2021年AKI新型生物標(biāo)記物

AKI新型生物標(biāo)記物NewbiomarkersofAKI12021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024AKI定義急性腎損傷（acuterenalinjury，AKI）是一種常見的致死性腎病，是急性腎衰竭概念的擴(kuò)張和疾病早期的延伸，多種原因如缺血、腎毒性藥物、放射性藥物及細(xì)菌內(nèi)毒素等均可誘發(fā)急性腎損傷的發(fā)生。AKIN（acuterenalinjury

network，AKIN）將AKI定義為：病程在3個(gè)月以內(nèi)，包括血、尿、組織學(xué)及影像學(xué)檢查所見的腎臟結(jié)構(gòu)與功能的異常。22021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024發(fā)生率逐年上升院內(nèi)3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%預(yù)后不佳

25%ICU透析病人即使存活3年內(nèi)進(jìn)展至ESRDAKI流行病學(xué)重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.201132021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)2004年提出RIFLE分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)Scr值升高1.5倍

GFR下降>25%終末期腎病基于基礎(chǔ)SCr/GFR的標(biāo)準(zhǔn)基于尿量的標(biāo)準(zhǔn)尿量<0.3ml/kg/hx24hrorAnuriax12hrs尿量<0.5ml/kg/hx12hr尿量<0.5ml/kg/hx6hrScr值升高2倍

GFR下降>50%Scr值升高3倍或GFR下降>75%或Scr

4mg/dl(急劇增高0.5mg/dl)

持續(xù)的ARF=腎功能喪失>4周

RiskInjuryFailureLossESRDScr較參考值絕對(duì)值升≥26.52μmol/L或相對(duì)升高≥50%尿量<0.3ml/kg/hx24hrorAnuriax12hrs尿量<0.5ml/kg/hx12hr尿量<0.5ml/kg/hx6hrScr較參考值相對(duì)升高＞200%-300%Scr較參考值相對(duì)升高>300%或在≥356.6μmol/L基礎(chǔ)上再急性升高≥0.5mg/dl

基于SCr的標(biāo)準(zhǔn)基于尿量的標(biāo)準(zhǔn)1期2期3期2007年AKIN對(duì)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡(jiǎn)化42021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024AKI治療現(xiàn)狀目前主要是對(duì)癥支持治療RRT并未使死亡率下降多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效的藥物臨床試驗(yàn)無效診斷延誤，干預(yù)時(shí)機(jī)過晚需要更敏感的指標(biāo)，更及時(shí)的治療。52021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024肌酐只是腎臟功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)而不是腎損傷的指標(biāo)小管有分泌，造成GFR高估現(xiàn)象與肌肉含量、年齡、性別、藥物因素、脫水狀態(tài)等密切相關(guān)肌酐濃度在腎臟功能損失50%以上時(shí)才可發(fā)生改變腎損傷開始到明確診斷，有一定延遲，直接導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)的喪失血清肌酐診斷AKI的局限性62021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024急性心肌梗塞急性腎損傷LDHSerumcreatinineCPK,myoglobinCK-MBTroponinTTroponinI生物標(biāo)志物:AMIvsAKI急性心肌梗塞經(jīng)早期積極治療，死亡率下降超過50%；急性腎損傷經(jīng)支持治療，死亡率仍居高不下。尋找“腎肌鈣蛋白”！72021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024具有高度組織特異性可識(shí)別腎臟損傷的病因?qū)W與腎穿刺活檢的組織學(xué)結(jié)果相一致具有位點(diǎn)特異性，可檢測(cè)小管不同部位的損傷敏感性高為無創(chuàng)性檢查簡(jiǎn)便、高效、準(zhǔn)確可靠、價(jià)格低廉理想AKI生物標(biāo)記物82021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024AKI新型生物標(biāo)志物ActaMedIndones.2012Jul;44(3):246-5592021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024AKI生物標(biāo)志物及其反映損傷部位102021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophilgelatinase-associatedlipocalin,NGAL)，又名脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（lipocalin-2，Lcn-2）、蛋白酶-3（proteinase-3）或噬鐵蛋白（siderocalin）。是人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的一員。由Kjeldsen等在1993年研究基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）時(shí)發(fā)現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)于中性粒細(xì)胞，正常腎、結(jié)腸、肺上皮細(xì)胞低豐度表達(dá)。112021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)結(jié)合在明膠酶上的25KD管狀多肽缺血性腎損傷早期表達(dá)水平上調(diào)最高的基因，蛋白水平也明顯上調(diào)與含鐵細(xì)胞共同參與含鐵物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)腎臟損傷后細(xì)胞增殖，抑制凋亡炎癥、缺血、感染、燒傷、外科手術(shù)等都能誘導(dǎo)NGAL表達(dá)上調(diào)。參考范圍EDTA血漿：37-180ng/ml；尿液：0.9-100ng/ml122021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024尿液NGAL鑒別AKI與其他疾病尿液NGAL可有效區(qū)分AKI與腎前性氮質(zhì)血癥及CKD，以130μg/gcreatinine為cutoff值，敏感性為90%，特異性99.5%Nickolasetal,AnnalsofInternalMedicine2008;148:810-19132021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024血尿NGAL水平與AKI分期Devarajan.BiomarkerMed2010;4:265-80體外循環(huán)后不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血、尿NGAL水平，與AKI分期高度相關(guān)142021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024尿液NGAL敏感性和預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)SaudiJKidneyDisTranspl2014;25(3):582-588152021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024IL-18屬促炎癥因子，在近曲小管裂解產(chǎn)生缺血性腎損傷后Caspase-1在小管細(xì)胞表達(dá)增加，Caspase-1促進(jìn)IL-18生成，IL-18促進(jìn)凋亡加重缺血性腎損害IL-18基因knockout小鼠腎損害減輕；對(duì)AKI動(dòng)物模型針對(duì)IL-18靶向治療可減輕腎損傷缺血性AKI組織學(xué)病理及肌酐升高前尿液IL-8水平即明顯升高162021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024尿液IL-18鑒別AKI與其它疾病尿液IL-18在ATN和腎前性氮質(zhì)血癥及其他腎臟疾病中有顯著差異AmJKidneyDis，2004，43(3):405．172021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024IL-18與NGAL對(duì)AKI預(yù)測(cè)價(jià)值的比較JAmSocNephrol，2011，22(9):1748-1757182021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024尿液IL-18早期診斷AKI332例入住ICU的ARDS或ALI患者，在根據(jù)sCr水平確診AKI之前尿IL-18即明顯增高。JAmSocNephrol，2005，16:3046．192021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024腎損傷分子-1(KIM-1)是一種I型跨膜糖蛋白表達(dá)于近曲小管S3段腎損傷的信號(hào)分子，參與腎小管再生，吞噬凋亡細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。正常腎組織幾乎不表達(dá)。缺血損傷后早期表達(dá)增加，12h后尿液中可檢測(cè)到胞外段明顯升高202021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024腎損傷分子-1(KIM-1)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，人KIM-1蛋白在缺血性腎損傷12h后即可在尿中檢測(cè)到，且因缺血而致AKI的患者其KIM-1值的升高程度遠(yuǎn)高于其他原因所致AKI。同時(shí)，在順鉑誘導(dǎo)的腎毒性試驗(yàn)中，尿KIM-1能在給藥1-2d后即高度表達(dá)，而Scr卻無明顯變化。綜合多項(xiàng)研究，KIM在缺血性或腎毒性AKI具有一定的優(yōu)勢(shì)，可以輔助體外循環(huán)術(shù)后2-12hAKI的早期診斷，但KIM-1的潛在的診斷及預(yù)后價(jià)值仍有待大量的隊(duì)列研究及臨床驗(yàn)證。ClinJAmSocNephrol.

2013Jul3;

8(7):1079–1088.212021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024AmJPhysiolRenalPhysiol296:F669–F679,2009FABP是廣泛存在于脂肪代謝活躍的各種組織的一種小分子蛋白質(zhì)。分子量14Kd。腎臟中有兩種類型，肝臟型（L-FABP）和心臟型（H-FABP），分別表達(dá)于近端及遠(yuǎn)端腎小管。與游離脂肪酸和腎缺血小管缺氧氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物結(jié)合從尿液排出缺血性腎損傷后4h明顯升高肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)222021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)尿L-FABP可于心臟術(shù)后早期開始升高，可作為較為敏感且特異的心臟術(shù)后預(yù)測(cè)AKI早期發(fā)生的生物標(biāo)志物。對(duì)109例心臟術(shù)后患者觀察發(fā)現(xiàn)，尿L-FABP在術(shù)后0h、2h皆較基線升高，且早于血肌酐。以673.09ng/mg為臨界值，尿L-FABP對(duì)AKI早期預(yù)測(cè)的敏感度、特異度分別為80.8%、74.7%，與尿NGAL聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高診斷效能。Biomarkers.2013.18(1):95-101.232021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024胱抑素C（cystatinC）13Kd的半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成員由“管家基因”表達(dá)，所有有核細(xì)胞內(nèi)以恒定速率產(chǎn)生>99%腎小球?yàn)V過，而無小管分泌全部由近端小管重吸收和代謝受體重、年齡、種族等影響較小242021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024CysC對(duì)GFR的評(píng)估優(yōu)于sCr對(duì)20篇文獻(xiàn)做的meta分析顯示，估算GFR，CysC的AUC為0.95，sCr的AUC為0.91，P=0.003AmJKidneyDis.2011.58(3):356-65.252021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024血CysC對(duì)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)血清CysC在AKI的預(yù)測(cè)上明顯優(yōu)于傳統(tǒng)尿BUN（AUC0.674）、血Cr（AUC0.526）、血鈉（AUC0.687），AUC=0.975Clin.Nephrol2005;64:41–46262021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024CysC水平與AKI分期的關(guān)系CritCare.2010.14(3):R85.272021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024AKI早期生物標(biāo)記物比較生物標(biāo)志物標(biāo)本類型體外循環(huán)(CPB)造影劑腎病敗血癥或ICU腎移植商業(yè)化檢測(cè)方法NGAL(AUC)尿CPB后2hAKI發(fā)生前2d0.91-0.99造影劑使用后2hAKI發(fā)生前1-2d0.92AKI發(fā)生前2d0.78移植后12hDGF前2-3天0.90ELISAARCHITECTIL-18尿CPB后6-12hAKI發(fā)生前1-2d不增加AKI發(fā)生前2d移植后12hDGF前2-3天ELISAKIM-1尿CPB后6-12hAKI發(fā)生前1-2d未檢測(cè)預(yù)測(cè)透析和死亡率預(yù)測(cè)長(zhǎng)期移植腎失功ELISAL-FABP尿CPB后4h造影劑使用后24h未檢測(cè)未檢測(cè)ELISANGAL血CPB后2h造影劑使用后2hAKI發(fā)生前2d未檢測(cè)ELISATriage282021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024應(yīng)用一組生物標(biāo)記物早期診斷AKI采用一組生物標(biāo)記物可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AKI發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、病因、臨床后果、預(yù)后及對(duì)治療的反應(yīng)292021年AKI新型生物標(biāo)記物8/23/2024AKI生物標(biāo)志物對(duì)臨床指導(dǎo)作用早期診斷區(qū)分損傷部位和程度鑒別