案例分享基因檢測(cè)助力罕見(jiàn)病診斷-軟骨發(fā)育不全

案例分享基因檢測(cè)助力罕見(jiàn)病診斷——軟骨發(fā)育不全身高的影響因素?fù)?jù)研究，人體的最終身高75％取決于遺傳因素。也就是說(shuō)，在一般情況下，父母身材高，子女身材也高；父母身材矮，子女身材也矮。但是，父母身高不是影響子女身高的惟一因素，外在因素即環(huán)境條件對(duì)身高的影響也不容忽視。外在因素主要是指營(yíng)養(yǎng)、生活習(xí)慣、體育鍛煉及是否罹患病等。如何預(yù)測(cè)下一代身高？遺傳靶身高，是指根據(jù)兒童父母的身高計(jì)算出來(lái)的該兒童的遺傳身高值。由于靶身高能夠預(yù)測(cè)兒童身高的遺傳潛力，因此在臨床中普遍用于兒童矮身高鑒別診斷和治療監(jiān)測(cè)。靶身高計(jì)算公式（FPH法）：男孩=45.99+0.78×（父身高+母身高)÷2±5.29CM女孩=37.85+0.75×（父身高+母身高)÷2±5.29CM這里需要提醒大家注意的是:計(jì)算公式是經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后得出,只有約95%的正常人在此范圍內(nèi),不一定人人能達(dá)到。軟骨發(fā)育不全下面小編介紹一種影響骨骼發(fā)育的疾病，軟骨發(fā)育不全（該疾病預(yù)計(jì)會(huì)收錄于基源罕見(jiàn)病黃寶書(shū)第二版中）。疾病概述：軟骨發(fā)育不全（Achondroplasia，ACH）是一種常見(jiàn)的軟骨發(fā)育不良，又稱胎兒型軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙、軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙性侏儒等。這是一種由于軟骨內(nèi)骨化缺陷而導(dǎo)致的發(fā)育異常，臨床上以四肢短、軀干相對(duì)正常、巨頭、脊柱胸腰段后凸、椎管狹窄為特征。本病的發(fā)病機(jī)制與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3（FGFR3）基因跨膜區(qū)的點(diǎn)突變密切相關(guān)。發(fā)

病

率：

平均發(fā)病率為1/1.5~4萬(wàn)新生兒遺傳方式：

常染色體顯性表型：基因型：致病基因?yàn)镕GFR3基因，GeneReviews收錄該癥分子遺傳學(xué)檢測(cè)信息如下：基因檢測(cè)：已發(fā)現(xiàn)致病變異中99%為FGFR3基因c.G1138A：p.G380R變異，應(yīng)該首選一代測(cè)序，如無(wú)發(fā)現(xiàn)變異，則選擇二代測(cè)序。治療：目前主要是對(duì)癥治療，生長(zhǎng)激素對(duì)部分病例有效。腿部增長(zhǎng)手術(shù)能使一些患者的身高增加。然而，這類手術(shù)需要一個(gè)較長(zhǎng)的治療時(shí)間，并且會(huì)有許多并發(fā)癥。軟骨發(fā)育不全患兒通常需要安放中耳導(dǎo)水管，這有助于預(yù)防由于頻繁的耳部感染所引起的聽(tīng)力喪失。由于牙齒排列擁擠引起的牙科問(wèn)題可能需要格外護(hù)理，安矯正器和拔掉多余的牙?；純撼３Ｔ谟變浩诰烷_(kāi)始超重。因?yàn)槌乜赡苓M(jìn)一步加重骨骼問(wèn)題，因此應(yīng)該得到營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)以便預(yù)防肥胖癥的發(fā)生。易因腰椎椎管狹窄或椎間盤(pán)突出引起腰痛，甚至下肢癱瘓，需做椎板切除減壓術(shù)或腰椎間盤(pán)摘除術(shù)。對(duì)枕骨大孔狹窄并有腦干及脊髓受壓者，應(yīng)行后路枕骨大孔減壓以防發(fā)生猝死。如存在Chiari畸形或腦積水，也應(yīng)根據(jù)病情給予相應(yīng)處理，如減壓或分流手術(shù)等。胸腰骶支具對(duì)預(yù)防和治療胸、腰椎后凸畸形的發(fā)生有一定作用。腓骨相對(duì)于脛骨過(guò)度生長(zhǎng)時(shí)，可導(dǎo)致下肢成角畸形及膝內(nèi)翻，對(duì)癥狀明顯或影響外觀者可行脛骨截骨術(shù)?；驒z測(cè)案例分享臨床信息：侏儒癥（引產(chǎn)）。胎兒超聲提示：雙頂徑及頭圍明顯大于孕周；四肢長(zhǎng)骨明顯小于孕周；前額飽滿；羊水量過(guò)多。樣本類型：胎心血檢測(cè)內(nèi)容：本全外顯子組基因檢測(cè)針對(duì)人類基因組的外顯子組的全部區(qū)域，覆蓋20000多個(gè)基因，涵蓋85%以上的人類遺傳性疾病。檢測(cè)范圍包括基因編碼區(qū)單核苷酸位點(diǎn)變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突變類型。檢測(cè)結(jié)果：（1）檢出1個(gè)匹配受檢者臨床表型的致病性的基因變異：FGFR3基因c.G1138A:p.G380R雜合變異；（2）檢出1個(gè)部分匹配受檢者臨床表型的意義不明確的基因變異：FLNB基因c.T380A:p.V127E雜合變異變異基因解讀：1.FGFR3基因c.G1138A:p.G380R雜合變異注：人群頻率：gnomAD_exome_EAS；“D”:可能有害；“T””N”:可能無(wú)害；（1）FGFR3基因關(guān)聯(lián)疾病表型簡(jiǎn)介FGFR3基因編碼成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3，F(xiàn)GFR3蛋白能與酸性和堿性的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)激素結(jié)合,在骨骼的發(fā)育和維持中起作用。該基因的突變會(huì)導(dǎo)致顱縫早閉和多種類型的骨骼發(fā)育不良。匹配受檢者臨床表現(xiàn)，OMIM收錄該基因變異關(guān)聯(lián)疾病表型為：注：“AD”:常染色體顯性遺傳；信息參見(jiàn)：/entry/100800（2）變異位點(diǎn)解析本次檢出FGFR3基因p.G380R變異已被ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，注釋為致?。≒athogenic）。多篇文獻(xiàn)報(bào)道了在軟骨發(fā)育不全患者(或胎兒)中檢出該變異[4,5]。2.FLNB基因c.T380A:p.V127E雜合變異注：人群頻率：gnomAD_exome_EAS；“D”:可能有害；“B”:可能無(wú)害；“.”:無(wú)提示；（1）FLNB基因關(guān)聯(lián)疾病表型簡(jiǎn)介FLNB基因編碼細(xì)絲蛋白家族成員之一,與ɑ-糖蛋白Ib相互作用，參與血管損傷修復(fù)。血小板糖蛋白Ib復(fù)合物ɑ-糖蛋白Ib，它與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相結(jié)合。該基因突變與骨發(fā)育不全癥I型、Larsen綜合征等相關(guān)。匹配受檢者臨床表現(xiàn)，OMIM收錄該基因變異關(guān)聯(lián)疾病表型為：注：“AD”:常染色體顯性遺傳；信息參見(jiàn)：/entry/108720（2）FLNB基因變異位點(diǎn)解析本次檢出FLNB基因c.T380A:p.V127E雜合變異，未被ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，暫無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。根據(jù)ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南，判定為意義不明確的變異；若為新發(fā)突變，則為可能致病性的變異。3.遺傳咨詢建議（1）本次檢出FGFR3基因p.G380R雜合變異為已知致病性變異，關(guān)聯(lián)疾病軟骨發(fā)育不全與受檢者臨床表型匹配。該疾病為常染色體顯性遺傳，約80%患者的父母身高在平均水平，患者多為新發(fā)突變所致。因此，本受檢者父母再生育下一胎為軟骨發(fā)育不全的風(fēng)險(xiǎn)低。建議明確本例患者父母的臨床信息和家族史以進(jìn)一步判斷。（2）本次檢出FLNB基因c.T380A:p.V127E雜合變異意義不明確，關(guān)聯(lián)骨發(fā)育不全癥I型與受檢者現(xiàn)有臨床表型不完全匹配。因此，該變異的致病性尚需進(jìn)一步討論確認(rèn)，比如對(duì)該變異進(jìn)行受檢者父母一代測(cè)序驗(yàn)證，搜集核對(duì)相關(guān)臨床表現(xiàn)等。4.一代驗(yàn)證結(jié)果：受檢者變異位點(diǎn)一代測(cè)序：該位點(diǎn)為雜合變異（FGFR3:NM_000142:exon9:c.G1138A:p.G380R）參考信息：[1]http:///entry/100800[2]/books/NBK1152/[3]孫武,仉建國(guó).軟骨發(fā)育不全的診斷和治療[J].脊柱外科雜志,2010,8(2):117-119.[4]Rousseau,F.,Bonaventure,J.,Legeai-Mallet,L.,Pelet,A.,Rozet,J.-M.,Maroteaux,P.,LeMerrer,M.,Munnich,A.Mutationsinthegeneencodingfibroblastgrowthfactorreceptor-3inachondroplasia.Nature371:252-254,1994.[5]Saito,H.,Sek