第10章 缺血-再灌注損傷課件

第十三章缺血－再灌注損傷Ischemia-reperfusionInjury第10章缺血-再灌注損傷缺血-再灌注損傷的定義

組織、器官在缺血后，結(jié)構(gòu)和功能受到一定程度的損傷，但是在恢復(fù)血流后，不僅不能使組織器官功能恢復(fù)，反而加重的現(xiàn)象稱(chēng)為缺血－再灌注損傷。第10章缺血-再灌注損傷概述一、研究簡(jiǎn)史第10章缺血-再灌注損傷1.發(fā)現(xiàn)1955年Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈→復(fù)灌→室顫→死亡未提出概念、也未引起重視第10章缺血-再灌注損傷2.缺血-再灌注損傷概念的提出1960年Jenning提出心肌缺血-再灌注損傷結(jié)扎冠脈→恢復(fù)再灌→心肌損傷暴發(fā)水腫結(jié)構(gòu)崩解收縮帶形成線(xiàn)粒體內(nèi)Ca2+積聚1968年Ames率先報(bào)道了腦缺血-再灌損傷心肌缺血-再灌注損傷的提出第10章缺血-再灌注損傷3.臨床應(yīng)用普遍關(guān)注，廣泛應(yīng)用溶栓療法、動(dòng)脈搭橋術(shù)、導(dǎo)管技術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)、斷肢再植、器官移植等第10章缺血-再灌注損傷4.機(jī)制的認(rèn)識(shí)可發(fā)生器官：幾乎全部器官機(jī)制的認(rèn)識(shí)：自由基損傷鈣超載白細(xì)胞的作用第10章缺血-再灌注損傷相關(guān)概念：氧反常(Oxygenparadox)鈣反常(Caldiumparadox)pH反常(pHparadox)提示：氧、鈣、pH可能參與再灌注損傷第10章缺血-再灌注損傷第一節(jié)缺血－再灌注損傷的原因和條件第10章缺血-再灌注損傷一、原因

所有在缺血基礎(chǔ)上的血液再灌注的因素全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血液供應(yīng)組織器官缺血后血流恢復(fù)某一血管再通后第10章缺血-再灌注損傷二、條件缺血時(shí)間：不同動(dòng)物、器官，不一致側(cè)支循環(huán)：容易形成者、不易發(fā)生需氧程度：高者易再灌注條件：低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣時(shí)→損傷輕第10章缺血-再灌注損傷第一節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制第10章缺血-再灌注損傷一、自由基的作用EffectofFreeRadical第10章缺血-再灌注損傷(一)自由基的概念與類(lèi)型概念：外層電子軌道上含有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱(chēng)種類(lèi)：繁多，最重要的是氧自由基氧自由基分為非脂質(zhì)氧自由基：脂質(zhì)氧自由基第10章缺血-再灌注損傷(二)自由基的代謝MetabolizabilityofFreeRadical第10章缺血-再灌注損傷1.自由基的生成

線(xiàn)粒體：其他自由基和活性氧產(chǎn)生基礎(chǔ)O2O2H2O2OH·H2OH2O

其它氧化過(guò)程：

Fenton反應(yīng)：在Fe3+、Cu2+催化下與H2O2反應(yīng)生成OH·

ee+2H+e+H+e+H+

-·第10章缺血-再灌注損傷2.自由基的作用生理?xiàng)l件下：生成=清除參與電子轉(zhuǎn)移殺菌物質(zhì)代謝病理?xiàng)l件下：生成>清除氧化應(yīng)激反應(yīng)→導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡第10章缺血-再灌注損傷(三)缺血-再灌注時(shí)氧自由基生成增多的機(jī)制第10章缺血-再灌注損傷1.黃嘌呤氧化酶途徑AMP←ADP←ATP↓

腺嘌呤核苷黃嘌呤脫氫酶↓↓←Ca2+依賴(lài)性蛋白酶次黃嘌呤核苷黃嘌呤氧化酶↓↓←O2→

次黃嘌呤黃嘌呤尿酸

+O2+H2O2→OH?-·第10章缺血-再灌注損傷正常時(shí)產(chǎn)生大量自由基缺血時(shí)吸引白細(xì)胞再灌時(shí)：中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)2.中性粒細(xì)胞激活補(bǔ)體系統(tǒng)趨化活性物質(zhì)↑第10章缺血-再灌注損傷3.線(xiàn)粒體缺血→ATP↓→Ca2+進(jìn)入線(xiàn)粒體↑↓線(xiàn)粒體功能障礙↓細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)↓↓再灌注時(shí)→O2經(jīng)單電子還原→氧自由基↑第10章缺血-再灌注損傷(四)自由基損傷的機(jī)制自由基會(huì)形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)至遇自由基清除劑為止第10章缺血-再灌注損傷1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)→Ca超載間接抑制膜蛋白的功能→Ca超載、細(xì)胞腫脹、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)生成減少ATP生成→能量代謝障礙第10章缺血-再灌注損傷2.抑制蛋白質(zhì)的功能

結(jié)構(gòu)蛋白和酶肌纖維蛋白↓←

自由基→↓二硫鍵形成巰基化氨基酸殘基氧化對(duì)Ca2+反應(yīng)性↓

↓↓交聯(lián)成二聚體心肌收縮力↓第10章缺血-再灌注損傷3.破壞核酸及染色體多由OH?所致堿基的羥化或DNA斷裂↓染色體的畸變或細(xì)胞死亡第10章缺血-再灌注損傷改變細(xì)胞其它功能：滅活NO，血管舒縮功能↓促進(jìn)白細(xì)胞粘附到血管壁→多種因子↑促進(jìn)組織因子生成和釋放，加重DIC丙二醛的作用第10章缺血-再灌注損傷二、鈣超載CalciumOverload第10章缺血-再灌注損傷(一)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制鈣超載主要發(fā)生在再灌注期鈣超載主要是內(nèi)流↑第10章缺血-再灌注損傷1.Na+/Ca2+交換異常

－－激活異常的反向轉(zhuǎn)運(yùn)第10章缺血-再灌注損傷正常時(shí)Na+/Ca2+交換蛋白正向轉(zhuǎn)運(yùn)：正常時(shí)3Na+：Ca2+→Ca2+出細(xì)胞反向轉(zhuǎn)運(yùn)：細(xì)胞內(nèi)高Na+、膜正電位時(shí)→Ca2+入細(xì)胞第10章缺血-再灌注損傷(1)細(xì)胞內(nèi)高Na+－－直接激活缺血→ATP↓→Na泵↓→細(xì)胞內(nèi)Na↑再灌注↓氧供應(yīng)恢復(fù)→鈉泵↑→Na+/Ca2+反向轉(zhuǎn)運(yùn)↑

大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞第10章缺血-再灌注損傷缺血→ATP↓→細(xì)胞內(nèi)高H+↓再灌注時(shí)：Na+/H+交換蛋白激活↓細(xì)胞內(nèi)Na+↑不能及時(shí)被Na泵排出時(shí)

Na+/Ca2+交換蛋白↑(2)細(xì)胞內(nèi)高H+－－間接激活第10章缺血-再灌注損傷(3)蛋白激酶C(PKC)活化－－間接激活內(nèi)源性?xún)翰璺影丰尫拧?受體興奮磷脂酰肌醇↓

↓←

G蛋白-磷脂酶C↑IP3DG↓↓←

細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)

Ca2+釋放Na+/H+交換PKC第10章缺血-再灌注損傷2.生物膜損傷第10章缺血-再灌注損傷(1)細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜外板和糖被膜被Ca2+緊密聯(lián)結(jié)無(wú)Ca灌流→二者分離→肌膜屏障↓↓

Ca2+順濃度差入細(xì)胞←對(duì)Ca通透性↑↓↑磷脂酶激活→膜磷脂降解↑自由基生成↑再灌注第10章缺血-再灌注損傷(2)線(xiàn)粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷自由基損傷+膜磷脂分解肌漿網(wǎng)膜損傷線(xiàn)粒體膜損傷↓↓鈣泵抑制ATP↓↓↓

肌漿網(wǎng)攝Ca↓Ca泵能量供應(yīng)↓Ca超載第10章缺血-再灌注損傷(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制第10章缺血-再灌注損傷1.線(xiàn)粒體功能障礙代償：線(xiàn)粒體攝Ca↑失代償：攝Ca過(guò)多ATP消耗↑Ca2++磷酸根→不溶性的磷酸鈣第10章缺血-再灌注損傷2.激活多種酶ATP酶→ATP↓

磷脂酶→磷脂分解蛋白酶→膜和骨架蛋白破壞核酶→染色體損傷第10章缺血-再灌注損傷3.再灌注性心律失常Na+/Ca2+交換↑↓一過(guò)性?xún)?nèi)向電流↓心肌動(dòng)作電位后形成延遲后除極第10章缺血-再灌注損傷4.促進(jìn)氧自由基生成Ca2+↑→Ca2+依賴(lài)性蛋白水解酶↑

黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧化酶第10章缺血-再灌注損傷5.肌原纖維過(guò)度收縮－收縮帶形成機(jī)制：

Ca2+↑→肌原纖維過(guò)度收縮→細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)損傷→心肌纖維斷裂缺血期堆積的H+迅速移出→減輕或消除H+對(duì)心肌收縮的抑制作用第10章缺血-再灌注損傷三、白細(xì)胞的作用

是無(wú)復(fù)流現(xiàn)象產(chǎn)生的基礎(chǔ)第10章缺血-再灌注損傷(一)白細(xì)胞聚集與激活的機(jī)制細(xì)胞磷脂降解→大量趨化因子釋放激活的中性粒細(xì)胞釋放具有趨化作用的炎性介質(zhì)↑內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子↑第10章缺血-再灌注損傷(二)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷第10章缺血-再灌注損傷1.微血管損傷第10章缺血-再灌注損傷(1)微血管內(nèi)血液流變學(xué)的改變表現(xiàn)：中性粒細(xì)胞粘附在VEC上血小板沉積紅細(xì)胞緡線(xiàn)狀聚集機(jī)制：活性氧↑→VEC合成P選擇素↑白細(xì)胞激活→P選擇素受體↑整合素、E選擇素等粘附分子↑----固定粘附----低親合粘附第10章缺血-再灌注損傷(2)微血管口徑的改變—無(wú)復(fù)流現(xiàn)象縮血管物質(zhì)↑：白細(xì)胞釋放---內(nèi)皮素、

AT-Ⅱ、TXA2擴(kuò)血管物質(zhì)↓：NO毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹→管腔狹窄第10章缺血-再灌注損傷(3)微血管通透性增高自由基損傷中性粒細(xì)胞粘附、游走到細(xì)胞間隙：釋放細(xì)胞因子→細(xì)胞損傷第10章缺血-再灌注損傷2.細(xì)胞損傷中性粒C和VEC釋放大量致炎物質(zhì)改變自身的結(jié)構(gòu)和功能周?chē)M織細(xì)胞受到損傷第10章缺血-再灌注損傷第三節(jié)缺血－再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化第10章缺血-再灌注損傷一、心臟的功能、代謝變化心功能的變化心肌代謝變化心肌超微結(jié)構(gòu)變化第10章缺血-再灌注損傷(一)心功能變化第10章缺血-再灌注損傷1.再灌注性心律失常最常見(jiàn)：室性心律失常發(fā)生的相關(guān)因素：缺血時(shí)間缺血心肌的數(shù)量缺血的程度再灌注血流的速度電解質(zhì)紊亂第10章缺血-再灌注損傷機(jī)制(未完全闡明)鈣超載：Na+/Ca2+交換蛋白的反向轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)作電位時(shí)程的不均一性：缺血20～30分鐘－－可與不可逆的分界點(diǎn)再灌注→K+、H+↓→電生理紊亂磷脂酰肌醇的作用第10章缺血-再灌注損傷2.心肌舒縮功能降低－心肌頓抑心肌頓抑(myocardialstunning)概念心肌頓抑在臨床上的應(yīng)用機(jī)制：自由基爆發(fā)性生成鈣超載第10章缺血-再灌注損傷(二)心肌代謝變化高能磷酸化合物缺乏呼吸鏈抑制還原型谷胱甘肽含量進(jìn)行性減少第10章缺血-再灌注損傷(三)心肌的超微結(jié)構(gòu)變化細(xì)胞膜破壞線(xiàn)粒體腫脹、嵴斷裂、溶解、空泡形成基質(zhì)內(nèi)致密顆粒增多—Ca2+肌原纖維斷裂、節(jié)段性溶解、出現(xiàn)收縮帶心肌的出血、壞死第10章缺血-再灌注損傷二、腦的功能、代謝變化第10章缺血-再灌注損傷(一)細(xì)胞代謝變化cAMP↑→磷脂酶激活→膜磷脂降解→游離脂肪酸↑自由基的作用生物電的改變：病理性慢波神經(jīng)遞質(zhì)的改變：抑制性↑、興奮性↓→