神經(jīng)內(nèi)科晉升副主任（主任）醫(yī)師抗NMDA受體腦炎病例報告專題分析

神經(jīng)內(nèi)科晉升副主任（主任）醫(yī)師抗NMDA受體腦炎病例報告專題分析抗N-甲基-D天冬氨酸受體（N-methyl-D-ad-paratereceptor，NMDAR）腦炎是一種新型的自身免疫性腦炎，該病由Dalmau等于2007年首次報道，迄今為止國內(nèi)外對此病報道少見，該病主要發(fā)生在伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性患者中。現(xiàn)將本院收治的1例抗NMDA受體腦炎患者的臨床資料報道如下，并結(jié)合文獻進行分析。1臨床資料患者，女性，20歲，因發(fā)熱5d，抽搐3d于202*年3月12日入本院?；颊哂?02*年3月7日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.8?38.6°C，伴鼻塞、流涕等不適，在社區(qū)醫(yī)院行抗感染治療（具體用藥不詳）后體溫基本正常，3d前安靜狀態(tài)下突發(fā)尖叫并倒地、意識不清、雙眼上翻、四肢抽搐、伴尿失禁及舌咬傷，癥狀持續(xù)數(shù)分鐘自行停止，意識約在抽搐停止后10余分鐘后逐漸恢復，2h后抽搐再次發(fā)作，形式與第1次基本相同，遂入當?shù)乜h人民醫(yī)院，行頭部MRI及腰穿、腦電圖檢查未見明顯異常，診斷為病毒性腦炎，給予抗癲癇、抗病毒等治療后患者仍間斷抽搐，并出現(xiàn)精神行為異常，主要表現(xiàn)為尖叫、不認識熟悉的人、偏執(zhí)等，隨后轉(zhuǎn)入本院。入院查體：體溫37.6℃，血壓120/70mmHg，神志清楚，有幻覺，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4.0mm，光反射靈敏，鼻唇溝等稱，伸舌不合作，四肢肌力、肌張力基本正常，無病理征，頸強2指，克氏征（－），心肺聽診未見明顯異常。腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力210mmH2O，細胞數(shù)65X106/L，淋巴細胞占90%，潘氏試驗（－），蛋白0.39g/L，糖、氯化物正常，抗酸桿菌（－），隱球菌（－），單皰病毒抗體、巨細胞病毒抗體及EB病毒抗體（－）。血常規(guī)示淋巴細胞百分比60%，大小便常規(guī)、血生化、輸血前全套、ENA全套、腫瘤全套、胸片、全腹部彩超未見明顯異常。診斷為病毒性腦炎，給予激素、抗病毒、抗癲癇等治療1周后患者體溫正常，但仍頻繁抽搐，并出現(xiàn)意識模糊。202*年4月19日再次行腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力130mmH20，細胞數(shù)25X106/L，潘氏試驗（+），蛋白0.55g/L，糖、氯化物正常，抗酸桿菌（－），隱球菌（－），單皰病毒抗體、巨細胞病毒抗體及EB病毒抗體（－）；復查頭部MRI平掃及增強檢查未見明顯異常；腦電圖檢查未見明顯異常。經(jīng)患者家屬同意后將患者腦脊液及血液送武漢康圣達醫(yī)學檢驗所檢測自身免疫性腦炎抗體，結(jié)果顯示腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血清抗NMDAR抗體弱陽性，最終確診為抗NMDA受體腦炎。在激素治療基礎上立即給予丙種球蛋白沖擊治療5d后患者神志逐漸轉(zhuǎn)清，抽搐發(fā)作次數(shù)減少，但仍有幻覺、對熟悉的人陌生感，且患者出現(xiàn)口-舌-面異?；顒樱委?周后患者對熟悉的人陌生感消失，但幻覺及口-面－舌異?；顒尤晕礈p輕，再次給予丙種球蛋白沖擊治療5d，并給予強的松15mg/d維持，抗癲癇藥物給予丙戊酸鈉及拉莫三嗪，抽搐及幻覺消失，口-面－舌異?；顒用黠@減輕后患者帶藥出院，隨訪3月患者一直服用抗癲癇藥物及激素，患者基本恢復正常。2討論2.1病因及發(fā)病機制目前抗NMDA受體腦炎的病因及發(fā)病機制尚不清，NMDAR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸離子型受體的亞型，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和神經(jīng)元回路的形成中發(fā)揮重要作用，一旦NMDAR在神經(jīng)細胞過度激活后就會啟動細胞免疫機制，從而產(chǎn)生抗NMDAR抗體，隨后出現(xiàn)抗NMDAR相應的臨床表現(xiàn)。在現(xiàn)階段的文獻報道中腫瘤尤其是畸胎瘤與本病密切相關，文獻認為腫瘤可表達NMDAR，從而打破免疫平衡，表現(xiàn)出相應的癥狀和體征。最近也有人認為感染和遺傳機制與抗NMDA受體腦炎發(fā)病亦相關，尤其是在未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)的情況下。本研究中患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤、感染和遺傳證據(jù)，發(fā)病機制不清。2.2臨床表現(xiàn)根據(jù)Titulaer等對577例患者的臨床資料研究表明，抗NMDA受體腦炎的平均患病年齡為21歲，211例（37%）患者年齡小于18歲，81%的患者為女性，伴發(fā)畸胎瘤的發(fā)病率隨年齡的增加而升高。抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)多樣而無特異性，各學者根據(jù)患者不同時期的臨床表現(xiàn)不同大致分為5期，即（1）前驅(qū)期：發(fā)病前2周可出現(xiàn)一系列非特異性癥狀，包括發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀；（2）神經(jīng)精神癥狀期：主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、精神行為異常等；（3）無反應期：主要表現(xiàn)為言語減少、抵制睜眼、甚至昏迷等；（4）運動障礙期：主要表現(xiàn)為口-面－舌的不自主運動，其他運動障礙還可出現(xiàn)舞蹈樣運動、手足細小運動、角弓反張等；5）恢復期：恢復期是一個緩慢的過程，越后出現(xiàn)的癥狀越先恢復。此外，患者還可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂的一系列癥狀，如高熱、心率失常、血壓異常、勃起功能異常、呼吸循環(huán)功能異常及衰竭等。若診斷和治療不及時，患者可在無反應期死亡。本例患者臨床表現(xiàn)多樣而不典型，經(jīng)歷了上述5期，極易誤診。2.3輔助檢查（1）腦脊液檢查：可檢測出抗NMDAR抗體，陽性率為100%，亦為確診的依據(jù)；腦脊液白細胞計數(shù)可正?；蜉p度升高、蛋白定量可正常或輕度升高；（2）血液學檢查：85%的患者血清抗NMDAR抗體可為陽性表現(xiàn)，血常規(guī)及血生化等檢查無特異性；（3）頭部影像學檢查：表現(xiàn)無特異性，可完全正常，亦可隨病情的發(fā)展在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)、小腦、腦干等處出現(xiàn)異常信號改變；（4）腦電圖檢查：可無異常，亦可出現(xiàn)廣泛棘波、尖波、棘慢波等，Schmitt等的報道認為，視異?！唉乃ⅰ睘榭筃MDA受體腦炎的特征性腦電圖表現(xiàn)，但出現(xiàn)原因不清。本例患者2次頭部MRI平掃及增強檢查均為陰性，腦脊液一般檢查與病毒性腦炎相似，最終靠腦脊液及血液抗NMDAR抗體檢查陽性得以確診。2.4治療及預后抗NMDA受體腦炎目前尚無統(tǒng)一的治療標準，大多數(shù)文獻將治療分為一線免疫治療、二線免疫治療及腫瘤切除（有腫瘤患者），一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白靜脈用藥、血漿置換；二線免疫治療主要為免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等。在Titulaer等的研究中472例患者經(jīng)一線免疫治療或腫瘤切除，其中251（53%）名患者4周內(nèi)癥狀改善，一