GMP質(zhì)量管理體系介紹

質(zhì)量管理體系介紹2015.4基本概念質(zhì)量（Quality）：是指為符合預(yù)定用途所具有的一系列固有特性的程度。質(zhì)量管理體系（QualityManagementSystem，QM）：是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達到質(zhì)量目標(biāo)所進行的有組織、有計劃的活動。質(zhì)量保證（QualityAssurance,QA）：質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是為達到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個寬泛的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途并達到規(guī)定的質(zhì)量要求所采取的所有措施的綜合。質(zhì)量控制（QualityControl,QC）:質(zhì)量管理的一部分。具體是指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品的成分、含量、純度和其他性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量管理（QualityManagement，QM）是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達到質(zhì)量目標(biāo)所進行的有組織、有計劃的活動。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodManufacturingPractice，GMP）：作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。質(zhì)量控制、GMP、質(zhì)量保證、質(zhì)量管理體系關(guān)系圖質(zhì)量保證質(zhì)量控制GMP質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系發(fā)展過程第一階段：質(zhì)量檢驗階段。僅對產(chǎn)品的質(zhì)量實行事后把關(guān)，即強調(diào)對最終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗。但是，質(zhì)量檢驗并不能提高產(chǎn)品質(zhì)量，只能部分剔除次品或廢品，因而只能對產(chǎn)品質(zhì)量進行初級的控制。第二階段：對生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制階段。強調(diào)產(chǎn)品質(zhì)量不是檢驗出來的，而是生產(chǎn)制造出來的，因而應(yīng)對產(chǎn)品生產(chǎn)的全過程進行質(zhì)量控制，即對產(chǎn)品生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進行控制。從而將質(zhì)量控制從事后把關(guān)提前到產(chǎn)品的生產(chǎn)制造過程，對產(chǎn)品的質(zhì)量提供了進一步的保證。第三階段：建立并有效實施質(zhì)量管理體系的階段。強調(diào)產(chǎn)品質(zhì)量首先是設(shè)計出來的，其次才是制造出來的，將質(zhì)量管理從制造階段進一步提前到設(shè)計階段，因為產(chǎn)品的生產(chǎn)過程控制和最終的質(zhì)量控制無法彌補其設(shè)計上存在的缺陷，即產(chǎn)品的最初設(shè)計決定了產(chǎn)品的最終質(zhì)量。質(zhì)量管理體系是通過對產(chǎn)品的整個生命周期（包括產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)和產(chǎn)品終止）中影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進行管理，從而對產(chǎn)品的質(zhì)量提供了全面而有效的保證。藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系可以適用于整個產(chǎn)品生命周期。包括：產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止等四個階段。階段1：產(chǎn)品開發(fā)原料藥開發(fā)制劑開發(fā)試驗用藥開發(fā)給藥系統(tǒng)開發(fā)生產(chǎn)工藝開發(fā)及規(guī)模放大分析方法開發(fā)階段2：技術(shù)轉(zhuǎn)移

新產(chǎn)品由開發(fā)轉(zhuǎn)移至規(guī)模生產(chǎn)

不同生產(chǎn)廠或?qū)嶒炇议g轉(zhuǎn)移階段3：商業(yè)生產(chǎn)物料供應(yīng)廠房設(shè)施設(shè)備配備產(chǎn)品的生產(chǎn)（包括包裝和貼標(biāo)簽）質(zhì)量控制質(zhì)量保證產(chǎn)品放行儲存和發(fā)貨（不包括經(jīng)銷商行為）階段4：產(chǎn)品終止文件的保存產(chǎn)品留樣產(chǎn)品評估和報告的延續(xù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理六大系統(tǒng)

質(zhì)量管理體系物料系統(tǒng)機構(gòu)與人員系統(tǒng)實驗室控制廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)質(zhì)量保證系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)質(zhì)量管理體系之

--機構(gòu)與人員《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版第十六條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機構(gòu)，并有組織機構(gòu)圖。企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨立的質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)。質(zhì)量管理部門可以分別設(shè)立質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。第十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動，負(fù)責(zé)審核所有與本規(guī)范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。第十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責(zé)。崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。每個人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過多。所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。第十九條職責(zé)通常不得委托給他人。確需委托的，其職責(zé)可委托給具有相當(dāng)資質(zhì)的指定人員。QMQAQC生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人工程????企業(yè)負(fù)責(zé)人QMQAQC公司工廠B工廠A工廠C公司QM副總經(jīng)理研究院副總經(jīng)理計量電氣部董事長總經(jīng)理人力資源部質(zhì)量檢驗部采購物控部質(zhì)量保證部國內(nèi)貿(mào)易部安全環(huán)保部生產(chǎn)運行部生產(chǎn)車間機械動力部醫(yī)貿(mào)公司國際貿(mào)易部公司組織機構(gòu)圖（例）副總經(jīng)理關(guān)鍵人員職責(zé)第二十條關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員的干擾。企業(yè)負(fù)責(zé)人第二十一條

企業(yè)負(fù)責(zé)人是藥品質(zhì)量的主要責(zé)任人，全面負(fù)責(zé)企業(yè)日常管理。為確保企業(yè)實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)并按照本規(guī)范要求生產(chǎn)藥品，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)提供必要的資源，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，保證質(zhì)量管理部門獨立履行其職責(zé)。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人第二十二條（一）資質(zhì)：生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的藥品生產(chǎn)管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。（二）主要職責(zé)：1.確保藥品按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥品質(zhì)量；2.確保嚴(yán)格執(zhí)行與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種操作規(guī)程；3.確保批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄經(jīng)過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門；4.確保廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)，以保持其良好的運行狀態(tài)；5.確保完成各種必要的驗證工作；6.確保生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。第二十三條質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人（一）資質(zhì)：

質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)。（二）主要職責(zé)：1.確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核；3.確保完成所有必要的檢驗；4.批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程；5.審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更；6.確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標(biāo)已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理；7.批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗；8.監(jiān)督廠房和設(shè)備的維護，以保持其良好的運行狀態(tài)；9.確保完成各種必要的確認(rèn)或驗證工作，審核和批準(zhǔn)確認(rèn)或驗證方案和報告；10.確保完成自檢；11.評估和批準(zhǔn)物料供應(yīng)商；12.確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查，并得到及時、正確的處理；13.確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)；14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；15.確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。第二十四條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人通常有下列共同的職責(zé)：（一）審核和批準(zhǔn)產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件；（二）監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況；（三）確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)；（四）確保完成生產(chǎn)工藝驗證；（五）確保企業(yè)所有相關(guān)人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容；（六）批準(zhǔn)并監(jiān)督委托生產(chǎn)；（七）確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件；（八）保存記錄；（九）監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況；（十）監(jiān)控影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。第二十五條質(zhì)量受權(quán)人（一）資質(zhì)：

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。

質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)，方能獨立履行其職責(zé)。（二）主要職責(zé)：1.參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；2.承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé)，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；3.在產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。質(zhì)量管理體系任務(wù)與人員職責(zé)分配示例職責(zé)部門關(guān)鍵人員QAQC生產(chǎn)工程。。。企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量授權(quán)人。。。質(zhì)量目標(biāo)批準(zhǔn)批準(zhǔn)批準(zhǔn)批準(zhǔn)QS文件負(fù)責(zé)批準(zhǔn)培訓(xùn)組織執(zhí)行執(zhí)行執(zhí)行批準(zhǔn)批準(zhǔn)確認(rèn)/驗證批準(zhǔn)執(zhí)行執(zhí)行執(zhí)行批準(zhǔn)審核批準(zhǔn)批準(zhǔn)維護審核執(zhí)行執(zhí)行負(fù)責(zé)批準(zhǔn)供應(yīng)商管理批準(zhǔn)執(zhí)行執(zhí)行批準(zhǔn)取樣/檢驗審核負(fù)責(zé)執(zhí)行工藝規(guī)程批準(zhǔn)負(fù)責(zé)批準(zhǔn)批準(zhǔn)批記錄審核審核批準(zhǔn)批準(zhǔn)產(chǎn)品放行負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)物料貯存審核偏差管理負(fù)責(zé)執(zhí)行執(zhí)行執(zhí)行批準(zhǔn)變更管理負(fù)責(zé)執(zhí)行執(zhí)行執(zhí)行批準(zhǔn)投訴管理負(fù)責(zé)執(zhí)行批準(zhǔn)召回負(fù)責(zé)執(zhí)行執(zhí)行批準(zhǔn)自檢負(fù)責(zé)執(zhí)行執(zhí)行執(zhí)行批準(zhǔn)CAPA負(fù)責(zé)執(zhí)行執(zhí)行執(zhí)行批準(zhǔn)質(zhì)量回顧負(fù)責(zé)執(zhí)行執(zhí)行執(zhí)行審核執(zhí)行批準(zhǔn)各部門主要職責(zé)質(zhì)量保證部門--QA：==供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)==各類有關(guān)質(zhì)量的文件的審核和批準(zhǔn)==倉儲和生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP符合性的監(jiān)督==產(chǎn)品（成品）放行==產(chǎn)品國外注冊和客戶GMP審計==其它一切與質(zhì)量有關(guān)的事務(wù)各部門主要職責(zé)QC：負(fù)責(zé)進廠原輔料、包裝材料、出廠成品的取樣及檢驗；負(fù)責(zé)工藝用水、潔凈廠房塵埃粒子、微生物的檢測。機械動力部：負(fù)責(zé)公司動力、能源、設(shè)備、建筑物、構(gòu)筑物的管理及組織設(shè)備設(shè)施的安裝運行確認(rèn)。負(fù)責(zé)制定、完善計量檢測的質(zhì)量保證體系，負(fù)責(zé)選擇、配置滿足使用要求的計量器具，負(fù)責(zé)計量器具的采購、搬運、校準(zhǔn)、維修等的管理及適用性評價。人力資源部：負(fù)責(zé)人力資源配置及人員培訓(xùn)的綜合管理。生產(chǎn)運行部：負(fù)責(zé)組織全公司的日常生產(chǎn)計劃、指揮及調(diào)度工作。負(fù)責(zé)公司安全生產(chǎn)、環(huán)境保護及ISO14001環(huán)境管理體系的運行。采購物控部：負(fù)責(zé)生產(chǎn)所需原輔料、包裝材料的采購供應(yīng)，負(fù)責(zé)物料運輸及倉儲管理。生產(chǎn)車間：負(fù)責(zé)按GMP要求組織生產(chǎn)各部門主要職責(zé)質(zhì)量管理體系之

--物料系統(tǒng)的管理物料指原料、輔料和包裝材料等。例如：化學(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。物料分級：通過對物料風(fēng)險分析的結(jié)果，根據(jù)其對產(chǎn)品的質(zhì)量的風(fēng)險程度確定物料的安全等級，通?？啥锳、B、C級。物料分類：按物料對藥品質(zhì)量及安全性的影響程度將物料分為A、B、C三類A類物料a）關(guān)鍵物料，對產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的物料，原料藥起始物料，精制溶媒和合成API結(jié)構(gòu)所需的重要物料等。b)用于原料藥生產(chǎn)的對產(chǎn)品質(zhì)量、技經(jīng)指標(biāo)等影響較大的化工原料；c)具有瘋牛?。˙SE）、感染性海綿狀腦?。═SE）、轉(zhuǎn)基因生物（GMO）風(fēng)險的物質(zhì)；d)制劑原輔料，包括原料藥、輔料等；e)直接接觸藥品的內(nèi)包材；f)標(biāo)簽及印有標(biāo)簽內(nèi)容的包裝材料，如藥品標(biāo)簽、印刷紙盒、鋁塑組合蓋、說明書、紙箱、紙盒、收縮膜、原料藥用包裝桶、編織袋，以及出口原料藥用托盤、布基膠帶、封條等。g)其他：對產(chǎn)品信息產(chǎn)生影響的或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量有影響的輔助物料如印字油墨等。B類物料a)除A類以外的生產(chǎn)用原料；b)生產(chǎn)中影響產(chǎn)品質(zhì)量的直接接觸物料的消耗性材料，包括篩網(wǎng)、濾包等c)制劑包裝用格架、泡沫盒、原料包裝用墊板、桶的防盜扣、封箱膠帶等。d)發(fā)運用的外包裝材料，如打包帶、纏繞膜、打包扣等；C類物料：a)五金及非生產(chǎn)用的試劑、試藥等材料；b)試驗室用的化工原料；c)倉庫\車間周轉(zhuǎn)用托盤。物料的采購化工產(chǎn)品、原料藥、制劑產(chǎn)品使用的原輔料、包裝材料的采購依據(jù)公司下達的產(chǎn)品產(chǎn)量計劃及消耗定額，由采購物控部編制采購計劃，采購。在批準(zhǔn)的供應(yīng)商目錄內(nèi)采購。物料的檢驗a）采購的物料由倉庫保管員按照規(guī)定進行驗收。b）驗收合格后，由倉庫保管員請驗，QC進行現(xiàn)場取樣。C）QC根據(jù)QA制定物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程檢驗，并出具報告。物料的發(fā)放與使用A）對于合格的物料，倉庫保管員根據(jù)車間的生產(chǎn)計劃需求進行發(fā)放。B）車間對領(lǐng)用的物料認(rèn)真核對，正確標(biāo)識，并按照生產(chǎn)任務(wù)投料。C）物料的發(fā)放及使用過程中要建立物料發(fā)放與使用記錄，并做好標(biāo)志，確保使用正確無誤，并由追蹤性。標(biāo)簽及包裝材料管理包裝材料：用于藥品及食品包裝的各種材料總稱。標(biāo)簽：藥品的標(biāo)簽是指藥品包裝上印有或者貼有的內(nèi)容，分為內(nèi)標(biāo)簽和外標(biāo)簽。印刷包裝材料：印有產(chǎn)品名稱、適應(yīng)癥、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)企業(yè)等內(nèi)容的包裝材料，包括標(biāo)簽、印刷內(nèi)包裝材料，印刷紙盒紙箱等。內(nèi)包材：內(nèi)包材是指直接接觸藥品的包裝材料。管理要求：專人管理：包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，并采取措施避免混淆和差錯，確保用于藥品生產(chǎn)的包裝材料正確無誤。專庫（或區(qū)）管理：印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門區(qū)域妥善存放法規(guī)符合：藥品的包裝印刷文字及版式設(shè)計要符合藥監(jiān)部門的法令法規(guī)。物料平衡：發(fā)放量、使用量、結(jié)存量應(yīng)進行平衡。不合格標(biāo)簽、說明書及印刷紙盒等印有標(biāo)簽內(nèi)容的印刷包材不得退貨，作報廢銷毀處理。特殊情況需退貨的紙箱應(yīng)對文字做一定破壞才能退貨，并有相應(yīng)的批準(zhǔn)及記錄。標(biāo)簽不得以任何形式轉(zhuǎn)讓、出售或外流，不得涂改或移作它用。標(biāo)簽、說明書專庫、專柜，按品種分類加鎖保管。包裝材料在倉庫實行分類、分區(qū)、分批存放。印刷紙盒的品種、規(guī)格和數(shù)量必須嚴(yán)格管理。供應(yīng)商指物料、設(shè)備、儀器、試劑、服務(wù)等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷商等。供應(yīng)商的分類對供應(yīng)商也實行A、B、C三級管理，供應(yīng)A類物料的供應(yīng)商為A類供應(yīng)商；供應(yīng)B類物料的供應(yīng)商為B類供應(yīng)商；供應(yīng)C類物料的供應(yīng)商為C類供應(yīng)商。A級物料供應(yīng)商：除必須符合法定的資質(zhì)外，還要定期進行現(xiàn)場審計，考察企業(yè)的生產(chǎn)廠房、設(shè)備設(shè)施、生產(chǎn)能力、衛(wèi)生條件、質(zhì)量管理、售后服務(wù)以及原料是否符合國家標(biāo)準(zhǔn)和本企業(yè)的要求。首次選用的供應(yīng)商還需要對樣品檢驗，質(zhì)量管理部門出具書面意見向授權(quán)人匯報，對達不到要求的供應(yīng)商由授權(quán)人進行否決，物料部門只能在經(jīng)授權(quán)人同意的供應(yīng)商中選購該類物料。A級物料若需要變更供應(yīng)商，必須重新對擬定的物料供應(yīng)商進行上述審計和批準(zhǔn)。B級物料供應(yīng)商：首先對物料進行風(fēng)險分析，視物料對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險程度決定是否進行現(xiàn)場審計。風(fēng)險較低的物料只審計其資質(zhì)即可。C級物料供應(yīng)商：一般只考察其資質(zhì)。生產(chǎn)企業(yè)直接供貨的只需對生產(chǎn)企業(yè)進行審計。商業(yè)單位供貨的，除審計商業(yè)單位的經(jīng)營資質(zhì)外還需對生產(chǎn)企業(yè)進行審計。A級物料資質(zhì)審核現(xiàn)場審核合格供應(yīng)商B級物料資質(zhì)審核必要時現(xiàn)場審核合格供應(yīng)商物料等級分類B級物料資質(zhì)審核合格供應(yīng)商物料的管理物料的管理內(nèi)容涉及供應(yīng)商評估、物料購進、驗收、取樣檢驗、物料儲存、物料代碼與批號等。

物料管理規(guī)范購入合理儲存控制放行與發(fā)放接收可追溯規(guī)范購入1、供應(yīng)商的評估和選擇選擇合法的供應(yīng)商提供合法的物料，并有質(zhì)量管理部門會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進行評估和批準(zhǔn)2、定點采購依據(jù)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單。新增物料及供應(yīng)商須經(jīng)評估批準(zhǔn)后才能實行采購。3、按批驗收和取樣檢驗物料的驗收、取樣操作不得對物料產(chǎn)生污染。4、取樣檢驗第一百零四條物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。供應(yīng)商檔案必須包括:供應(yīng)商概況、營業(yè)執(zhí)照、稅務(wù)登記證、組織機構(gòu)代碼證、聯(lián)系方式、生產(chǎn)工藝描述、供應(yīng)商業(yè)績評定表及供應(yīng)商現(xiàn)狀調(diào)查表。新增的供應(yīng)商檔案中還應(yīng)包括：變更申請表、供應(yīng)商調(diào)查表。合理儲存1、分類儲存按類別、性質(zhì)、儲存條件分類儲存，避免相互影響和交叉污染。2、規(guī)定條件儲存必須確保與其相適宜的儲存條件，來維持物料已形成的質(zhì)量。3、規(guī)定期限內(nèi)使用4、倉儲設(shè)施與定期養(yǎng)護對倉儲設(shè)施環(huán)境進行維護和清潔。五防：防蠅、防蟲、防鼠、防霉、防潮五距：跺距、墻距、行距、頂距、燈距（熱源）第五十七條倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。第五十八條倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉儲條件，并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控?？刂品判信c發(fā)放接收1、狀態(tài)標(biāo)識待驗-黃色；合格-綠色；不合格-紅色2、物料發(fā)放和使用質(zhì)量管理部門依據(jù)物料的購進情況及檢驗結(jié)果確定物料是否被放行。第一百零七條物料接收和成品生產(chǎn)后應(yīng)當(dāng)及時按照待驗管理，直至放行。第一百零八條物料和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)根據(jù)其性質(zhì)有序分批貯存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放及發(fā)運應(yīng)當(dāng)符合先進先出和近效期先出的原則?？勺匪?、物料編碼系統(tǒng)包括物料代碼、物料批號、產(chǎn)品批號2、賬、卡、物相符第一百一十二條倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；（二）企業(yè)接收時設(shè)定的批號；（三）物料質(zhì)量狀態(tài)（如待驗、合格、不合格、已取樣）；（四）有效期或復(fù)驗期。特殊物料管理1、麻、精、毒、放類藥品制定相關(guān)管理文件；對于麻、精、毒、放藥品要求與公安機關(guān)聯(lián)網(wǎng)或?qū)鞂９?，雙人雙鎖管理，并有明顯的規(guī)定標(biāo)志；有無購入證明，驗收、入庫、領(lǐng)用、發(fā)放記錄；賬、物、卡相符。第一百三十條麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品（包括藥材）、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及易燃、易爆和其他危險品的驗收、貯存、管理應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定。2、印刷包裝材料是否設(shè)專柜（庫）按品種、規(guī)格存放標(biāo)簽、說明書；是否設(shè)專人管理，負(fù)責(zé)保管、發(fā)放；發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。第一百二十四條印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準(zhǔn)人員不得進入。切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)分別置于密閉容器內(nèi)儲運，以防混淆。質(zhì)量管理體系之

--生產(chǎn)系統(tǒng)的管理批號的管理標(biāo)識的管理清場的管理批號的管理一、定義二、批號的編制原則三、生產(chǎn)日期、有效期、失效期批：經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。批號的編制原則（1）原料藥原料藥成品的生產(chǎn)批號以一個結(jié)晶罐生產(chǎn)的產(chǎn)品為一批，一般以七位數(shù)排列，年（后2位）+月（2位）+年流水號，流水號為三位數(shù)。（2）大、小容量注射劑、軟膏劑分品種按規(guī)格編制年流水號，年（后2位）+月（2位）+年流水號，流水號為三位數(shù)，共七位數(shù)字。（3）固體制劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑與其他）不分品種規(guī)格按月編制流水號，年（后2位）+月（2位）+月流水號，流水號為三位數(shù)，共七位數(shù)字。

三、生產(chǎn)日期、有效期、失效期第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。1）原料藥生產(chǎn)批以最后一步精制投料的日期為生產(chǎn)日期，若生產(chǎn)批在干燥、混合工序混入了余品，其生產(chǎn)日期以最早余品的生產(chǎn)日期為依據(jù)確定。商業(yè)批的生產(chǎn)日期以組成該商業(yè)批的最早生產(chǎn)批或余品的生產(chǎn)日期為依據(jù)確定。本國品有效期為生產(chǎn)日期加效期后的月份提前一個月，表示為“有效期至XXXX年XX月”（2）大小容量注射劑、軟膏劑以灌裝日期為生產(chǎn)日期，以一個配藥罐/鍋一次配制的物料為一批。有效期精確到日，為生產(chǎn)日期加效期提前一天。（3）固體制劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑與其他）、保健食品以備料日期為生產(chǎn)日期，以一個混合器一次混合得到的物料為一批。有效期精確到日，為生產(chǎn)日期加效期提前一天。標(biāo)識管理一、產(chǎn)品標(biāo)識二、物料的標(biāo)識三、產(chǎn)品的追溯四、設(shè)備的標(biāo)識產(chǎn)品標(biāo)識第一百一十九條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明確的標(biāo)識，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；（二）產(chǎn)品批號；（三）數(shù)量或重量（如毛重、凈重等）；（四）生產(chǎn)工序（必要時）；（五）產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)（必要時，如待驗、合格、不合格、已取樣）原料藥成品標(biāo)識：第一百一十二條倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；（二）企業(yè)接收時設(shè)定的批號；（三）物料質(zhì)量狀態(tài)（如待驗、合格、不合格、已取樣）；（四）有效期或復(fù)驗期。物料接收后應(yīng)立即標(biāo)識為待檢狀態(tài)，按企業(yè)制定的物料管理操作規(guī)程執(zhí)行，經(jīng)檢驗、評估后轉(zhuǎn)為合格或不合格狀態(tài)。對于已取樣的物料、產(chǎn)品，取樣后應(yīng)在物料、產(chǎn)品的外包裝上標(biāo)識取樣標(biāo)簽，取樣標(biāo)簽應(yīng)至少包括取樣人、取樣日期等信息，如必要可在取樣標(biāo)簽內(nèi)容中增加物料、產(chǎn)品名稱、物料號、取樣量等更詳細的信息。對于規(guī)定復(fù)檢期的物料，應(yīng)在臨近復(fù)檢期前或經(jīng)評估后在生產(chǎn)使用前完成復(fù)驗，企業(yè)可制定相應(yīng)的物料、產(chǎn)品復(fù)檢管理操作規(guī)程；對于超過復(fù)檢期的物料應(yīng)標(biāo)識為待驗狀態(tài)，根據(jù)復(fù)檢、評估結(jié)果將物料狀態(tài)由合格或待檢狀態(tài)轉(zhuǎn)為合格狀態(tài)或不合格狀態(tài)，并根據(jù)相應(yīng)物料管理操作規(guī)程處理，例如復(fù)檢、評估后判為不合格，則按企業(yè)制定的不合格處理操作規(guī)程執(zhí)行。對于規(guī)定有效期的物料，超過有效期的物料、產(chǎn)品，一律不應(yīng)再復(fù)檢，應(yīng)按企業(yè)制定的不合格處理操作規(guī)程執(zhí)行，將物料轉(zhuǎn)態(tài)由合格狀態(tài)轉(zhuǎn)為不合格狀態(tài)。對于退貨產(chǎn)品，應(yīng)在接收后存放在退貨庫，標(biāo)識為待檢狀態(tài)，按企業(yè)制定的退貨管理操作規(guī)程，應(yīng)評估后轉(zhuǎn)為合格或不合格狀態(tài)。對于存放在非原裝容器中的物料、產(chǎn)品的物料狀態(tài)應(yīng)酌情處理，一般需檢驗放行的物料、中間產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)識為待檢狀態(tài)，經(jīng)檢驗、評估后轉(zhuǎn)為合格或不合格狀態(tài)。產(chǎn)品的追溯產(chǎn)品入庫，倉庫保管員須做好入庫登記(登記內(nèi)容應(yīng)包括:品名、規(guī)格、數(shù)量、批號、來源、編號等)，填寫貨位卡，做到帳、卡、物相符，以保持可追溯性。產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的追溯，按產(chǎn)品的名稱、批號通過各種生產(chǎn)記錄、批記錄、臺帳等進行追蹤。出庫成品應(yīng)建銷售記錄，內(nèi)容包括:品名、規(guī)格、發(fā)貨時間、批號、數(shù)量、發(fā)貨去向等，以保持成品銷售的可追溯性設(shè)備標(biāo)識A.生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識需制訂文件或程序?qū)ιa(chǎn)過程中設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識涉及范圍、對責(zé)任人、操作人、維修維護人，過程監(jiān)督人等職責(zé)劃分做出明確規(guī)定。需對生產(chǎn)過程中的設(shè)備進行編號和運行狀態(tài)標(biāo)識管理，并要求“有專人負(fù)責(zé)維護保養(yǎng)”、“記錄齊全”。需制定設(shè)備編號規(guī)則，對于生產(chǎn)過程正常使用的設(shè)備，必須將設(shè)備編號固定于設(shè)備顯著位置，同時應(yīng)將設(shè)備編號登記造冊，適時維護更新，并保存變更記錄。

對于生產(chǎn)過程正常使用的重要生產(chǎn)設(shè)備，還需將設(shè)備關(guān)鍵信息主要包括：設(shè)備名稱、型號規(guī)格、生產(chǎn)廠家、出廠日期、設(shè)備能力、需要時還包括額定功率、電壓、電流、轉(zhuǎn)速、壓力等參數(shù)，以適宜的形式（如銘牌等）標(biāo)識在設(shè)備顯著位置。需對生產(chǎn)過程中的設(shè)備運行狀態(tài)標(biāo)識進行管理，明確各種狀態(tài)的定義及標(biāo)識主要包括：正在生產(chǎn)中、已清潔、待清潔、維修、試機及其他須如實填寫的內(nèi)容。生產(chǎn)設(shè)備運行狀態(tài)標(biāo)識卡由操作人員負(fù)責(zé)根據(jù)現(xiàn)場情況更換，更換后的標(biāo)識卡可做銷毀處理，不必存檔。B.公用工程設(shè)備、固定管道設(shè)施的狀態(tài)標(biāo)識需制定文件或程序?qū)霉こ淘O(shè)備狀態(tài)標(biāo)識涉及范圍、對責(zé)任人、操作人、維修維護人，過程監(jiān)督人等職責(zé)劃分做出明確規(guī)定。需對公用工程設(shè)備、固定管道設(shè)施進行編號和運行狀態(tài)標(biāo)識管理，并要求有專人負(fù)責(zé)維護保養(yǎng)、記錄齊全。需制定設(shè)備編號規(guī)則，對于公用工程設(shè)備、固定管道設(shè)施需將設(shè)備編號固定于設(shè)備顯著位置，同時應(yīng)將設(shè)備編號登記造冊，適時維護更新，并保存變更記錄。

對于正常使用的公用工程設(shè)備、固定管道設(shè)施等，還需將設(shè)備關(guān)鍵信息，主要包括但設(shè)備名稱、型號規(guī)格、生產(chǎn)廠家、出廠日期、設(shè)備能力、需要時還包括額定功率、電壓、電流、轉(zhuǎn)速、壓力等參數(shù)，以適宜的形式（如銘牌等）標(biāo)識在設(shè)備顯著位置。需對生產(chǎn)過程中公用工程設(shè)備、固定管道設(shè)施等的運行狀態(tài)標(biāo)識進行管理，特別是固定管道設(shè)施，需明確各種狀態(tài)及標(biāo)識的定義，并以明確的文字和標(biāo)識對管道內(nèi)容物和流向進行標(biāo)識。并規(guī)定定期對標(biāo)識進行檢查和維護。C.測量、檢驗設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識需制定文件或程序?qū)ιa(chǎn)過程中的測量、檢驗設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識涉及范圍、對責(zé)任人、操作人、維修維護人，過程監(jiān)督人等職責(zé)劃分做出明確規(guī)定。需對測量、檢驗設(shè)備進行編號和狀態(tài)標(biāo)識管理，并要求有專人負(fù)責(zé)維護保養(yǎng)、記錄齊全。需制定設(shè)備編號規(guī)則，對于測量、檢驗設(shè)備需將設(shè)備編號固定于設(shè)備顯著位置，同時應(yīng)將設(shè)備編號登記造冊，適時維護更新，并保存變更記錄。對于正常使用的測量、檢驗設(shè)備，還可將設(shè)備關(guān)鍵信息，主要包括設(shè)備名稱、型號規(guī)格、生產(chǎn)廠家、出廠日期、設(shè)備能力、需要時還包括額定功率、電壓、電流、轉(zhuǎn)速、壓力等參數(shù)等以適宜的形式（如銘牌等）標(biāo)識在設(shè)備顯著位置。需建立文件或程序，對測量、檢驗設(shè)備進行使用狀態(tài)標(biāo)識和校準(zhǔn)記錄管理，所有經(jīng)校準(zhǔn)合格的測量、檢驗設(shè)備必須將合格標(biāo)識固定于設(shè)備易于發(fā)現(xiàn)的位置。合格標(biāo)識應(yīng)主要包括如需建立文件或程序，對校驗結(jié)果異常的現(xiàn)場測量、檢驗設(shè)備，也需進行狀態(tài)標(biāo)識管理。對禁用、暫停使用、限制使用和安裝前校驗的設(shè)備，需使用與合格狀態(tài)標(biāo)識不同的標(biāo)識予以區(qū)分。建議對不同狀態(tài)的標(biāo)識使用顏色管理，便于操作人員了解和辨識。測量、檢驗設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識需和校驗記錄相符合。狀態(tài)標(biāo)識由校驗責(zé)任人負(fù)責(zé)管理和維護，校驗記錄需納入質(zhì)量文件體系管理，并按法規(guī)和質(zhì)量記錄管理的要求保存和更新。需建立文件或程序，對測量、檢驗設(shè)備進行使用狀態(tài)標(biāo)識和校準(zhǔn)記錄管理，所有經(jīng)校準(zhǔn)合格的測量、檢驗設(shè)備必須將合格標(biāo)識固定于設(shè)備易于發(fā)現(xiàn)的位置。合格標(biāo)識應(yīng)主要包括如需建立文件或程序，對校驗結(jié)果異常的現(xiàn)場測量、檢驗設(shè)備，也需進行狀態(tài)標(biāo)識管理。對禁用、暫停使用、限制使用和安裝前校驗的設(shè)備，需使用與合格狀態(tài)標(biāo)識不同的標(biāo)識予以區(qū)分。建議對不同狀態(tài)的標(biāo)識使用顏色管理，便于操作人員了解和辨識。測量、檢驗設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識需和校驗記錄相符合。狀態(tài)標(biāo)識由校驗責(zé)任人負(fù)責(zé)管理和維護，校驗記錄需納入質(zhì)量文件體系管理，并按法規(guī)和質(zhì)量記錄管理的要求保存和更新。正常狀態(tài)設(shè)備標(biāo)識：

生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識公用工程設(shè)備、固定管道設(shè)施的狀態(tài)標(biāo)識測量、檢驗設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識特殊產(chǎn)品、過程設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識特殊狀態(tài)設(shè)備標(biāo)示

驗證設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識維修、維護設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識停用設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識及處置報廢設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識及處置清場管理換批清場周期性清洗換產(chǎn)品清場案例換批清場1、原則環(huán)境：整個崗位清潔，無積塵，無與生產(chǎn)無關(guān)的物品，無亂堆放物料。物料：制劑產(chǎn)品整個生產(chǎn)現(xiàn)場應(yīng)無上一批遺留的原輔料、包裝材料、半成品、成品；原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場的不同批號的中間體和成品應(yīng)按批存放并明顯標(biāo)識。余品按要求扎口包裝，標(biāo)識清楚。文件：制劑產(chǎn)品及原料藥精、干、包工序生產(chǎn)現(xiàn)場無上批產(chǎn)品遺留的文件等。生產(chǎn)設(shè)備及管路：設(shè)備、離心機（包括濾包）及管路、軟接等內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物，根據(jù)產(chǎn)品特性要求建立相應(yīng)SOP和記錄。工具容器：包括生產(chǎn)、取樣等工具，物料或工具容器等內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物。周期性清洗適用于同品種連續(xù)生產(chǎn)的設(shè)備、廠房環(huán)境、物料等的清潔。1一般原則和要求：原料藥產(chǎn)品的各工序應(yīng)基于風(fēng)險評估的原則，根據(jù)產(chǎn)品物料特點和實際情況規(guī)定合適的周期性清洗方式、檢查要求、清洗周期、停工后實施清場的時間限制及清洗合格后的有效期等。原料藥成品工序的設(shè)備、環(huán)境的清洗周期不得超過一個月。制劑同一品種或規(guī)格連續(xù)生產(chǎn)時，應(yīng)定期進行清場。a)環(huán)境：使用適宜的清洗劑或溶劑對整個生產(chǎn)廠房包括墻壁、頂棚、門窗等做徹底清洗，清洗時如現(xiàn)場存有物料應(yīng)做好防護措施，要求：整個崗位清潔，無積塵，無與生產(chǎn)無關(guān)的物品，無亂堆放物料；b)物料：制劑產(chǎn)品整個生產(chǎn)現(xiàn)場應(yīng)無上一批遺留的原輔料、包裝材料、半成品、成品；原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場的不同批號的原料、中間體和成品應(yīng)按儲存條件按批密封存放并明顯標(biāo)識。c)文件：制劑產(chǎn)品及原料藥精、干、包工序生產(chǎn)現(xiàn)場無上批產(chǎn)品遺留的標(biāo)簽等。d)生產(chǎn)設(shè)備及管路：設(shè)備、離心機（包括濾包）及管路、軟接等使用適宜的清洗劑或溶劑，按規(guī)定的方法進行清洗，軟管、軟連接、濾包、料袋等制定清洗方式以及更換周期。要求各個設(shè)備及配件內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物，根據(jù)產(chǎn)品特性要求建立相應(yīng)SOP和記錄。e)工具容器：包括生產(chǎn)、取樣等工具，物料或工具容器等使用適宜的清洗劑或溶劑對所有工具進行清洗，要求內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物。2每臺/套設(shè)備、每件工具容器等分別建立清洗記錄。清洗時，填寫清洗記錄，車間質(zhì)量監(jiān)督人員復(fù)查，填寫清場檢查表，合格后簽字確認(rèn)。3精、干、包工序及制劑產(chǎn)品的清洗除車間檢查外，還要由QA人員復(fù)查合格后，簽發(fā)清場合格證。清場檢查表及清場合格證納入清場后生產(chǎn)的第一批批記錄中。4清潔后超過有效期的，開工前應(yīng)重新進行清洗，其要求視同周期性清場。換產(chǎn)品清場適用于非專用生產(chǎn)線轉(zhuǎn)產(chǎn)不同產(chǎn)品時的設(shè)備、廠房環(huán)境、物料等的清潔。1一般原則和要求a)環(huán)境、廠房：使用適宜的清洗劑或溶劑對整個生產(chǎn)廠房包括墻壁、頂棚、門窗排風(fēng)口和風(fēng)道，潔凈度監(jiān)測合格后，方可使用。b)物料：生產(chǎn)現(xiàn)場無前次產(chǎn)品遺留的原輔料、包裝材料、半成品及成品等。2應(yīng)基于風(fēng)險評估的原則，根據(jù)被清洗產(chǎn)品的特性制訂適宜的清洗方法,共用設(shè)備容器等清洗方法必須經(jīng)過驗證，同時物料殘留的分析方法也要經(jīng)過驗證，利用經(jīng)過驗證的清洗方法實施清洗時,每次換產(chǎn)可不必驗證，但要抽查關(guān)鍵部位的物料殘留。

3每臺/套設(shè)備建立清洗記錄。清場時，填寫清場記錄,按清洗規(guī)程要求進行目檢和殘留物料檢驗；車間質(zhì)量監(jiān)督人員復(fù)查，填寫清場檢查表，合格后簽字認(rèn)可；QA人員檢查合格后簽發(fā)清場合格證，方可進行下一產(chǎn)品的生產(chǎn)，并更換產(chǎn)品標(biāo)識牌。a)文件：生產(chǎn)現(xiàn)場無前次產(chǎn)品遺留的文件，如SOP、BPR等。d)生產(chǎn)設(shè)備及管路：按經(jīng)過驗證的規(guī)定的方法進行清洗，設(shè)備管路閥門等內(nèi)外清潔，更換所有軟接、離心濾包等專用物品。e)工具容器：移走前次產(chǎn)品專用的可移動的物品，生產(chǎn)或取樣工具、容器等；使用適宜的清洗劑或溶劑對所有工具（包括共用的、不共用的）進行清洗，使內(nèi)外清潔，無前次產(chǎn)品殘留物。案例上海華聯(lián)藥廠藥物損害事件

2007年7、8月份，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心分別接到上海、廣西、北京、安徽、河北、河南等省的報告，反映部分醫(yī)院在使用上海醫(yī)藥(集團)有限公司華聯(lián)制藥廠部分批號的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出現(xiàn)行走困難等神經(jīng)損害癥狀。國家食品藥品監(jiān)管局和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)出通知，暫停生產(chǎn)、銷售和使用華聯(lián)制藥廠部分批號的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。9月5日，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)管局再次發(fā)出通知，暫停生產(chǎn)、銷售和使用該廠所有批號的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。

事件原因：經(jīng)過調(diào)查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘內(nèi)注射后引起的損害，與兩種藥品的部分批號產(chǎn)品中混入了微量硫酸長春新堿有關(guān)，與清場、標(biāo)識等有關(guān)。事件結(jié)果：最終該廠的藥品生產(chǎn)許可證被吊銷，沒收該廠的違法所得，并給予按照藥品管理法最高處罰外，相關(guān)責(zé)任人被處理。質(zhì)量管理體系之

--廠房與設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)

的管理潔凈室的管理制藥用水的管理潔凈區(qū)管理潔凈區(qū)：需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。潔凈度cleanliness：潔凈環(huán)境中單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子的統(tǒng)計數(shù)量來區(qū)分的潔凈程度。局部空氣凈化localizedairpurification：僅使室內(nèi)工作區(qū)域特定的局部空間的空氣含懸浮粒子濃度達到規(guī)定的空氣潔凈度級別的方式。懸浮粒子airborneparticle：用于空氣潔凈度分級的空氣懸浮粒子尺寸在0.1μm～1000μm的固體和液體粒子。對于懸浮粒子計數(shù)測量儀，一個微粒球的面積或體積產(chǎn)生一個響應(yīng)值，不同的響應(yīng)值等價于不同的微粒直徑。靜態(tài)at-rest：靜態(tài)：潔凈室（區(qū)）在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)已安裝完畢且功能完備的情況下，但是沒有生產(chǎn)設(shè)備、原料或人員的狀態(tài)。動態(tài)operational：潔凈室（區(qū)）處于正常生產(chǎn)狀態(tài)，設(shè)備在指定的方式下進行，并且有指定的人員按照規(guī)范操作。沉降菌settlingmicrobes:通過自然沉降原理收集到活微生物粒子，通過專用培養(yǎng)基，在適宜的生長條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。警戒限度系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。糾偏限度系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。2010版GMP潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA級(1)352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

1

1B級10555C級1005025－D級20010050－潔凈室（區(qū)）潔凈度的檢測潔凈室（區(qū)）內(nèi)每一個房間，包括緩沖間均應(yīng)定期檢測。潔凈室（區(qū)）內(nèi)一般分潔凈生產(chǎn)區(qū)和潔凈輔助區(qū)，潔凈生產(chǎn)區(qū)指物料暴露環(huán)境，一般包括：結(jié)晶室、離心間、干燥間、待檢室、包裝室，制劑灌裝間、配藥間、稱量間等，潔凈輔助區(qū)指除物料暴露環(huán)境的其他潔凈房間，一般包括緩沖間、通道、內(nèi)樓梯、二次更衣室等，潔凈級別要求與相應(yīng)生產(chǎn)環(huán)境的級別一致。潔凈區(qū)空氣微生物監(jiān)測取樣類型取樣方法動態(tài)生產(chǎn)中A級B級（作為A級背景）B級（不作為A級背景）C級空氣活性粒子監(jiān)測被動監(jiān)測法所有點連續(xù)所有點每班1次所有點每天1次每周1次主動監(jiān)測法所有點每班1次所有點每班1次所有點每天1次每周2次潔凈區(qū)表面微生物監(jiān)測取樣類型取樣方法動態(tài)生產(chǎn)中A級B級（作為A級背景）B級（不作為A級背景）C級表面及設(shè)備監(jiān)測棉簽法/接觸平皿法所有點每批結(jié)束時或每天1次（取頻率較大者）所有點每天1次所有點每天1次每周1次接觸產(chǎn)品表面棉簽法所有點每批結(jié)束時無規(guī)定無規(guī)定無規(guī)定潔凈室（區(qū)）溫度、濕度及壓差控制潔凈室(區(qū))溫度與濕度

生產(chǎn)工藝對溫度和濕度無特殊要求時，空氣潔凈度A級、B級的醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為20－24℃，相對濕度應(yīng)為45％－60％；空氣潔凈度D級的醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為18－26℃，相對濕度應(yīng)為45％－65％。

人員凈化及生活用室的溫度，冬季應(yīng)為16－20℃，夏季為26－30℃。壓差根據(jù)工藝布局配備有指示壓差的裝置，并應(yīng)標(biāo)注合格警戒限度。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。照度及噪聲要求醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于300LX；輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化用室（區(qū)）不宜低于150LX。對照度有特殊要求的生產(chǎn)部位可設(shè)置局部照明。非單向流的醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）噪聲級（空態(tài)）應(yīng)不大于60dB(A)。單向流和混合流的醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）噪聲級（空態(tài)）應(yīng)不大于65dB(A)。潔凈室的管理藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。潔凈室應(yīng)當(dāng)配置空調(diào)凈化系統(tǒng)室內(nèi)應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，避免積塵，便于有效清潔。潔凈室（區(qū)）內(nèi)地面、墻壁等內(nèi)表面，以及潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用的工器具、清潔工具等應(yīng)定期進行消毒，消毒劑定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。潔凈室（區(qū)）內(nèi)配備的水池、地漏應(yīng)便于清洗。潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體的管理潔凈級別至少應(yīng)符合生產(chǎn)相應(yīng)產(chǎn)品的級別。應(yīng)無水無油制藥用水的管理飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。不含任何添加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合純化水項下的規(guī)定。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。應(yīng)符合細菌內(nèi)毒素試驗要求。注射用水必須在防止細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項下的規(guī)定。滅菌注射用水：本品為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何添加劑。水質(zhì)類別適用范圍飲用水藥品包裝材料粗洗用水；《中國藥典》同時說明，飲用水可作為.材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為.材的提取溶劑。制備純化水水源。原料藥合成工序生產(chǎn)用水，如配料、溶解、洗滌等。純化水非無菌藥品的配料、直接接觸藥品的設(shè).、器具和包裝材料最后一次洗滌用水、非無菌原料藥精制工藝用水、制備注射用水的水源、直接接觸非最終.菌棉織品的包裝材料粗洗用水等。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水。也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。水質(zhì)類別適用范圍注射用水直接接觸無菌藥品的包裝材料的最后一次精洗用水、無菌原料藥精制工藝用水、直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水、無菌制劑的配料用水等注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。純化水、注射用水的要求（1）水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物滋生和污染；（2）系統(tǒng)應(yīng)形成閉路循環(huán)，應(yīng)考慮系統(tǒng)的運行方式和消毒方式，消毒方式要明確，比如巴氏消毒、蒸汽消毒、臭氧消毒等；（3）管路的設(shè)計應(yīng)有一定的傾斜度（一般為0.1-0.3%），應(yīng)保證能放空管路中的存水；（4）儲罐、管路應(yīng)無毒、耐腐蝕，拋光度和材質(zhì)應(yīng)符合要求，最好為316L不銹鋼，分配系統(tǒng)中閥門應(yīng)采用隔膜閥；（5）管道應(yīng)采用氬弧焊接，拋光度應(yīng)符合要求（6）純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。（7）純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水應(yīng)采用循環(huán)，注射用水應(yīng)采用70℃以上保溫循環(huán)。（8）制水設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的清洗、消毒的方法、周期應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，并按照經(jīng)驗證過的清洗操作規(guī)程對純化水、注射用水系統(tǒng)進行定期清洗、消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理，并有記錄。飲用水質(zhì)量監(jiān)測監(jiān)測項目限度要求推薦監(jiān)測頻率菌落總數(shù)不超過500cfu/ml至少每季度；純化水系統(tǒng)的原水至少每月理化性質(zhì)工廠內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)每季度或每月純化水與注射用水純化/注射水點描述推薦的測試項目推薦的監(jiān)測頻率關(guān)鍵點純化水循環(huán)系統(tǒng)的出水點菌落總數(shù)每周1次純化水循環(huán)系統(tǒng)的回水點菌落總數(shù)每周1次理化分析每月1次非關(guān)鍵點各使用點菌落總數(shù)每月1次清潔蒸汽建議關(guān)鍵點每月1次，非關(guān)鍵點2月1次質(zhì)量管理體系之

--質(zhì)量保證系統(tǒng)管理文件體系的管理風(fēng)險控制的管理驗證、偏差、變更的管理產(chǎn)品放行的管理產(chǎn)品投訴與召回的管理一、文件管理體系文件:本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。操作規(guī)程:經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件，也稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。批記錄:用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。工藝規(guī)程:為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項等內(nèi)容。公司的文件結(jié)構(gòu)政策:公司政策綜述：政策定義了框架、基本原則和目標(biāo)。不涉及具體的系統(tǒng)、工藝或要求。(質(zhì)量手冊、工廠主文件、工作職責(zé)說明書、質(zhì)量目標(biāo))公司最高管理層負(fù)責(zé)批準(zhǔn)此類文件，不需要頻繁修訂。指導(dǎo)文件：系統(tǒng)、通用性工藝、總體要求：指導(dǎo)文件定義了通用性工藝和總體要求/職責(zé)。（生產(chǎn)處方、設(shè)備的維護和校準(zhǔn)、確認(rèn)和驗證、變更管理、偏差管理、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測）基于政策內(nèi)容，相關(guān)管理人員負(fù)責(zé)編寫；根據(jù)政策變更、注冊要求、法規(guī)更新或新的客戶要求隨時進行修訂或定期回顧更新。規(guī)程：詳細的操作要求和規(guī)程：基于相應(yīng)的指導(dǎo)文件，詳細的操作要求和規(guī)程包括-通用性工藝的詳細說明-工廠或/和某職能的（內(nèi)部）標(biāo)準(zhǔn)操作（操作程序）基于指導(dǎo)文件的內(nèi)容，相關(guān)的操作部門負(fù)責(zé)編寫；根據(jù)實際情況隨時進行修訂或定期回顧更新。記錄：所有與GMP相關(guān)活動的記錄文件，提供這些活動的歷史和相關(guān)情況。（記錄）基于規(guī)程內(nèi)容進行編訂；根據(jù)實際情況隨時進行修訂或定期回顧更新。文件管理的一般要求文件應(yīng)該被批準(zhǔn)文件應(yīng)能夠追溯現(xiàn)場文件是有效的文件是受控的生命周期描述文件起草建立新文件;對已有文件進行更新或定期回顧審核格式審核：對照已規(guī)定的文件標(biāo)準(zhǔn)格式檢查相應(yīng)的內(nèi)容（如，文件編號、版本號、字體、字號等）（文件管理人員負(fù)責(zé)）內(nèi)容審核：從法規(guī)、技術(shù)和管理的角度，確認(rèn)文件內(nèi)容（相應(yīng)部門技術(shù)專家或管理負(fù)責(zé)人）批準(zhǔn)文件在使用前必需經(jīng)過批準(zhǔn)，批準(zhǔn)人應(yīng)當(dāng)是相應(yīng)部門或領(lǐng)域的負(fù)責(zé)人根據(jù)法規(guī)要求，文件管理在不同的生命周期過程應(yīng)遵循以下規(guī)定：文件發(fā)放、培訓(xùn)和生效批準(zhǔn)后的文件可以用于培訓(xùn);不能同時有兩個版本的文件在工作現(xiàn)場出現(xiàn)文件發(fā)放確保工作現(xiàn)場文件的獲取，可根據(jù)需要發(fā)放文件的紙質(zhì)版本或授權(quán)進入計算機化的文件管理系統(tǒng)查閱文件;如需向公司外部使用者提供文件，應(yīng)有明確規(guī)定;文件發(fā)放應(yīng)有相應(yīng)的記錄培訓(xùn)為保證文件內(nèi)容的執(zhí)行，必須明確文件的培訓(xùn)要求。在文件生效日期前組織相關(guān)人員進行培訓(xùn)，并有相應(yīng)的記錄生效生效日期當(dāng)天文件生效，正式按文件規(guī)定內(nèi)容執(zhí)行說明：文件生效之前，均需要經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)。所以通常情況下文件批準(zhǔn)后至生效前需要有一定的時間間隔（如批準(zhǔn)日期后4周），即設(shè)定“批準(zhǔn)日期”規(guī)定時間段后的日期為文件生效日期（可由文件管理人員根據(jù)批準(zhǔn)日期設(shè)定）。但根據(jù)具體情況也可以另行規(guī)定，如批準(zhǔn)日期即為文件生效日期。失效文件失效后，要及時撤銷，防止錯誤使用失效版本的文件文件存檔按規(guī)定對文件進行保存和歸檔定期回顧根據(jù)規(guī)定時限，對文件進行定期回顧，檢查文件內(nèi)容是否是最新的并適用質(zhì)量管理體系中需要建立的文件QA生產(chǎn)工程QC物流管理系統(tǒng)質(zhì)量手冊√--------質(zhì)量目標(biāo)√--------管理流程文件的接受和保存√--------供應(yīng)商和委托加工生產(chǎn)商的審計報告√--------委托生產(chǎn)√--------工廠主文件√--------文件類型負(fù)責(zé)部門QA生產(chǎn)工程QC物流資源和資產(chǎn)管理培訓(xùn)√√√√√人員考核辦法√√√√√組織結(jié)構(gòu)圖√工作職責(zé)說明書√√√√√人員著裝和衛(wèi)生√√√√√環(huán)境監(jiān)測記錄√設(shè)施和設(shè)備的校準(zhǔn)和確認(rèn)√√設(shè)備設(shè)施的維護、維修和清潔（設(shè)備日志）√√操作指南√√房間的清潔程序√昆蟲和動物控制√文件類型負(fù)責(zé)部門QA生產(chǎn)工程QC物流產(chǎn)品相關(guān)流程管理工藝和清潔驗證√√√起始物料的控制√√取樣程序√√檢測規(guī)程/記錄√√超標(biāo)結(jié)果的處理程序√√實驗室設(shè)備的校準(zhǔn)和確認(rèn)√√分析方法驗證√標(biāo)準(zhǔn)品和試劑的處理√銷售記錄√投訴的處理√產(chǎn)品召回√生產(chǎn)記錄√質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（生產(chǎn)處方）√√√生產(chǎn)偏差的處理措施√√√√√容器的包裝和標(biāo)簽√√文件類型負(fù)責(zé)部門QA生產(chǎn)工程QC物流產(chǎn)品相關(guān)流程管理變更控制程序√驗證主計劃√放行程序√流程管理、分析和改進自查指南和記錄√負(fù)責(zé)部門文件類型記錄使用和填寫時的一般要求總結(jié)如下使用的記錄格式為經(jīng)過批準(zhǔn)的格式。所記錄的信息應(yīng)及時、真實、清晰、正確、完整。不可使用不規(guī)范的縮寫去記錄文字或單位(如物理或化學(xué)單位)，填寫記錄時應(yīng)注意數(shù)字單位及有效數(shù)字與要求一致。在記錄中工整地書寫文字或數(shù)據(jù)，正常情況下應(yīng)使用藍色或黑色，應(yīng)使用字跡不能擦掉或消退的筆（盡量使用簽字筆）。內(nèi)容與上項相同時應(yīng)重復(fù)抄寫，不得用"…"或"同上"等表示。GMP文件記錄不允許使用廢紙。只有由本人獲得的數(shù)據(jù)，才可填入記錄中。記錄應(yīng)按表格內(nèi)容填寫齊全。如果操作不需執(zhí)行，相應(yīng)的空格用斜線劃掉，并簽名和日期，必要時寫上不需填寫的原因。所有文件和記錄必須有總頁數(shù)和頁碼，如果頁數(shù)不夠可以加附加頁。與產(chǎn)品放行相關(guān)的數(shù)據(jù)從原始數(shù)據(jù)記錄轉(zhuǎn)移到報告單/數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)時，如果數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移人沒有進行測量/測試/運行的操作，或轉(zhuǎn)移的時間超過一天，需要經(jīng)過第二人的復(fù)核簽名。結(jié)果頁需和該記錄/文件一起保存，如果單獨保存必須指明地點和保存期限。

理論上，原始數(shù)據(jù)的更改是不應(yīng)發(fā)生或不可能發(fā)生的。原始數(shù)據(jù)只能在例外的情況下被更正，例如：輸入錯誤或書寫錯誤。如果輸入的更正是必要的，更正后原來的信息應(yīng)仍可讀，更正人應(yīng)簽名和日期。應(yīng)記錄更正原因，如：打印錯誤，數(shù)字調(diào)換，或抄寫錯誤。禁止覆蓋，刪除或涂抹任何已填寫的數(shù)據(jù)信息，更改信息數(shù)據(jù)應(yīng)用單線劃掉需要更改的內(nèi)容，在其上、下或旁邊寫上正確的內(nèi)容，并簽名、注明日期和更正原因。二、風(fēng)險控制的管理風(fēng)險Risk:傷害（harm）出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性質(zhì)量風(fēng)險管理QualityRiskManagement:在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品的的質(zhì)量風(fēng)險進行評估，控制，交流和評審的系統(tǒng)程序

產(chǎn)品生命周期ProductLifecycle:產(chǎn)品所經(jīng)歷的所有階段，包括最開始的開發(fā)階段，后來的批準(zhǔn)前階段，批準(zhǔn)后階段，再到產(chǎn)品的終止。風(fēng)險接受RiskAcceptance:接受風(fēng)險的決定風(fēng)險分析RiskAnalysis:與確定的危害(theidentifiedhazard)相關(guān)的風(fēng)險估計風(fēng)險評估RiskAssessment:在風(fēng)險管理過程中，對用于支持風(fēng)險決定的信息進行組織的系統(tǒng)程序風(fēng)險交流RiskCommunication:在決策者和其它涉眾（stakeholder）之間進行的風(fēng)險和風(fēng)險管理方面信息的交流和共享風(fēng)險控制RiskControl:執(zhí)行風(fēng)險管理決定的措施質(zhì)量風(fēng)險管理模式圖

質(zhì)量風(fēng)險管理流程根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理的模式圖，質(zhì)量風(fēng)險管理流程可以概括為的以下基本步驟：風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險控制

風(fēng)險降低

風(fēng)險接受風(fēng)險審核及回顧質(zhì)量風(fēng)險管理步驟的詳細說明（1）風(fēng)險識別（Riskidentification）確定事件并啟動質(zhì)量風(fēng)險管理確定風(fēng)險評估的問題（Definetheriskquestion）.收集和組織信息（Collectandorganiseinformation）在此階段清楚地確定風(fēng)險的問題或事件對QRM的結(jié)果有很重要的影響。通常需要考慮的風(fēng)險包括對患者的風(fēng)險；產(chǎn)品不符合標(biāo)準(zhǔn)要求的風(fēng)險；法規(guī)不符合的風(fēng)險等。在此階段還需收集背景信息并確定QRM項目小組人員及資源配置等。用于識別風(fēng)險的信息可以包括歷史數(shù)據(jù)，理論分析，成型的意見，以及影響決策的一些利害關(guān)系等。（2）風(fēng)險分析（Riskanalysis）在進行風(fēng)險分析時，將要評估風(fēng)險發(fā)生和重現(xiàn)的可能性。也可以考慮測定風(fēng)險發(fā)生或重現(xiàn)的能力。針對不同的風(fēng)險項目需選擇應(yīng)用不同的分析工具。選擇風(fēng)險評估的工具（Chooseriskassessmenttool）：確定風(fēng)險的因素（Determineriskfactors）：如發(fā)生的可能性，危害的嚴(yán)重性，可測量性界定風(fēng)險因素的范圍（Definethescalesfortheriskfactors）界定風(fēng)險的類型或確定風(fēng)險的矩陣（Definetherisktermsand/ordevelopmatrix）確定采取的行動（Determinethethresholdforaction）（3）風(fēng)險評估（Riskevaluation）應(yīng)用風(fēng)險評估的工具（Applythetool）進行風(fēng)險評價，風(fēng)險評價可以確定風(fēng)險的嚴(yán)重性，將已識別和分析的風(fēng)險與預(yù)先確定的可接受標(biāo)準(zhǔn)比較?？梢詰?yīng)用定性和定量的過程確定風(fēng)險的嚴(yán)重性。風(fēng)險評估的結(jié)果可以表示為總體的風(fēng)險值，例如：定量的表示為具體的數(shù)字，如0到10（百分比0到百分比100）；或定性的表示為風(fēng)險的范圍，如高，中，低。（4）風(fēng)險降低（Riskreduction）確定風(fēng)險降低的方法（Defineriskmitigatingmeasures）。當(dāng)風(fēng)險超過可接受的水平時，風(fēng)險降低將致力于減少或避免風(fēng)險。包括采取行動降低風(fēng)險的嚴(yán)重性或風(fēng)險發(fā)生的可能性；應(yīng)用一些方法和程序提高鑒別風(fēng)險的能力。需要注意的是，風(fēng)險降低的一些方法可能對系統(tǒng)引入新的風(fēng)險或顯著提高其他已存在的風(fēng)險，因此風(fēng)險評估必須重復(fù)進行以確定和評估風(fēng)險的可能的變化。（5）風(fēng)險接受（Riskacceptance）確定可接受的風(fēng)險的最低限度。設(shè)計理想的QRM策略來降低風(fēng)險致可接受的水平。這個可接受水平由許多參數(shù)決定并應(yīng)該具體情況分別對待。（6）風(fēng)險溝通和審核（OngoingRiskReview）文件記錄和批準(zhǔn)（DocumentandApprove）。當(dāng)應(yīng)用QRM時，應(yīng)有必要的風(fēng)險的溝通以及文件記錄和批準(zhǔn)。QRM的決定或行動基于當(dāng)時的條件下作出，QRM結(jié)果應(yīng)根據(jù)新知識、新環(huán)境而更新，根據(jù)風(fēng)險控制項目及水平在必要時進行回顧。幾種常用的風(fēng)險評估工具（1）常用統(tǒng)計工具:魚骨圖\統(tǒng)計分析圖（2）風(fēng)險排列和過濾(RiskRankingandFilteringRRF):矩陣圖\RRF列表（3）事先危害分析PreliminaryHazardAnalysis(PHA)（4）失敗模式效果分析（FailureModeEffectsAnalysis，F(xiàn)MEA)（5）危害分析及主要控制點（HazardAnalysisandCriticalControlPoints:HACCP）（6）過失樹分析（FaultTreeAnalysis，F(xiàn)TA）驗證、偏差、變更的管理驗證管理驗證:證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。確認(rèn):

證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。確認(rèn)主要針對廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器.驗證主要考察生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法和清潔方法等。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。確認(rèn)包括設(shè)計確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）。A.設(shè)計確認(rèn)（DQ）設(shè)計確認(rèn)中包括:用戶需求說明文件（UserRequirementpecification，URS）從用戶角度對廠房、設(shè)施、設(shè)備等所提出的要求。需求的程度和細節(jié)應(yīng)與風(fēng)險、復(fù)雜程度相匹配，其中可以針對待設(shè)計的廠房、設(shè)施、設(shè)備等。技術(shù)規(guī)格說明文件（TechnicalSpecification，TS）從設(shè)計者角度對廠房、設(shè)施、設(shè)備等怎樣滿足用戶需求所進行的說明。技術(shù)規(guī)格說明應(yīng)根據(jù)用戶需求說明文件中的條款準(zhǔn)備，其中應(yīng)包括必要的技術(shù)圖紙等。對比戶需求說明和技術(shù)規(guī)格說明風(fēng)險分析：通過風(fēng)險分析確定后續(xù)確認(rèn)工作的范圍和程度，并制定降低風(fēng)險的措施。B.安裝確認(rèn)（IQ）對新的或發(fā)生改造之后的廠房、設(shè)施、設(shè)備等進行安裝確認(rèn)；設(shè)備、設(shè)施、管路的安裝以及所涉及的儀表應(yīng)對照工程技術(shù)圖紙及設(shè)計確認(rèn)文件進行檢查；供應(yīng)商提供的操作指導(dǎo)、維護和清潔的要求等文件應(yīng)在安裝確認(rèn)過程中收集并歸檔；新設(shè)備的校準(zhǔn)需求和預(yù)防性維護的需求應(yīng)在這一階段定義。C.運行確認(rèn)（OQ）在安裝確認(rèn)完成之后進行。其中的測試項目應(yīng)根據(jù)對于工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的相關(guān)知識而制定；測試應(yīng)包括所謂的“最差條件”即操作參數(shù)的上下限度（例如最高和最低溫度）而且測試應(yīng)重復(fù)足夠的次數(shù)以確保結(jié)果可靠并且有意義。D.性能確認(rèn)（PQ）性能確認(rèn)應(yīng)在安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)成功完成之后執(zhí)行，盡管將性能確認(rèn)作為一個單獨的活動進行描述，在有些情況下也可以將性能確認(rèn)與運行結(jié)合在一起進行。性能確認(rèn)是通過文件證明當(dāng)設(shè)備、設(shè)施等與其它系統(tǒng)完成連接后能夠有效的可重復(fù)的發(fā)揮作用，即通過測試設(shè)施、設(shè)備等的產(chǎn)出物（例如純化水系統(tǒng)所生產(chǎn)出的純化水、設(shè)備生產(chǎn)出的產(chǎn)品等）證明它們正確的性能。E.再確認(rèn)

在沒有發(fā)生較大的變更的情況下，可以通過對維護、校準(zhǔn)、工作日志、偏差、變更等的定期回顧確保廠房、設(shè)施、設(shè)備等的確認(rèn)狀態(tài)。這種周期性的回顧可視為再確認(rèn)。

當(dāng)發(fā)生改造、變更或反復(fù)出現(xiàn)故障時，需通過風(fēng)險評估確定是否進行再確認(rèn)，以及再確認(rèn)的范圍和程度。F.試運行和確認(rèn)確認(rèn)活動依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）執(zhí)行，通過文件證明廠房、設(shè)施、設(shè)備等可以達到預(yù)期的結(jié)果。其重點考察可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素（通過風(fēng)險分析確定）。而試運行主要依據(jù)良好工程管理規(guī)范（GEP）執(zhí)行，是在工程技術(shù)方面對廠房、設(shè)施、設(shè)備等進行的測試和接收，主要關(guān)注工程學(xué)方面的要求（例如，電路的連接及標(biāo)識、液壓系統(tǒng)等）驗證生產(chǎn)工藝－工藝驗證清潔程序－清潔驗證分析方法－分析方法驗證計算機化系統(tǒng)－計算機化系統(tǒng)驗證A.工藝驗證（1）驗證的類型前驗證：針對新的生產(chǎn)工藝或當(dāng)工藝發(fā)生重大變化時所進行的工藝驗證應(yīng)采用前驗證的方式，在驗證成功結(jié)束之后才可以放行產(chǎn)品。工藝驗證中所生產(chǎn)的產(chǎn)品批量應(yīng)與最終上市的產(chǎn)品批量相同。通常，工藝驗證要求進行連續(xù)三個成功批次的生產(chǎn)。同步驗證：在某些非常特殊的情況下也可以接受通過同步驗證的方式進行工藝驗證，即在常規(guī)生產(chǎn)過程中進行驗證。同步驗證中生產(chǎn)的產(chǎn)品如果符合所有驗證方案中規(guī)定的要求，可以在最終驗證報告完成之前放行。進行同步驗證的決定必須合理、有文件記錄并且經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)。同步性驗證方法適用于以下情況：

由于需求很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品，如“孤兒藥物”即用來治療罕見疾病的藥物或每年生產(chǎn)少于3批的產(chǎn)品；

生產(chǎn)量很小的產(chǎn)品，如放射性藥品；

從前未經(jīng)驗證的遺留工藝過程，沒有重大改變的情況下；

已有的、已經(jīng)驗證的工藝過程發(fā)生較小的改變時；

已驗證的工藝進行周期性再驗證時?；仡櫺则炞C：有些歷史遺留的產(chǎn)品未進行工藝驗證。這些工藝過程在滿足以下條件時可以通過對歷史數(shù)據(jù)回顧的方式進行回顧性驗證回顧性驗證的數(shù)據(jù)來源包括以下內(nèi)容：批生產(chǎn)過程記錄和包裝過程記錄；過程控制圖表；以往數(shù)據(jù)資料；變更控制記錄（如工藝過程儀器、設(shè)備和設(shè)施）；工藝過程的性能表現(xiàn)（如工藝能力分析）；已完成產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括趨勢和穩(wěn)定性結(jié)果。工藝過程驗證的前提條件包括：已經(jīng)批準(zhǔn)的主生產(chǎn)處方、基準(zhǔn)批記錄（MasterBatchRecord，原版空白批記錄）以及相關(guān)的SOP；基準(zhǔn)批記錄的建立應(yīng)基于組方和工藝規(guī)程，它應(yīng)該帶有專門、詳細的生產(chǎn)指導(dǎo)和細則，須建立于驗證方案起草之前，并在工藝過程驗證開始前得到批準(zhǔn)?；鶞?zhǔn)批記錄中需規(guī)定主要的工藝參數(shù)設(shè)備確認(rèn)（包括實驗室設(shè)備）--在生產(chǎn)工藝過程驗證前，所有參與驗證的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)（包括計算機化系統(tǒng)）都必須完成設(shè)備確認(rèn)。設(shè)備確認(rèn)完成的情況應(yīng)包括在工藝驗證方案中。

可能影響工藝驗證的支持性程序（如設(shè)備清潔、過濾、檢查和滅菌）都須事先經(jīng)過確認(rèn)或驗證；關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)；終產(chǎn)品、過程中間控制檢測、原料和組成成分都應(yīng)該具備經(jīng)過批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)；購買、儲存并批準(zhǔn)工藝驗證所需的原料和組成成分；使用經(jīng)過驗證的檢驗方法；參加驗證的人員須在工作前進行培訓(xùn)，并將培訓(xùn)記錄存檔。B.清潔驗證（1）清潔驗證的一般要求為了證明清潔程序的有效性，在清潔驗證中應(yīng)至少執(zhí)行連續(xù)三個成功的清潔循環(huán)。對于專用設(shè)備，清潔驗證可以不必對活性成分進行考察，但必須考慮清潔劑殘留以及潛在的微生物污染等因素，對于一些特殊的產(chǎn)品，還應(yīng)考查降解產(chǎn)物。對于沒有與藥物成分接觸的設(shè)備（如加工輔料用的流化床或包衣片所使用的包裝設(shè)備），清潔驗證可以不必對活性成分進行考察，但必須考慮清潔劑殘留及微生物污染等因素。清潔驗證中需對下列放置時間進行考察，進而確定常規(guī)生產(chǎn)中設(shè)備的放置時間：設(shè)備最后一次使用與清潔之間的最大時間間隔（“待清潔放置時間”）設(shè)備清潔后至下一次使用的最大時間間隔（“清潔后放置時間”）（2）清潔驗證的前提條件清潔程序已批準(zhǔn)，其中包括關(guān)鍵清潔程序的參數(shù)范圍；完成風(fēng)險評估（對于關(guān)鍵操作、設(shè)備、物料包括活性成分、中間體、試劑、輔料、清潔劑、以及其它可能影響到清潔效果的參數(shù)）；分析方法經(jīng)過驗證；取樣方法已經(jīng)批準(zhǔn)，其中包括取樣規(guī)程和取樣點；驗證方案已經(jīng)批準(zhǔn)，其中包括接受標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)不同設(shè)備制定）A.確認(rèn)的文件（確認(rèn)方案和報告）確認(rèn)方案一般應(yīng)由用戶部門負(fù)責(zé)起草，并經(jīng)過質(zhì)量部門的批準(zhǔn)。確認(rèn)活動應(yīng)在方案批準(zhǔn)之后執(zhí)行。確認(rèn)報告應(yīng)以確認(rèn)方案為基礎(chǔ)。確認(rèn)報告中應(yīng)對所獲得的結(jié)果進行總結(jié)、對所發(fā)現(xiàn)的偏差進行評價，并得出必要的結(jié)論。報告中應(yīng)包括糾正缺陷所需的變更的建議。任何對確認(rèn)方案的變更都應(yīng)進行記錄并有合理解釋。B.驗證的文件（驗證方案和報告）驗證應(yīng)按照書面并且經(jīng)過批準(zhǔn)的流程執(zhí)行，驗證文件應(yīng)有獨立的文件編號，并且應(yīng)至少經(jīng)過質(zhì)量部門的審核和批準(zhǔn)。驗證方案是一個授權(quán)的計劃，其中描述了所有驗證過程中必須的測試項目以及接受標(biāo)準(zhǔn)。驗證活動、測試結(jié)果以及最終的評估必須全面的記錄在驗證報告中。偏差管理偏差---指偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況一般而言，偏離分析檢驗標(biāo)準(zhǔn)的情況通過OOS系統(tǒng)進行管理。偏離“生產(chǎn)”（Manufacturing）的程序文件和其它技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的情況通過偏差系統(tǒng)進行管理?！捌睢倍x的核心是“偏離”，沒有區(qū)分偏離程度的大小。所有偏離程序或標(biāo)準(zhǔn)的情況都屬于偏差的范疇有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上的。在企業(yè)的程序（指導(dǎo)文件）和標(biāo)準(zhǔn)不足以控制產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，即使制藥企業(yè)已經(jīng)建立了一個很完整的偏差程序，也不能認(rèn)為該偏差系統(tǒng)能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量。制藥企業(yè)應(yīng)建立合理的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，作為實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的基本條件和偏差系統(tǒng)的基礎(chǔ)；各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員嚴(yán)格、正