長因子（VEGF）、透明質酸酶（HAase）、增殖相關核抗原Ki-67以及p53基因等[36],國外Takahior、Bakkar等學者早先發(fā)現(xiàn)FGFR3在低分級和表淺膀胱腫瘤中的發(fā)生率明顯高于高分級和浸潤癌，并推測FGFR3突變對該種疾病進展起抑制作用，MaengYoung-Hee等研究結果顯示在低級別地分期膀胱腫瘤中FGFR3在胞質中有更高的陽性表達率，F(xiàn)GFR3陰性表達的高級別尿路上皮癌患者的腫瘤復發(fā)率更高，并建議將年齡、分期分級、FGFR3、Ki-67及p53作為腫瘤復發(fā)的主要預測因素[37],研究人員同時表示FGFR3突變株的出現(xiàn)會提示人們尿路上皮腫瘤更趨向于緩和方向發(fā)展，可以用來預判哪些患者有更低的病死率[38]。

尿基礎試驗的FGFR3突變在低分期分級膀胱腫瘤中不斷被發(fā)現(xiàn)，國內暢繼武教授也進行了該方面的研究，并得出相似的結論，他們發(fā)現(xiàn)突變型FGFR3膀胱癌患者復發(fā)率明顯低于野生型患者，提示其突變預示較好的預后。

本研究也通過實驗發(fā)現(xiàn)FGFR3突變確在較低級別的膀胱尿路上皮癌中更為常見，認為其在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中起警示作用，但由于隨訪時間短，每個病例隨訪時間在1-1.5年，其中尚未發(fā)現(xiàn)復發(fā)病例，所以無法研究FGFR3與術后復發(fā)率的關系，但根據(jù)國內外研究結果，發(fā)現(xiàn)其在膀胱癌的進展中不僅起警示作用，而且起抑制作用[39]。

由此可以推測：

FGFR3突變對瘤細胞轉化為必需，但對腫瘤進展則無作用；FGFR3突變?yōu)楸頊\腫瘤的特征性事件，不具選擇性；低分級和分期腫瘤是膀胱癌的一種亞型，而不應當認為是高分級和分期腫瘤的早期階段。

FGFR3突變可能類似于低分級/分化良好的腫瘤形成中所謂的原發(fā)異常，這種異常可改變細胞增殖，但對細胞的影響較小。

也就是說，F(xiàn)GFR3突變可能有利于瘤細胞生長，但另一方面對細胞周期或凋亡機制或基因組穩(wěn)定仍然存在，因為在FGFR3突變組中幾乎未發(fā)現(xiàn)TP53突變，而后者突變有報道則會促使基因序列的非可靠性。

如此一來，通過對膀胱癌患者FGFR3的檢測便可以預測其未來的復發(fā)及進展可能性，對于指導臨床治療和隨訪提供了很大的幫助。

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