遺傳病的診斷、治療和預(yù)防（遺傳學(xué)基礎(chǔ)課件）

遺傳病的診斷

前言遺傳病的常規(guī)診斷

分子診斷

遺傳病的常規(guī)診斷

一、遺傳疾病診斷的主要內(nèi)容病史采集癥狀與體癥家系分析染色體檢查生化檢查二、對(duì)已出現(xiàn)癥狀的患者的診斷明確的臨床診斷確定其遺傳規(guī)律三、攜帶者的檢出攜帶者攜帶有隱性致病基因，本人表現(xiàn)正常的個(gè)體；攜帶有顯性致病基因，但沒(méi)有外顯的正常個(gè)體；攜帶有致病基因，遲發(fā)個(gè)體；染色體平衡易位或倒位的個(gè)體。攜帶者的檢出臨床水平細(xì)胞水平酶與蛋白質(zhì)水平基因水平四、產(chǎn)前診斷遺傳學(xué)檢查

細(xì)胞培養(yǎng)、染色體檢查、分子診斷等；生化檢查

特殊蛋白質(zhì)、酶、代謝底物、中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物等；物理診斷

B超、X線、胎兒鏡、電子監(jiān)護(hù)等。需產(chǎn)前診斷的對(duì)象：夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或者夫婦染色體正常，但出生過(guò)染色體異常的患兒的夫婦；35歲以上的高齡孕婦；夫婦之一有開(kāi)放性神經(jīng)管畸形，或出生過(guò)這種畸形患兒的夫婦；夫婦之一有先天性代謝缺陷，或出生過(guò)這種患兒的夫婦；X連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦；原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)的孕婦；羊水過(guò)多的孕婦；夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦；具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。

雖然具備了上述條件，但如果出現(xiàn)先兆流產(chǎn)、妊娠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、有出血傾向者，則不宜做產(chǎn)前診斷，另外應(yīng)拒絕僅要求僅做胎兒性別的檢查。取胎兒細(xì)胞和羊水方法有：羊膜穿刺法絨毛取樣法臍帶穿刺胎兒鏡檢查孕婦外周血胎兒細(xì)胞富集分子診斷一、分子診斷學(xué)的發(fā)展從第一代遺傳標(biāo)志（RFLP）第二代遺傳標(biāo)志（STR）第三代遺傳標(biāo)志（SNP）二、分子診斷的策略和常用技術(shù)基因診斷的策略基因突變的檢測(cè)mRNA檢測(cè)基因連鎖檢測(cè)基因診斷的基本技術(shù)核酸雜交聚合酶鏈反應(yīng)DNA測(cè)序基因芯片技術(shù)其它常用的技術(shù)

PCR-RFLPPCR利用一對(duì)或數(shù)對(duì)特異性引物，將目標(biāo)DNA擴(kuò)增；酶切利用某些限制性內(nèi)切酶消化PCR產(chǎn)物，如PCR產(chǎn)物中含有相應(yīng)的酶切位點(diǎn)序列，DNA鏈則被切開(kāi)；電泳利用瓊脂糖凝膠或聚丙烯酰胺凝膠分離酶切后的PCR產(chǎn)物，根據(jù)電泳圖譜判斷結(jié)果。PCR-ASO：使用只有幾十個(gè)核苷酸的探針，檢測(cè)被檢DNA中的同源序列。由于探針比較短，當(dāng)被檢DNA序列與探針不完全互補(bǔ)，甚至只要有一個(gè)堿基的差異，雜交分子就不能穩(wěn)定形成，因此該方法的靈敏度非常高，特異性也非常好。PCR-ASOPCR-SSCP

當(dāng)雙鏈DNA變性為兩條單鏈后，各自會(huì)在中性條件下形成各自特定的空間構(gòu)象，因而在電泳時(shí)將在不同的位置上出現(xiàn)各自電泳條帶。如果DNA序列發(fā)生變化，甚至只有一個(gè)堿基變化，空間構(gòu)象也有可能發(fā)生變化，電泳條帶也隨之變化。PCR-SSCP三、分子診斷技術(shù)的應(yīng)用基因診斷在遺傳病中的應(yīng)用例如：鐮狀細(xì)胞貧血的基因診斷酶解正常人DNA和患者DNA，用標(biāo)記的

珠蛋白基因?yàn)樘结樧鱏outhern雜交

鐮狀細(xì)胞貧血的基因診斷限制性內(nèi)切酶MstⅡ切割的序列是CCTNAGG（其中N是任何一種核苷酸），切割正常DNA產(chǎn)生1.1kb

珠蛋白的DNA片段；若切割患者DNA時(shí)，由于A

T破壞了MstⅡ的位點(diǎn)，便形成1.3kb

珠蛋白的DNA片段。例如：血友病A的基因診斷PCR技術(shù)與RFLP相結(jié)合的方法。首先用PCR技術(shù)將包含突變DNA的片段擴(kuò)增出來(lái)，然后用識(shí)別該位點(diǎn)的限制酶來(lái)酶解，電泳后直接檢測(cè)多態(tài)性位點(diǎn)的狀態(tài)?；蛟\斷在腫瘤中的應(yīng)用ras基因突變的檢測(cè)

ras基因突變的檢測(cè)可采用PCR-ASO方法進(jìn)行，已知ras基因突變的熱點(diǎn)在12、13及61密碼子。

p53基因的檢測(cè)目前常用PCR法進(jìn)行檢測(cè)p53突變的熱點(diǎn)是外顯子5-8，一般可先選用外顯子5-8的引物進(jìn)行擴(kuò)增，其后再進(jìn)行突變位點(diǎn)的詳盡分析，甚至測(cè)序。另一初步檢測(cè)p53基因突變的方法為PCR-SSCP，然后測(cè)序。DNA分型

DNA分型也分子診斷的重要內(nèi)容，特別是在研究檢測(cè)HLA類(lèi)型、T細(xì)胞受體類(lèi)型等方面具有重要意義，而分型的結(jié)果對(duì)研究疾病關(guān)聯(lián)的基因類(lèi)型和疾病易感性基因等方面具有較大的價(jià)值。帕金森病基因診斷的研究進(jìn)展家系研究連鎖基因的研究4號(hào)染色體相連鎖的呈常染色體顯性遺傳的PD（PARKI）6號(hào)染色體相連鎖的呈常染色體隱性遺傳的少年型PD（PARK2）2號(hào)染色體相連鎖的呈常染色體顯性遺傳的PD（PARK3）散發(fā)性PD遺傳易感性的研究四、疾病分子診斷的展望

未來(lái)的分子診斷主要發(fā)展方向胚胎著床前診斷—在囊胚8個(gè)細(xì)胞期，通過(guò)對(duì)其中一個(gè)細(xì)胞的染色體核型分折和原位雜交，從而將人類(lèi)的遺傳缺陷控制在最早期階段；母體外周血中胎兒細(xì)胞分析技術(shù)；對(duì)常見(jiàn)病、多發(fā)病如心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、哮喘、近視眼等進(jìn)行分子診斷。五、疾病分子診斷所帶來(lái)的問(wèn)題

準(zhǔn)確性穩(wěn)定性復(fù)雜性基因歧視遺傳咨詢

前言遺傳咨詢的臨床基礎(chǔ)遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率的估計(jì)遺傳病的群體篩查遺傳與優(yōu)生前言

遺傳咨詢（geneticcounselling）也為“遺傳商談”，它應(yīng)用遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的基本原理和技術(shù)，與遺傳病患者及其親屬以及有關(guān)社會(huì)服務(wù)人員討論遺傳病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、治療和預(yù)后等問(wèn)題，解答來(lái)訪者所提出的有關(guān)遺傳學(xué)方面的問(wèn)題，并在權(quán)衡對(duì)個(gè)人、家庭、社會(huì)的利弊的基礎(chǔ)上，給予婚姻、生育、防治、預(yù)防等方面的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。遺傳咨詢的臨床基礎(chǔ)一、一些常見(jiàn)的遺傳咨詢問(wèn)題遺傳咨詢的種類(lèi)及內(nèi)容

婚前咨詢本人或?qū)Ψ郊覍僦械哪撤N遺傳病對(duì)婚姻的影響及后代健康估測(cè)；男、女雙方有一定的親屬關(guān)系，能否結(jié)婚，如果結(jié)婚對(duì)后代的影響有多大；雙方中有一方患某種疾病，能否結(jié)婚，若結(jié)婚后是否傳給后代。

產(chǎn)前咨詢雙方中一方或家屬為遺傳病患者，生育子女是否會(huì)得病，得病機(jī)會(huì)大?。辉^(guò)遺傳病患兒，再妊娠是否會(huì)生育同樣患兒；雙方之一有致畸因素接觸史，會(huì)不會(huì)影響胎兒健康。

一般咨詢本人有遺傳病家族史，這種病是否會(huì)累及本人或子女；習(xí)慣性流產(chǎn)是否有遺傳方面原因，多年不孕的原因及生育指導(dǎo)；有致畸因素接觸史，是否會(huì)影響后代；某些畸形是否與遺傳有關(guān)；已診斷的遺傳病能否治療等等。

遺傳咨詢門(mén)診和咨詢醫(yī)師有一定條件的實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查手段有各種輔助性工作基礎(chǔ)二、遺傳咨詢的主要步驟準(zhǔn)確診斷確定遺傳方式對(duì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)提出對(duì)策和措施隨訪和擴(kuò)大咨詢遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率的估計(jì)一、遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率的一般估計(jì)染色體病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)染色體病一般均為散發(fā)性，因此再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率實(shí)際上就是群體發(fā)生率。雙親之一為平衡易位攜帶者或嵌合體，子代就有較高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率。常染色體顯性遺傳

AD患者多為雜合子，AD遺傳子女的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率為50％。但再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率估計(jì)時(shí)注意：外顯率新的突變常染色體隱性遺傳只有當(dāng)父母雙方均為攜帶者時(shí)，子女才有25％的概率患病，如已生育一個(gè)或幾個(gè)患兒，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍為25％。一般在小家系中，呈散發(fā)性，大家系中可見(jiàn)到同時(shí)患病的同胞，患者的子女一般不發(fā)病，在少數(shù)情況下可能發(fā)病，取決于患者的配偶。X連鎖隱性遺傳女性雜合子是患者致病基因的主要來(lái)源，因此檢出雜合子，對(duì)于預(yù)防遺傳病的發(fā)生具有重要意義。X連鎖顯性遺傳

X連鎖顯性遺傳病較少見(jiàn)，發(fā)病率女性大于男性，但女性患者癥狀輕。二、Bayes定理在遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率評(píng)估中的應(yīng)用Bayes定理是條件概率中的基本定理之一，又稱(chēng)逆概率定律，即后概率等于前概率乘條件概率除以前概率乘條件概率的總和。將前概率與條件概率相乘，即可得出各自的聯(lián)合概率。遺傳病的群體篩查新生兒篩查（neonatalscreening）是對(duì)已出生的新生兒進(jìn)行某些遺傳病的癥狀前的診斷，是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。一、新生兒篩查新生兒篩查一般是用靜脈血或尿作為材料用細(xì)菌抑制法篩查苯丙酮尿癥嗜菌體抗性檢測(cè)法篩查半乳糖血癥用血斑濾紙的提取液篩查家族性甲狀腺腫二、雜合子篩查帶有隱性致病基因的個(gè)體（雜合子）帶有平衡易位染色體的個(gè)體帶有顯性致病基因而暫時(shí)表現(xiàn)正常的頓挫型或遲發(fā)外顯者三、產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷又稱(chēng)宮內(nèi)診斷（intrauterinediagnosis）是對(duì)胚胎或胎兒在出生前是否患有某種遺傳病或先天畸形做出準(zhǔn)確的診斷。產(chǎn)前診斷的適應(yīng)征染色體病特定酶缺陷所致的遺傳性代謝病可進(jìn)行DNA檢測(cè)的遺傳病多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷有明顯形態(tài)改變的先天畸形。遺傳與優(yōu)生優(yōu)生科學(xué)（eugenicsciences）是研究使用遺傳學(xué)的原理和方法以改善人類(lèi)遺傳素質(zhì)的科學(xué)。

一、“優(yōu)生”學(xué)的發(fā)展

二、優(yōu)生學(xué)發(fā)展的“誤區(qū)”三、優(yōu)生和優(yōu)育遺傳病的治療

前言遺傳病治療的原則傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法基因治療前言

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展使臨床診斷和臨床檢測(cè)技術(shù)迅速提高，人們對(duì)人類(lèi)遺傳病的研究已經(jīng)取得了許多重要成果。遺傳病的治療有了突破性的進(jìn)展，已從傳統(tǒng)的手術(shù)治療，飲食療法，藥物療法等跨入了基因治療，為遺傳病根治開(kāi)辟了廣闊的前景。遺傳病治療的原則一、遺傳病治療效果的評(píng)估單基因病特別是先天性代謝病的治療按禁其所忌，去其所余和補(bǔ)其所缺的原則進(jìn)行，即主要采用內(nèi)科療法；多基因病利用藥物治療或外科手術(shù)治療；染色體病則目前無(wú)法根治，改善癥狀也很困難。只有少數(shù)性染色體病，可改善患者的第二特征。二、遺傳病療效的長(zhǎng)期評(píng)估遺傳病的治療效果需要有一個(gè)謹(jǐn)慎而長(zhǎng)期的評(píng)價(jià)遺傳病治療的初期效果明顯，但長(zhǎng)期觀察則達(dá)不到預(yù)期的目的。例如：女性半乳糖血癥患者在早期的“成功”治療后，到青春期則發(fā)現(xiàn)半乳糖毒性作用導(dǎo)致其卵巢功能早已喪失。一些遺傳病的短期治療是有效的，長(zhǎng)期治療則會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。例如：珠蛋白生成障礙性貧血患者經(jīng)輸血治療后會(huì)使患者鐵過(guò)量；例如：用凝血因子治療血友病時(shí)，患者會(huì)因此產(chǎn)生針對(duì)輸入的凝血因子的抗體。眾多多基因遺傳病的治療應(yīng)重視環(huán)境條件在多基因病的治療中既要考慮遺傳條件，也要考慮到環(huán)境條件；而在目前狀態(tài)下，環(huán)境條件的改善是多基因遺傳病治療中更為重要的一部分。例如：哮喘病人，過(guò)敏病人對(duì)過(guò)敏原的去除；高血壓病患者；糖尿病患者對(duì)飲食的控制。三、雜合子和癥狀前患者的治療

對(duì)尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的雜合子，癥狀前患者是否應(yīng)該實(shí)施預(yù)防性的治療措施不能一概而論，取決于：疾病的嚴(yán)重程度治療的近期、遠(yuǎn)期效果藥物不良反應(yīng)大小人們對(duì)這種問(wèn)題的道德取向四、遺傳病治療的策略針對(duì)突變基因的體細(xì)胞基因的修飾與改善；針對(duì)突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)調(diào)控；蛋白質(zhì)功能的改善；在代謝水平上對(duì)代謝底物或產(chǎn)物的控制；臨床水平的內(nèi)、外科治療以及心理治療等。傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法一、手術(shù)治療手術(shù)矯正例如：修補(bǔ)和縫合唇裂、腭裂，矯正先天性心臟畸形及兩性畸形等。器官和組織移植例如：對(duì)重型β地中海貧血患者施行骨髓移植術(shù)。二、藥物治療去其所余對(duì)于一些因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)貯積過(guò)多的代謝產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過(guò)多的毒物排除或抑制其生成，使患者的癥狀得到明顯的改善。應(yīng)用螯合劑例如：肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄣ~代謝障礙性疾?。瑧?yīng)用青霉胺與銅離子能形成螯合物的原理，給患者服用青霉胺，可除去患者體內(nèi)細(xì)胞中堆積的銅離子。

應(yīng)用促排泄劑例如：對(duì)于家族性高膽固醇血癥患者可口服消膽胺治療。消膽胺可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外，并促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外，降低患者血中膽固醇水平。利用代謝抑制劑例如：用別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，可減少體內(nèi)尿酸的形成，可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自毀容貌綜合癥。血漿置換或血漿過(guò)濾（除去大量含有毒物的血液）例如：應(yīng)用于重型高膽固醇血癥的治療。

平衡清除法對(duì)于某些溶酶體貯積癥，由于其沉積物可彌散入血，并保持血與組織之間的動(dòng)態(tài)平衡。如果把一定的酶制劑注入血液以清除底物，則平衡被打破，組織中沉積物可不斷進(jìn)入血液而被清除，周而復(fù)始，以達(dá)到逐漸去除“毒物”的目的。補(bǔ)其所缺例如：對(duì)于某些因X染色體畸變所引起的女性疾病，可以補(bǔ)充雌激素，使患者的第二性征得到發(fā)育，也可以改善患者的體格發(fā)育。例如：糖尿病患者注射胰島素等均可使癥狀得到明顯的改善。但這種補(bǔ)充常需終生進(jìn)行才能維持療效。例如：先天性無(wú)丙種球蛋白血癥患者，給予丙種球蛋白制劑，。酶療法遺傳性代謝病通常是由于基因突變?cè)斐擅傅娜笔Щ蚧钚越档?，可用酶誘導(dǎo)和酶補(bǔ)充的方法進(jìn)行治療。酶誘導(dǎo)治療例如：雄激素能誘導(dǎo)α1-抗胰蛋白酶的合成，因而可應(yīng)用于α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的治療。酶補(bǔ)充療法例如：嚴(yán)重的α1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者每周用4g強(qiáng)化的α1-抗胰蛋白酶靜脈注射，連用4周后便可獲得滿意的效果。維生素療法

有些遺傳代謝病是酶反應(yīng)輔助因子（如維生素）合成不足，或者是缺乏的酶與維生素輔助因子的親和力降低，因此通過(guò)給予相應(yīng)的維生素可以糾正代謝異常。例如：葉酸可以治療先天性葉酸吸收不良和同型胱氨酸尿癥；例如：在臨床上應(yīng)用維生素C治療因線粒體基因突變引起的心肌病有一定的療效。三、飲食療法產(chǎn)前治療例如：對(duì)患有半乳糖血癥風(fēng)險(xiǎn)的胎兒，在孕婦的飲食中限制乳糖和半乳糖的攝入量而代以其他的水解蛋白，胎兒出生后禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒會(huì)得到正常發(fā)育?，F(xiàn)癥患者治療例如：低苯丙氨酸飲食法治療苯丙酮尿癥患兒?；蛑委煟╣enetherapy）基因治療就是運(yùn)用重組DNA技術(shù)，將具有正?；蚣捌浔磉_(dá)所需的序列導(dǎo)入到病變細(xì)胞或體細(xì)胞中，以替代或補(bǔ)償缺陷基因的功能，或抑制基因的過(guò)度表達(dá)，從而達(dá)到治療遺傳性或獲得性疾病的目的。一、基因治療的策略基因修正基因替代基因增強(qiáng)基因抑制和（或）基因失活二、基因治療的種類(lèi)基因治療根據(jù)靶細(xì)胞的類(lèi)型可分為生殖細(xì)胞基因治療體細(xì)胞基因治療基因轉(zhuǎn)移的途徑：直接活體轉(zhuǎn)移（invivo

）回體轉(zhuǎn)移（exvivo

）三、適于基因治療的遺傳病基因治療的必要條件：選擇合適的疾病掌握該病分子缺陷的本質(zhì)矯正遺傳病的治療（或正常）基因得到克隆克隆基因的有效表達(dá)克隆基因的有效調(diào)節(jié)可利用的動(dòng)物模型。對(duì)于某一疾病進(jìn)行基因治療的價(jià)值估價(jià)：人群中的發(fā)病率；疾病對(duì)病人的危害性；患者對(duì)家庭和社會(huì)的影響；其它治療方面的可用性。四、轉(zhuǎn)基因治療的技術(shù)考慮靶細(xì)胞選擇

轉(zhuǎn)基因治療中的靶細(xì)胞選用應(yīng)該是在體內(nèi)能保持相當(dāng)長(zhǎng)的壽命或者具有分裂能力的細(xì)胞，這樣才能使被轉(zhuǎn)入的基因能有效地、長(zhǎng)期地發(fā)揮“治療”作用。載體選擇常用的有質(zhì)粒、病毒載體。在選擇載體時(shí)，需要考慮的是載體對(duì)機(jī)體的毒性、載體所攜帶的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的效率、載體對(duì)靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率等。轉(zhuǎn)基因過(guò)程中注意事項(xiàng)必被轉(zhuǎn)基因在靶細(xì)胞中具有適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)效率；被轉(zhuǎn)基因的表達(dá)必須受到嚴(yán)格的調(diào)控；大片段基因的轉(zhuǎn)染以及不分裂細(xì)胞的轉(zhuǎn)染都需要特別的考慮，否則難以達(dá)到預(yù)期效果。五、基因治療的臨床應(yīng)用目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病疾病傳遞的基因或產(chǎn)物靶細(xì)胞或組織載體α-抗胰蛋白酶缺乏癥α-抗胰蛋白酶呼吸道脂質(zhì)體慢性肉芽腫P47PHoX骨髓細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄病毒囊性纖維化囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)蛋白呼吸道腺病毒/脂質(zhì)體腺伴隨病毒家族性高膽固醇血癥低密度脂蛋白受體肝細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄病毒范可尼綜合征互補(bǔ)組C基因造血祖細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄病毒高雪病葡糖腦苷脂酶周?chē)?xì)胞逆轉(zhuǎn)錄病毒或造血干細(xì)胞享特綜合征艾杜糖醛酸-2-硫酸淋巴細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄病毒腺苷脫氨酶缺乏腺苷脫氨酶淋巴細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的免疫缺陷病目前臨床試用的基因治療遺傳性疾病腺苷脫氨酶（adenylatedeaminase，ADA）缺乏癥分離病人外圍血T淋巴細(xì)胞→→體外培養(yǎng)→→IL-2等促細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激細(xì)胞生長(zhǎng)→→T淋巴細(xì)胞分裂→→含正常ADA基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LASN導(dǎo)入細(xì)胞→→回輸病人ADA基因治療中應(yīng)用的ADA轉(zhuǎn)移和表達(dá)載體結(jié)構(gòu)ADA示ADA基因的cDNA；NEO示新霉素抗性基因；（A）n示多聚腺苷酸；ψ+示包裝信號(hào)；SV示SV40啟動(dòng)子和增強(qiáng)子血友病B轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)移因子Ⅸ基因至病人皮膚成纖維細(xì)胞中，產(chǎn)生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白，回植入病人皮內(nèi)。凝血因子ⅨcDNA轉(zhuǎn)移和表達(dá)載體結(jié)構(gòu)圖（PXL-ⅨJ）SO為SV40病毒復(fù)制起始點(diǎn)；PBO為PBR322復(fù)制起始點(diǎn)

六、轉(zhuǎn)基因治療的問(wèn)題與危險(xiǎn)性導(dǎo)入基因的持續(xù)表達(dá)導(dǎo)入基因的高效表達(dá)安全性問(wèn)題本章教學(xué)重點(diǎn)問(wèn)題：1.遺傳醫(yī)學(xué)及其工作范疇。2.遺傳病普查的概念及意義。3.出生前篩查，新生兒篩查，遺傳攜帶者篩查的概念和目的。4.遺傳咨詢及其一般工作過(guò)程。5.產(chǎn)前診斷適應(yīng)癥及常用技術(shù)方法。引言預(yù)防為主是醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的根本戰(zhàn)略思想，對(duì)遺傳病更是如此。遺傳病的發(fā)生和傳播途徑:

環(huán)境誘變因素致病遺傳物質(zhì)（親代）生殖細(xì)胞子代胚胎發(fā)育遺傳醫(yī)學(xué)：是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與臨床實(shí)踐相結(jié)合產(chǎn)生的一個(gè)新興學(xué)科，其主要任務(wù)是為遺傳病患者提供臨床服務(wù)，并推動(dòng)社會(huì)力量共同努力，預(yù)防和控制遺傳病在一個(gè)家庭中發(fā)生和在群體中流行。（主要依靠地區(qū)性遺傳醫(yī)學(xué)中心展開(kāi)工作）

工作范疇：

⑴指導(dǎo)環(huán)境保護(hù)，勞動(dòng)保護(hù)，圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)，宣傳健康生活習(xí)慣，優(yōu)生優(yōu)育，推動(dòng)優(yōu)生立法。⑵提供遺傳病診斷與治療的服務(wù)平臺(tái)，開(kāi)展遺傳咨詢等預(yù)防工作。牽頭開(kāi)展遺傳病普查，新生兒篩查，開(kāi)展遺傳登記，婚前檢查，婚育指導(dǎo)等。⑶開(kāi)展產(chǎn)前診斷，選擇引產(chǎn),生殖技術(shù)等工作。（遺傳醫(yī)學(xué)的工作方式體現(xiàn)了生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式）傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)---生物醫(yī)學(xué)模式現(xiàn)代醫(yī)學(xué)---生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式工作優(yōu)勢(shì)：吸毒，性病，精神病，腫瘤殘疾，遺傳病，等。黨政，文教重視；醫(yī)療，環(huán)保，宣傳，社區(qū)，法律協(xié)同；發(fā)揮遺傳醫(yī)學(xué)中心的科技核心作用。一、遺傳病的普查，篩查和遺傳登記1、何為遺傳病普查及意義

遺傳病的流行表現(xiàn)出地區(qū)性特點(diǎn)，為了有效地預(yù)防和控制遺傳病，由受過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員對(duì)某地區(qū)人群抽樣調(diào)查，查清地區(qū)高危遺傳病的種類(lèi)、發(fā)病率、危害程度、環(huán)境因素等，為科學(xué)制定遺傳病防治戰(zhàn)略提供依據(jù)資料。2、普查工作中的注意事項(xiàng):

普查的選點(diǎn)要有代表性,樣本大小有科學(xué)性。普查的隊(duì)伍要有專(zhuān)業(yè)性，分一，二，三級(jí)普查隊(duì)。普查的組織要有統(tǒng)一性，普查前統(tǒng)一培訓(xùn)，普查后統(tǒng)一總結(jié)建檔。3.遺傳登記：指在遺傳病篩查和遺傳咨詢基礎(chǔ)上，為控制遺傳病的發(fā)生，對(duì)本地區(qū)危害嚴(yán)重遺傳病患者及家庭的有關(guān)信息進(jìn)行記錄建檔工作。4.遺傳篩查：(普查與篩查的區(qū)別）1）遺傳篩查：指在一特定群體中，針對(duì)地區(qū)性一組高發(fā)遺傳病進(jìn)行檢查，初篩出可疑人群，確診后，便于早期防治。2)出生前篩查：指針對(duì)染色體病，先天畸形等重癥，面向特定胎兒群體的篩查。以確定保胎或指導(dǎo)人工引產(chǎn)，防止遺傳病兒出生。3）新生兒篩查：指針對(duì)部分已具有效治療措施的遺傳病，面向新生兒的篩查。以指導(dǎo)新生兒早期治療。4）攜帶者篩查：指針對(duì)基因病，染色體病先證者的表型正常的血緣親屬中，進(jìn)行突變攜帶者的篩查。以進(jìn)行婚育指導(dǎo)，降低遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。二、遺傳咨詢

1、遺傳咨詢（geneticcounseling）的概念和意義：是指咨詢醫(yī)師（counselor）與咨詢者(counselee)就其家庭中遺傳病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)防、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等所面臨的全部問(wèn)題進(jìn)行的討論和商談，最后做出恰當(dāng)?shù)膶?duì)策與選擇，并在咨詢醫(yī)師的幫助下付諸實(shí)施，以達(dá)到最佳防治效果的過(guò)程。遺傳咨詢可減輕患者及其家庭的痛苦和心理壓力，促使其積極治療和預(yù)防遺傳病，是預(yù)防遺傳病在一個(gè)家庭中傳播，降低群體發(fā)病率的最有效的方法。2、咨詢者患者本人患者親屬患者已婚或未婚配偶及親屬-------------------

通常咨詢的問(wèn)題：3、咨詢醫(yī)師應(yīng)具備的條件具有豐富的臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)遺傳醫(yī)學(xué)培訓(xùn)熟知各種遺傳病的診斷技術(shù)方法，能正確分析診斷結(jié)果，了解防治方法與途徑（確診是咨詢的前提）把握醫(yī)學(xué)心理學(xué)和優(yōu)生立法政策，具服務(wù)意識(shí)和職業(yè)道德（遺傳醫(yī)學(xué)實(shí)踐是生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式典范）4.遺傳咨詢門(mén)診及應(yīng)備條件：1）合格的遺傳咨詢醫(yī)師。2）一定條件的實(shí)驗(yàn)室設(shè)置和輔助檢查手段：一般醫(yī)院常規(guī)化驗(yàn)及輔助檢查手段；尤其是針對(duì)遺傳病的細(xì)胞遺傳室，生化遺傳室，分子遺傳室。3）多種輔助性工作基礎(chǔ)：遺傳病案及家系登記，保存，管理系統(tǒng)。產(chǎn)前診斷技術(shù)條件。人工避孕，引產(chǎn)，絕育，生殖技術(shù)條件。優(yōu)生立法，執(zhí)法社會(huì)環(huán)境。5、遺傳咨詢的方法步驟：⑴咨詢的準(zhǔn)備工作：

*確診遺傳病是遺傳咨詢的前提。

在問(wèn)診，體檢基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室檢查，據(jù)檢查結(jié)果確診遺傳病的性質(zhì)，遺傳方式，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等。

*咨詢的知識(shí)準(zhǔn)備：

針對(duì)當(dāng)前遺傳病準(zhǔn)備有關(guān)文字，圖解資料。

*研究治療，預(yù)防措施備咨詢者選擇。2）初次咨詢會(huì)談*咨詢醫(yī)師傳達(dá)診斷結(jié)果，講解疾病的性質(zhì)，遺傳方式，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，介紹可行的治療和預(yù)防措施等。分別與不同的咨詢者討論有關(guān)內(nèi)容，回答提出的問(wèn)題。*避免指令性咨詢，給咨詢者時(shí)間自主選擇有關(guān)的治療和預(yù)防措施。3）二次咨詢會(huì)談回顧初次咨詢的內(nèi)容，引導(dǎo)咨詢者自主選擇有關(guān)措施，并要求簽署有關(guān)措施選擇的書(shū)面協(xié)議。在醫(yī)生指導(dǎo)下實(shí)施。包括治療選擇，婚姻選擇，生育選擇等。*咨詢案例：一個(gè)正常母親，丈夫是平衡移位攜帶者【45，XY,-14,-21,+t(14q21q)].已生一個(gè)移位型21三體兒【46，XX,-14,+t(14q21q)],確診后，咨詢。對(duì)21三體兒心臟手術(shù)。*再育選擇冒險(xiǎn)再育。治療選擇：智力訓(xùn)練。產(chǎn)前診斷。輔助生殖技術(shù)。領(lǐng)養(yǎng)。

4）隨訪和擴(kuò)大的家庭咨詢?nèi)?、產(chǎn)前診斷（prenataldiagnosis）1、產(chǎn)前