醫(yī)用級(jí)可降解聚乳酸材料的合成與應(yīng)用

醫(yī)用級(jí)可降解聚乳酸材料的合成與應(yīng)用聚乳酸的介紹：

聚乳酸由單體乳酸聚合而成，具有良好的生物相容性和生物降解性，廣泛應(yīng)用于包裝材料、醫(yī)用縫合線、組織工程支架和藥物控制釋放體系等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。由于對(duì)可持續(xù)發(fā)展和環(huán)保的日益關(guān)注，聚乳酸等生物降解性材料的市場(chǎng)需求逐漸增加。這使得聚乳酸在可持續(xù)包裝和一次性塑料替代方面具有潛在的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。聚乳酸的合成：1.1儀器與試劑Watersgpc1525型凝膠滲透色譜儀；U3000型高效液相色譜儀；SXJB-2000型數(shù)顯恒溫磁力攪拌電熱套；SHZ-D(III)型循環(huán)水式多用真空泵；2XZ-4型旋片式真空泵；JJ-I(A)300W型精密增力電動(dòng)攪拌器；布氏漏斗；亞邁1000mL砂芯過濾器；力辰牌C20型玻璃儀器氣流烘干器；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；C-DFY-5/20型低溫恒溫反應(yīng)浴；101-3型電熱鼓風(fēng)干燥箱；TopPetter型手動(dòng)可調(diào)式＆固定式移液器；FA224C型電子分析天平；2000mL三口燒瓶；500mL封口反應(yīng)瓶；500mL三口反應(yīng)釜。聚合材料級(jí)乳酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.5%)，乙酸鋅，乙醇，乙酸乙酯辛酸亞錫(AR)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；十二醇，二氯甲烷0.15mol·L-1PBS緩沖液(pH7.2)，實(shí)驗(yàn)室自制[11]；高純度氮?dú)猓ǚ治黾儯?.2合成：（1）丙交酯的合成和純化在2000mL三口燒瓶中加入聚合材料級(jí)乳酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%）900g、分析純乙酸鋅20g，真空下升溫至一定溫度并保持一定時(shí)間進(jìn)行脫水，在三口燒瓶中得到淡黃色液體。更換新的潔凈干燥的反應(yīng)釜作為接收瓶，真空下，快速升溫到220℃將三口燒瓶?jī)?nèi)物料蒸干，在接收瓶?jī)?nèi)得到粗丙交酯，搗碎轉(zhuǎn)移到燒杯中，用布氏漏斗抽濾，濾餅再經(jīng)過2次乙醇重結(jié)晶、2次乙酸乙酯重結(jié)晶后，在烘箱內(nèi)40℃下干燥48h，得到干燥的精丙交酯晶體。（2）PLA的合成，取精丙交酯130g，用研缽研碎，轉(zhuǎn)入單口燒瓶中，置于40℃水浴中，真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h。從單口燒瓶中取出10g丙交酯于燒杯中，按質(zhì)量比加入0.05%辛酸亞錫和一定量的十二醇，攪拌均勻再轉(zhuǎn)移回單口燒瓶中。撤走水浴，真空下旋轉(zhuǎn)混合1h，之后轉(zhuǎn)移到500mL封口反應(yīng)瓶中，先抽真空后加入氮?dú)獗Ｗo(hù)5min，該過程重復(fù)1次后，在第3次時(shí)保護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)至1h，再次抽真空后置于130℃的油浴中反應(yīng)24h，冷卻后按照質(zhì)量比1:2加入二氯甲烷溶解，再用乙醇析出、洗滌，經(jīng)30℃干燥24h后得到聚乳酸PLA，最后采用稀酸溶液萃取法除去可能殘留的有機(jī)錫[12]。實(shí)驗(yàn)中，需注意的是：（1）加入辛酸亞錫和十二醇時(shí)，一定要從單口燒瓶取出置于燒杯中，加入攪拌均勻再倒回單口燒瓶；（2）旋轉(zhuǎn)烘干和混合時(shí)，若物料粘壁，可振動(dòng)拍打下來或加速旋轉(zhuǎn)再降低轉(zhuǎn)速，亦可解決；（3）在油浴中反應(yīng)時(shí)，一定要緊固封口反應(yīng)瓶，避免因攪拌而使反應(yīng)瓶振動(dòng)產(chǎn)生破壞；（4）130℃下約40min封口反應(yīng)瓶?jī)?nèi)物料全轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)后可以啟動(dòng)攪拌，當(dāng)出現(xiàn)固體時(shí)停止攪拌；（5）用二氯甲烷溶解時(shí)，需控制溶液的濃度，溶液濃度低越容易析出小顆粒聚乳酸。2結(jié)果與討論2.1PLA的合成（1）十二醇加入量對(duì)聚乳酸分子量及分布的影響采用Watersgpc1525凝膠滲透色譜儀測(cè)試了不同合成條件下PLA的分子量及分布，考察了十二醇加入量對(duì)聚乳酸分子量及分布的影響，具體見圖1，在130℃、反應(yīng)時(shí)間24h、辛酸亞錫0.05%的條件下，增大十二醇的加入量，分布指數(shù)PD值成先減小后增大趨勢(shì)。不加十二醇時(shí)，合成的聚乳酸重均分子量（MW）為408680，數(shù)均分子量（Mn）為106479，分布指數(shù)3.84，分布較寬，性能不穩(wěn)定；加入十二醇后，分布指數(shù)減小，這是由于十二醇發(fā)揮了阻聚的作用[13]。十二醇加入量再增加時(shí)，分布指數(shù)又增加，這可能是十二醇擾亂了丙交酯開環(huán)聚合的正常反應(yīng)，使聚合物分子量在低端分布不夠均勻。本項(xiàng)目加入適量十二醇（丙交酯質(zhì)量的0.03%），合成的聚乳酸MW為357188，Mn為175816，分布指數(shù)2.031?？梢?，通過調(diào)整十二醇加入的比例，可以調(diào)節(jié)分子量大小，使分布適中，適合用作醫(yī)用降解材料[14]。（2）聚合反應(yīng)時(shí)間對(duì)乳酸轉(zhuǎn)化率、聚乳酸分子量的影響圖2為反應(yīng)時(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)化率和分子量的影響。由圖可見，其他條件不變，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為20~24h時(shí)，重均分子量較高。繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間，重均分子量反而呈下降趨勢(shì)，這可能是由于長(zhǎng)時(shí)間高溫條件因發(fā)生酯交換等副反應(yīng)，導(dǎo)致PLA分子鏈斷裂[15]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：反應(yīng)24h時(shí)單體轉(zhuǎn)化率達(dá)到最大值，再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，單體轉(zhuǎn)化率變化不大。因此，控制反應(yīng)時(shí)間為24h可以獲得較大的單體轉(zhuǎn)化率及高分子量的PLA。2.2PLA的確證（1）核磁共振氫譜分析圖3為PLA的1HNMR譜圖。由圖3可見7.28處特征峰為溶劑峰，1.60～1.61和5.18～5.19處特征峰為—CH3和—CH—吸收峰[16]，4.4附近處羥基特征吸收峰已消失，說明羥基已發(fā)生聚合。（2）紅外光譜分析圖4為合成PLA的IR譜圖。由圖4可見，在1756cm-1，1456cm-1和1191cm-1處的特征峰為酯基C=O和C—O的吸收峰，說明有酯基存在，證明聚乳酸已合成。（3）高效液相色譜分析圖5為合成PLA的HPLC圖。通過控制PLA的二氯甲烷溶液濃度，用乙醇析出可以得到不同顆粒的聚乳酸。PLA的二氯甲烷溶液濃度低，乙醇析出時(shí)有望得到小顆粒，PLA純度則越高。采用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)試了合成PLA的純度，通過測(cè)試液相中乳酸含量計(jì)算聚乳酸含量可達(dá)到99.0%，純度達(dá)到醫(yī)療器械應(yīng)用要求[8]。2.3PLA骨釘性能測(cè)試（1）物理性能和降解性能使用微機(jī)控制電子萬能試驗(yàn)機(jī)測(cè)試了PLA的物理性能，其拉伸強(qiáng)度為7.6MPa，斷裂伸長(zhǎng)率為385%，良好的力學(xué)性能使其可3D打印成型為骨釘[17]。表2為PLA骨釘在PBS緩沖液中的降解性能。由表2可知，隨著降解時(shí)間的延長(zhǎng)，PLA的殘余量持續(xù)降低，10w時(shí)殘余量為23.4%。這說明在模擬體內(nèi)環(huán)境中，PLA骨釘?shù)慕到庑暂^好[18]。（2）細(xì)胞毒性，辛酸亞錫本身盡管有一定毒性，但是已被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）通過允許作為食品添加劑[19]，因此它是目前聚乳酸合成應(yīng)用最多的催化劑之一。為確保安全，采用GB/T16886.5-2017/ISO10993-5:2009對(duì)樣品進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3。結(jié)果表明：在試驗(yàn)條件下，100%試驗(yàn)液的細(xì)胞存活率為75%，大于國(guó)標(biāo)參考值70%，未發(fā)現(xiàn)潛在細(xì)胞毒性。3結(jié)論

研究了控制聚乳酸分子量和純度的方法，得到了穩(wěn)定可靠的條件，重均分子量50萬內(nèi)的醫(yī)用級(jí)聚乳酸材料均可定向合成；考察了聚乳酸合成催化劑辛酸亞