新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題培訓(xùn)課件

抗生素與抗菌藥物抗菌藥物（antibacterials，antimicrobialdrugs）：具有殺滅或抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的藥物的總稱，包括決大多數(shù)抗生素、化學(xué)藥物（磺胺類、喹諾酮類）等抗生素（antibiotics）：由某些細(xì)菌、真菌或其他微生物在生活過(guò)程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，包括：抗細(xì)菌抗生素抗真菌抗生素抗腫瘤抗生素免疫抑制抗生素8/23/20241新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒抗菌藥物代謝特點(diǎn)

藥物對(duì)機(jī)體的作用（或效應(yīng)）依賴于：-藥物的體內(nèi)濃度-多數(shù)用血藥濃度代表*取決于藥物在體內(nèi)的:

吸收分布代謝排泄8/23/20242新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題吸收與給藥途徑密切相關(guān)口服給藥對(duì)早產(chǎn)兒和早期新生兒不適合：-胃內(nèi)缺乏必要的酸度：*早產(chǎn)兒出生后1w內(nèi)幾乎沒(méi)有胃酸分泌*新生兒初生時(shí)胃液pH接近中性*第2天有短暫下降，以后再度回升至中性-胃排空延遲易使藥物到達(dá)腸道的時(shí)間較長(zhǎng)-胃食道反流肌肉注射：吸收取決于局部血液灌注和藥物沉積面積-肌肉組織少、局部血液灌注不足*缺氧、低體溫或休克-可能進(jìn)入皮下-硬結(jié)或膿腫、儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng):小早產(chǎn)兒8/23/20243新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題吸收與給藥途徑密切相關(guān)靜脈注射：早產(chǎn)兒和新生兒最理想的給藥途徑應(yīng)注意：-最好用微量泵。-用臍血管要小心，臍靜脈、臍動(dòng)脈給藥有分別引起肝壞死、肢體或腎壞死的危險(xiǎn)8/23/20244新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒抗菌藥物分布特點(diǎn)新生兒體液占體重的比例高80%（1歲70%，成人60%）-水溶性藥物在細(xì)胞外液中容易稀釋血漿白蛋白因素：-聯(lián)結(jié)力低：血漿白蛋白不足，且以胎兒白蛋白為主-游離藥濃度增加：藥性增強(qiáng)易中毒、半衰期縮短-影響聯(lián)結(jié)：*高膽紅素，低血pH值，降低聯(lián)結(jié)，易藥物中毒*受體競(jìng)爭(zhēng)：機(jī)陰離子藥（磺胺類等）::游離膽紅素

→核黃疸8/23/20245新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒抗菌藥物代謝特點(diǎn)肝臟-孕29w，肝臟代謝酶的活性只有成人的36%，-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性低,約1周內(nèi)*氯霉素的“灰嬰綜合征”-出生1周后，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性逐漸達(dá)成人水平-酶誘導(dǎo)劑的應(yīng)用-某些藥物用常見(jiàn)劑量，藥效可能降低8/23/20246新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題主要從腎臟，其次從腸道、膽道和肺排出

腎小球和腎小管:-腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率均不足成人的40%

早產(chǎn)兒更低

-1w后腎小球?yàn)V過(guò)率增加，但球管不平衡且持續(xù)幾個(gè)月

→抗菌藥物在體內(nèi)蓄積中毒

→日齡越小，出生體重越輕，藥物半衰期越長(zhǎng)例如：新生兒抗菌藥物排泄特點(diǎn)8/23/20247新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒抗菌藥物排泄特點(diǎn)青霉素G半衰期在1周內(nèi)新生兒：長(zhǎng)達(dá)3.2h(≥14d則1.4h)

氯霉素在新生兒半衰期長(zhǎng)達(dá)250h（成人僅1.5h）

→<1w的新生兒尤其早產(chǎn)兒q12h給藥,1w后改q8h.β-內(nèi)酰胺類：時(shí)間依賴性--血藥濃度超過(guò)MIC的持續(xù)時(shí)間達(dá)用藥間隔的>40%→最高的細(xì)菌清除率

-半衰期一般1~2h,就必須q6~8h使用

-頭胞曲松半衰期6~9h,即可qd

病理情況的影響：缺氧、低血壓→腎血流減少→減少劑量、延長(zhǎng)間隔時(shí)間

時(shí)間血藥濃度MIC半衰期再次給藥8/23/20248新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題血藥濃度監(jiān)測(cè)

新生兒的藥理學(xué)復(fù)雜NICU廣泛應(yīng)用新藥，極低體重兒已能成活，但缺乏這類人群的常見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)資料新生兒的藥物毒性反應(yīng)高(24%)兒童及成人為6%~17%。新生兒需監(jiān)測(cè)的抗菌藥物：-氨基糖苷類-萬(wàn)古霉素

8/23/20249新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒抗菌藥物預(yù)防用藥與經(jīng)驗(yàn)性用藥

不延誤最佳的治療時(shí)機(jī)在孕周小于33周的早產(chǎn)兒中有超過(guò)90%的患兒在暖箱中曾接受過(guò)多種抗菌藥物的治療ClarkRH.Pediatrics2006,117:1979-1987

感染發(fā)生率與孕周及出生體重呈負(fù)相關(guān)，BW<1000g其發(fā)生多重感染可高達(dá)40%

StollBJ.Pediatrics2002,110:285-291

8/23/202410新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題病理組織證實(shí)的學(xué)絨毛膜羊膜炎LahraandJeffrey,AJOBGYN,190:147,200420-2425262728293031323334010203040506070

組織學(xué)絨毛膜羊膜炎%孕齡(十足周齡)n=261n=139n=200n=164n=236n=284n=375n=380n=539n=580n=7708/23/202411新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒抗菌藥物預(yù)防用藥與經(jīng)驗(yàn)性用藥

根據(jù)流行病學(xué)資料選藥新生兒早發(fā)敗血癥中最常見(jiàn)GBS和大腸埃希菌(90%)StollBJ.Pediatrics2011,127:817-826早產(chǎn)兒早發(fā)敗血癥中，53%由G-桿菌引起(大腸埃希菌41%,GBS僅1.8‰),大腸埃希菌77%-85%對(duì)氨芐西林耐藥,僅3%-8%對(duì)慶大霉素耐藥,對(duì)第三代頭孢菌素幾乎均敏感→頭孢菌素類.足月兒早發(fā)感染，GBS依舊最常見(jiàn)→青霉素類

StollBJ.NeonatalResearchNetwork,2002-2003.PediatrInfectDisJ2005,24:635-639BarcaiteE,IntJGynaecolObstet2012,117:69-73.8/23/202412新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題真菌感染在NICU的早產(chǎn)兒中越來(lái)越普遍VLBW發(fā)生率約為2%-4%，ELBW10%-28%McCrossanBA,FetalandNeonatalEdition2007,92:F454-F458患侵入性念珠菌感染VLBW中75%死亡或造成神經(jīng)系統(tǒng)的損害HealyCM.NeoReviews2008,9:e562-570減少真菌定植可防止侵入性真菌感染GanesanK.Arch.DisChild.FetalNeonatalEd.2009,94:F275-278高危因素：極早早產(chǎn)兒、VLBW、ELBW，長(zhǎng)期靜脈營(yíng)養(yǎng)、多重抗生素、免疫抑制劑的患兒，常需系統(tǒng)性預(yù)防使用抗真菌藥物

→兩性霉素B和氟康唑

→制霉菌素

抗真菌藥物預(yù)防與經(jīng)驗(yàn)性用藥

8/23/202413新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒不同階段抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用早期新生兒（1w內(nèi)）抗生素使用原則：-輕微及一般感染，接受2聯(lián)抗生素，阿莫西林+丁胺卡那-分娩期已預(yù)防性使用抗生素>24h,頭孢噻肟+丁胺卡那-療程:@沒(méi)有感染僅接受2天最大劑量的抗生素@有明確早發(fā)感染，臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)及CRP恢復(fù)正常@膿毒血癥至少使用1周@G-桿菌腦膜炎至少使用3周8/23/202414新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題晚期新生兒抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用

生后2-4周的新生兒

系統(tǒng)感染(如敗血癥)，肺炎、腦膜炎、尿路感染及淺表皮膚感染病原體常常來(lái)自外界環(huán)境，皮膚、呼吸道、胃腸道、泌尿道等定植菌的侵入VLBW晚發(fā)敗血癥中，G+菌70.2%,且CoNS47.9%

國(guó)內(nèi)新生兒敗血癥G+占87.8%-89.2%，其中表葡菌占50%

藥敏：-金葡菌、表葡菌均對(duì)多種抗生素耐藥，對(duì)青霉素耐藥率100%，對(duì)苯唑西林及紅霉素的耐藥率達(dá)60%以上，萬(wàn)古霉素敏感率100%-G-菌對(duì)氨芐西林耐藥率近100%，哌拉西林/他唑巴坦敏感性高達(dá)92.3%，對(duì)泰能96.2%。萬(wàn)古霉素不作為首選，常選第三代頭孢菌素8/23/202415新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題8/23/202416新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題抗菌藥物的耐藥問(wèn)題氨芐西林：-Hyde等:<6天早產(chǎn)兒血或腦脊液中分離的大腸埃希菌，耐藥率從1998年的29%上升到2000年的84%-美國(guó)96例新生兒敗血癥中已有45%對(duì)氨芐西林耐藥-早產(chǎn)兒比足月兒耐藥率高近2倍（50.1%比26.11%）-故不太適合用于早產(chǎn)兒首選抗生素青霉素：-西方國(guó)家早產(chǎn)兒感染首選-GBS在早產(chǎn)兒感染相當(dāng)普遍-我國(guó)GBS對(duì)早產(chǎn)兒的感染尚不普遍存在-也不宜用作為早產(chǎn)兒首選抗生素8/23/202417新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題特殊抗菌藥物在新生兒中應(yīng)用的爭(zhēng)議早產(chǎn)兒預(yù)防性使用-非常普遍，抗菌藥物的高選擇性壓力-給當(dāng)事早產(chǎn)兒治療帶來(lái)困難-也給整個(gè)微生態(tài)環(huán)境制造成更多的耐藥菌株喹諾酮類-環(huán)丙沙星敏感率95.2%，諾氟沙星78.8%-普遍擔(dān)心其對(duì)軟骨發(fā)育的損害-荷蘭對(duì)28例早產(chǎn)或低體重兒用環(huán)丙沙星后隨訪3年，抗生素耐藥菌株的感染有效且沒(méi)有嚴(yán)重的副作用-環(huán)丙沙星對(duì)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可引起軟骨損害，但在兒童中罕見(jiàn)-7例早產(chǎn)兒氟喹諾酮治療后隨訪，在生長(zhǎng)發(fā)育方面較對(duì)照組沒(méi)有差異

→在其他抗生素治療無(wú)效又有藥敏結(jié)果的細(xì)菌感染的早產(chǎn)兒仍可選用該類藥物8/23/202418新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用

用藥原則：(1)臨床診斷敗血癥，在使用抗生素前收集各種標(biāo)本，不需等細(xì)菌學(xué)結(jié)果即應(yīng)及時(shí)使用抗生素(2)根據(jù)病原菌可能來(lái)源初步判斷病原菌種，未明確前可選擇既針對(duì)G+菌又針對(duì)G-菌的抗生素,可先用兩種抗生素,掌握不同地區(qū)、不同時(shí)期有不同優(yōu)勢(shì)致病菌及耐藥譜,經(jīng)驗(yàn)性地選用抗生素(3)一旦出藥敏結(jié)果，應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，盡量選用一種針對(duì)性強(qiáng)的抗生素；如臨床療效好，雖藥敏結(jié)果不敏感，亦可暫不換藥(4)一般采用靜脈注射，療程10-14d。GBS及G-菌所致化膿性腦膜炎(簡(jiǎn)稱化腦)療程14～21d。8/23/202419新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用

(1)青霉素與青霉素類：鏈球菌屬（包括GBS、肺炎鏈球菌、D組鏈球菌如糞鏈球菌等),首選青霉素G,對(duì)葡萄球菌屬包括金黃色葡萄球菌和CoNS，青霉素普遍耐藥，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林(鄰氯青霉素)等(2)第1、2代頭孢菌素：頭孢唑啉為第1代中較好的,主要針對(duì)G+菌，對(duì)G-菌有部分作用，但不易進(jìn)入腦脊液；頭孢拉定對(duì)G+和G-球菌作用好，對(duì)G-桿菌作用較弱。第2代中常用頭孢呋辛，對(duì)G+菌比第1代稍弱，但對(duì)G-及β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性強(qiáng)，故對(duì)G-菌更有效。(3)萬(wàn)古霉素：作為二線，主要針對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）主要針對(duì)G+菌:8/23/202420新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用

(1)第3代頭孢菌素：對(duì)腸道桿菌有效,極易進(jìn)入腦脊液,常用于G-菌敗血癥和化腦,但不宜單用,因?yàn)閷?duì)金葡菌、李斯特菌作用較弱，對(duì)腸球菌完全耐藥。常用：

頭孢噻肟頭孢哌酮(先鋒必,僅該藥不太易進(jìn)入腦脊液)

頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣,常用于綠膿桿菌敗血癥并發(fā)化腦

頭孢曲松(可作為化腦的首選抗生素,但新生兒黃疸時(shí)慎用)主要針對(duì)G-菌8/23/202421新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用

（2）哌拉西林(氧哌嗪青霉素):對(duì)G-菌及GBS均敏感，易進(jìn)入腦脊液。（3）氨基糖苷類：主要針對(duì)G-菌，對(duì)葡萄球菌滅菌作用亦較好，但進(jìn)入腦脊液較差阿米卡星(丁胺卡那霉素)，因?qū)π律鷥阂自斐啥拘阅I毒性，如有藥敏試驗(yàn)的依據(jù)且有條件監(jiān)測(cè)其血藥濃度的單位可以慎用，不作為首選，并注意臨床監(jiān)護(hù)。奈替米星，耳腎毒性較小。（4）氨曲南：為單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)G-菌的作用強(qiáng)，β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少主要針對(duì)G-菌:針對(duì)厭氧菌:用甲硝唑（滅滴靈）

8/23/202422新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題新生兒敗血癥的抗菌藥物應(yīng)用

(1)亞胺培南+西司他丁(泰能):為新型β內(nèi)酰胺類抗生素(碳青霉烯類),對(duì)絕大多數(shù)G+及G-需氧和厭氧菌有強(qiáng)大殺菌作用,常作為第二、三線抗生素。但不易通過(guò)血腦屏障，且有引起驚厥的副作用，故不推薦用于化膿性腦膜炎。(2)帕尼培南+倍他米隆(克倍寧):為另一種新型碳青霉烯類抗生素，抗菌譜與泰能相同。(3)美洛培南(美平):引起驚厥的副作用較泰能發(fā)生低(4)頭孢吡肟(馬斯平):為第四代頭孢菌素，抗菌譜廣,對(duì)G+及G-均敏感性，對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且不易發(fā)生耐藥基因突變，但對(duì)MRS不敏感其他廣譜抗生素

8/23/202423新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題表新生兒敗血癥常用抗菌藥物、用法(mg/kg)及間隔時(shí)間抗生素<1200g1200~2000g>2000g0~4w0~7d>7d0~7d>7d青霉素*2.5~5萬(wàn)Uq12h2.5~5萬(wàn)U12h5~7.5萬(wàn)Uq8h2.5~5萬(wàn)Uq8h2.5~5萬(wàn)Uq6h苯唑西林*25q12h25q12h25~50q8h25~50q8h25~50q6h萬(wàn)古霉素**15qd10q12h15q12h15q12h15q8h阿米卡星△7.5qd7.5qd10qd10qd7.5q12h注:*并發(fā)化膿性腦膜炎時(shí)劑量加倍。**用藥>3d應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度,最佳峰濃度20-32ug/ml,谷濃度<10ug/ml?！饔盟?gt;3d應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度,最佳峰濃度6-8ug/ml,谷濃度<2ug/ml。

8/23/202424新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題考慮序貫療法選擇抗生素

序貫療法:

在急期或住院期間采用靜脈用藥，病情穩(wěn)定或出院后改為口服用藥，以達(dá)到鞏固療效、清除致病菌的目的轉(zhuǎn)換為口服藥繼續(xù)治療的標(biāo)準(zhǔn):①靜脈用藥至少48～72h后，感染的癥狀與體征改善或消失②病兒未發(fā)熱（腋溫≤37℃）或熱退后24h以上③白細(xì)胞總數(shù)和分類恢復(fù)正常④C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常。8/23/202425新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題考慮序貫療法選擇抗生素

新生兒期注意以下幾點(diǎn)：注意藥效：

青霉素及氨芐青霉素:因?yàn)槲覈?guó)新生兒敗血癥致病菌為葡萄球菌及大腸埃希菌，而美國(guó)為GBS，加上我國(guó)新生兒致病菌對(duì)之普遍耐藥，但國(guó)內(nèi)一些教科書(shū)仍將這兩種藥作為治療新生兒敗血癥和新生兒感染性肺炎的首選藥，已不適合當(dāng)前我國(guó)的情況。應(yīng)考慮:新型耐酶青霉素、萬(wàn)古霉素或第一代頭孢菌素，聯(lián)合第三代頭孢菌素。

二代頭孢菌素，或氨芐西林+β-內(nèi)酰胺酶抵制劑或喹諾酮類8/23/202426新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題考慮序貫療法選擇抗生素

可行序貫療法的抗菌藥物：青霉素類：青霉素V只適合于鏈球菌屬感染氨芐西林+舒巴坦（舒他西林）因有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑使抗菌譜及效率大大增加

阿莫西林+舒巴坦（來(lái)切利）為靜脈制劑阿莫西林+克拉維酸（安美汀、安奇）為口服制劑兩者序貫使用也是很好的選擇8/23/202427新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題考慮序貫療法選擇抗生素

可行序貫療法的抗菌藥物：頭孢類：第1代頭孢菌素:

頭孢氨芐和頭孢拉啶為口服制劑，如果G+菌感染且沒(méi)有并發(fā)化膿性腦膜炎時(shí)可以選用第2代頭孢菌素:

頭孢呋辛酯（西力欣）為較常用口服制劑，對(duì)G+菌比第1代稍弱，但對(duì)G-菌及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，故對(duì)G+、G-菌均有效，口服吸收后代謝變?yōu)轭^孢呋辛而發(fā)揮藥效，且易于進(jìn)入腦脊液

頭孢克羅（?？虅?，新達(dá)羅，欣可諾）也是新生兒較常用的8/23/202428新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題考慮序貫療法選擇抗生素

可行序貫療法的抗菌藥物：頭孢類：第3代頭孢:常有頭孢克肟（世福素），抗菌譜廣抗菌活性強(qiáng)，對(duì)G-菌尤其對(duì)腸桿菌科細(xì)菌作用較強(qiáng)性，對(duì)G+菌也有作用，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定且半衰期長(zhǎng)，但對(duì)金葡菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌屬耐藥

頭孢布烯（ceftibuten，先力騰）為一種新型口服第三代頭孢菌素，抗菌譜和抗菌活性與頭孢克肟相當(dāng)8/23/202429新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題考慮序貫療法選擇抗生素

可行序貫療法的抗菌藥物：喹諾酮類第3代喹諾酮類藥物:

環(huán)丙沙星，既有靜脈制劑，又有口服制劑，是較為理想的用于新生兒序貫療法的抗菌藥物8/23/202430新生兒抗菌藥應(yīng)用問(wèn)題考慮序貫療法選擇抗生素

可行序貫療法的抗菌藥物：大環(huán)內(nèi)酯類：

紅霉素和阿齊霉素:既有靜脈制劑又有口服制劑，主要針對(duì)G+菌，衣原體及支原體感染。我院新生兒結(jié)膜炎50%左右、新生兒肺炎中22.9%~25.4%為沙眼衣原體引起。