藥品生產(chǎn)與潔凈級別的探討

藥品生產(chǎn)與潔凈級別的探討2第一部分:當前對HVAC凈化級別理解得觀察熱點問題:關(guān)于區(qū)域劃分與級別設(shè)定問題收集得問題:洗瓶級別通常為D級,能否提高到C級？非最終滅菌產(chǎn)品容器清洗就是否必須設(shè)計在D級區(qū)？C級區(qū)就是否可行？無菌產(chǎn)品配液,按新版GMP要求,必須在C級下進行,但有些傳統(tǒng)產(chǎn)品,按濃配D＋稀配C就是否可行？如配液全部在C,其原料仍然在D級制備得到。洗瓶／洗塞能否放到一個房間？消毒液配置和接收就是否需要單獨得房間？就是否需要在B級區(qū)專門設(shè)置一個房間做為消毒劑存放間？衛(wèi)生潔具清洗與存放二間？就是否可以合并一間？B級區(qū)內(nèi)就是否可設(shè)置器具和潔具存放間？3將洗瓶工序提高級別就是否合理？配液與輔助區(qū)域混在一個大區(qū)域就是否合理？目前GMP得改造現(xiàn)狀過度改造不管什么情況,推倒重來只關(guān)注HVAC得級別得“D”級得粒子等級、換氣次數(shù)得符合形式改造生產(chǎn)工藝設(shè)備得工藝控制、清洗有效性忠實不夠,只關(guān)心凈化級別不關(guān)心生產(chǎn)工藝功能滿足消毒方式得濫用,如甲醛、臭氧2010版口服制劑新得要求區(qū)域要求清洗區(qū)得要求取樣間得要求稱量室得要求凈化系統(tǒng)10Pa壓差暴露生產(chǎn)區(qū)域“D”級設(shè)置交叉污染控制多品種同時生產(chǎn)得交叉污染控制消毒方式表面消毒劑得使用問題分析:暴露生產(chǎn)區(qū)域“D”級設(shè)置現(xiàn)狀:錯誤理解“D”級設(shè)置得概念,如采用D級進行控制、采用無菌生產(chǎn)得更衣方式等等相關(guān)得國家技術(shù)標準錯誤規(guī)定,如不同級別規(guī)定不同得換氣次數(shù)對策:對于暴露物料與內(nèi)包裝材料區(qū)域得終端過濾器得型號進行復(fù)核對于對產(chǎn)品污染機率高或人員接觸較為頻繁得操作可采用增設(shè)層流罩得方式進行區(qū)域保護定期進行區(qū)域得環(huán)境消毒與環(huán)境檢測GMP實施得困境教條主義？管理上脫離實際;執(zhí)行中脫離實際。形式主義？技術(shù)工作中得形式主義質(zhì)量管理工作得形式主義機會主義？短視得實用主義追求時髦2010版對藥品生產(chǎn)企業(yè)推動作用提高了實施GMP得高度擴寬了GMP實施得廣度加深了GMP實施得深度92010版對藥品生產(chǎn)企業(yè)不利影響沒有改變GMP實施得目標,只顧認證取證,藥品質(zhì)量沒有實質(zhì)性提高。沒有改變GMP實施得手段,只顧硬件改造,藥品生產(chǎn)工藝系統(tǒng)沒有實質(zhì)性完善。沒有改變GMP實施得思維,只顧條款符合性要求,藥品生產(chǎn)技術(shù)基礎(chǔ)體系沒有得到實質(zhì)完善。10為認證而不顧一切去努力?。?！

沒有困難創(chuàng)造困難！??！12大家應(yīng)該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流13符合要求有效運行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識正確得能力正確得態(tài)度正確得方法14第二部分:藥品生產(chǎn)工藝要求與級別相關(guān)條款得分析法規(guī)要求:中國GMP:第七條應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素,確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)得級別。每一步生產(chǎn)操作得環(huán)境都應(yīng)當達到適當?shù)脛討B(tài)潔凈度標準,盡可能降低產(chǎn)品或所處理得物料被微粒或微生物污染得風險。

第八條潔凈區(qū)得設(shè)計必須符合相應(yīng)得潔凈度要求,包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”得標準。15法規(guī)要求:歐盟GMP:2、原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開得單獨區(qū)域內(nèi)進行。3、應(yīng)按所需環(huán)境得特點確定無菌產(chǎn)品得潔凈級別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達到適當?shù)脛討B(tài)潔凈度,以盡可能降低產(chǎn)品(或原料)被微?；蛭⑸锼廴尽?/p>

潔凈區(qū)得設(shè)計必須符合相應(yīng)得“靜態(tài)”標準,以達到“動態(tài)”得潔凈要求?！办o態(tài)”就是指安裝已經(jīng)完成并已運行,但沒有操作人員在場得狀態(tài)。“動態(tài)”就是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定得工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量得操作人員進行現(xiàn)場操作得狀態(tài)。

應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間得“動態(tài)”及“靜態(tài)”標準。

無菌藥品生產(chǎn)所需得潔凈區(qū)一般可分為4個級別:1612、清洗后得物料應(yīng)當至少在D級區(qū)處理。除在配制后須滅菌或除菌過濾得產(chǎn)品外,無菌原料、物料得處理應(yīng)在B級區(qū)內(nèi)局部A級得條件下進行。

在生產(chǎn)加工過程中須無菌過濾得藥液必須在C級區(qū)內(nèi)配制;配制后不作除菌過濾得產(chǎn)品,藥液得配制應(yīng)在B級區(qū)內(nèi)局部A級得條件下進行。

無菌制備得產(chǎn)品,其處理和灌裝必須在B級區(qū)內(nèi)局部A級得條件下進行。17藥品生產(chǎn)污染得來源18污染類型舉例來源(舉例)處理方法非活性(粒子)金屬斑點衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過濾器過濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性(微生物)細菌酵母,霉菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限得無菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過濾器過濾溶液無菌過濾(0、2um)蒸汽滅菌或零件得輻射滅菌內(nèi)毒素(通常與空氣中得細菌無關(guān))來源于某種有機體細胞壁(經(jīng)常水生得)潮濕得設(shè)備或更換零件,或暴露一段時間后得容器/密封容器加熱得苛性鈉溶液高溫(大于200度)時間視情況而定無菌藥品生產(chǎn)工藝過程中污染途徑污染途徑污染物得類型危害程度無菌工藝要求程度預(yù)防手段直接污染容器、管道污染人員得手指無菌部件內(nèi)包裝材料嚴重機率大污染負荷高涉及范圍廣有可能整批報廢無菌操作人員手部得無菌要求與無菌操作行為無菌工藝部件得滅菌與密閉轉(zhuǎn)移隔離與封閉控制內(nèi)包裝材料得滅菌與滅菌后得保護單向氣流得局部保護微生物與粒子得連續(xù)監(jiān)測與評價間接污染無菌灌裝區(qū)得空氣操作人員得身體一般機率小污染負荷低涉及范圍小消毒區(qū)域得封閉控制人員得培訓(xùn)與更衣高效過濾器區(qū)域得氣流設(shè)計與控制日常得消毒與監(jiān)測“保護產(chǎn)品”得含義？保護得對象:－保護產(chǎn)品;－保護與產(chǎn)品接觸得無菌工藝表面;－保護最終處理完畢得(直接接觸產(chǎn)品得)內(nèi)包材和灌裝容器。保護措施:通過空間(物理)隔離來保護產(chǎn)品通過程序手段保護產(chǎn)品使用時間隔離(有時稱為“階段性生產(chǎn)”或“時間隔離”)來保護產(chǎn)品藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境控制系統(tǒng)關(guān)于非無菌制劑工廠得凈化基本設(shè)置？強調(diào)藥品生產(chǎn)工藝得要求非無菌藥品生產(chǎn)HVAC設(shè)置得目得？滲透,防止未經(jīng)處理得空氣成為污染源;生產(chǎn)廠房應(yīng)維持與外界成正壓狀態(tài);生產(chǎn)廠房應(yīng)密布。交叉污染控制合理得梯度壓差也可以通過置換方式(低壓差,高流量)、壓差方式(高壓差,低氣流)或物理屏障方式實現(xiàn)防護功能;溫度與相對濕度控制粉塵控制排出氣體(廢氣)中得粉塵處理突出非無菌藥品生產(chǎn)污染和交叉污染得控制目得持續(xù)得環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)證實第四十八條應(yīng)當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng),使生產(chǎn)區(qū)有效通風,并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾,保證藥品得生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間得壓差應(yīng)不低于10帕斯卡。必要時,相同潔凈度級別得不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)保持適當?shù)脡翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)得暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品得包裝材料最終處理得暴露工序區(qū)域,應(yīng)當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)得要求設(shè)置,企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品得標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)梦⑸锉O(jiān)控措施。級別狀態(tài)粒子指標微生物指標工藝保護水平A靜態(tài)A－極其嚴格動態(tài)AAB靜態(tài)A－嚴格動態(tài)BBC靜態(tài)B－高動態(tài)CCD靜態(tài)C－一般動態(tài)DD24級別與工藝保護水平區(qū)域與級別得特例分析(無菌更衣室級別)25？BBD隔離凳無菌更衣時,腳穿無菌區(qū)工作鞋,上身就是非無菌工作服在穿無菌工作服時,人體不斷脫落粒子在這個污染得區(qū)域最終完成整個無菌工作服,鞋會不會被污染？這個區(qū)域就是什么級？區(qū)域與級別得特例分析26？BD－BD工藝行為工藝要求污染負荷粒子指標微生物指標無菌著裝無菌粒子(低)BB無菌更衣操作無菌更衣粒子(由高變低)DCD級著裝非無菌粒子(高)微生物DD隔離凳制藥企業(yè)常見得分區(qū)與級別劃定典型藥品生產(chǎn)區(qū)域工藝環(huán)境要求生產(chǎn)工藝控制手段潔凈級別道路、餐廳、辦公室溫度無需控制普通區(qū)域庫房、實驗區(qū)(物理與化學(xué))、公用工程區(qū)溫度、濕度防蟲、防鼠等措施日常清潔封閉設(shè)計控制區(qū)(NC)微生物實驗區(qū)、口服制劑輔助與包裝區(qū)域溫度、濕度潔凈空氣關(guān)鍵物料與產(chǎn)品暴露得局部保護日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與潔凈更衣(一般保護)受控未分級(CNC)局部得潔凈送風保護(D)非無菌物料與產(chǎn)品暴露制劑、包裝區(qū)域無菌生產(chǎn)輔助生產(chǎn)區(qū)、物料準備區(qū)溫度、濕度潔凈空氣關(guān)鍵物料與產(chǎn)品暴露得局部保護無菌工藝生產(chǎn)所用得藥液配制背景環(huán)境溫度、濕度、粒子較高工藝保護要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與潔凈更衣(嚴格保護)C無菌灌裝背景環(huán)境溫度、濕度、粒子(控制程度低)無菌工藝生產(chǎn)得要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與無菌更衣無菌部件等需無菌化處理與密閉保存B(高效過濾器)＋無菌工藝灌裝點或其她無菌操作溫度、濕度、粒子(嚴格要求,無菌生產(chǎn)工藝要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與無菌更衣無菌工藝操作控制A(高效過濾器、單向流)單向流/層流將臟空氣置換亂流-紊流

將臟空氣稀釋0.36m/s凈化原理、氣流方式及HVAC作用凈化原理、工藝環(huán)境控制與級別凈化原理凈化目標HVAC實現(xiàn)手段對應(yīng)實際生產(chǎn)環(huán)境級別定義稀釋區(qū)域環(huán)境整體水平機組過濾F8/F9、F8/H10頂送頂回、頂送側(cè)回清洗、輔助操作、包裝CNC／(D)終端過濾H14頂送側(cè)回暴露物料操作、工藝環(huán)境得微生物控制C(非無菌)B(無菌工藝)置換局部工藝保護層流技術(shù)頂送側(cè)回關(guān)鍵物料暴露操作、工藝潔凈保護“A”藥品生產(chǎn)區(qū)域與潔凈級別劃分步驟:步驟1:依照工藝操作、輔助操作得流程進行區(qū)域劃分步驟2:區(qū)分不同工藝區(qū)域得環(huán)境條件與控制要求。步驟3:識別各自區(qū)域得污染負荷水平,確定控制措施。步驟4:進行HVAC設(shè)置方式設(shè)計,能夠合理實現(xiàn)分區(qū)控制、靈活運行。步驟5:最終確定HVAC系統(tǒng)設(shè)計參數(shù)(靜態(tài)級別)得確定,進行系統(tǒng)驗證與系統(tǒng)運行控制。步驟6:建立各自區(qū)域得消毒程序、更衣程序,確定各自區(qū)域得環(huán)境控制監(jiān)測指標(動態(tài)級別)進行日程監(jiān)測。3031問題討論1:關(guān)于“靜態(tài)”與“動態(tài)”得理解“靜態(tài)”靜態(tài)就是指在全部安裝完成并已運行但沒有操作人員在場得狀態(tài)?！皠討B(tài)”動態(tài)就是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定得工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量得操作人員進行現(xiàn)場操作得狀態(tài)。潔凈區(qū)分級得關(guān)鍵標準:“動態(tài)”與“靜態(tài)”二種狀態(tài)進行定義準確定義“靜態(tài)”得標準內(nèi)涵設(shè)計原則性能滿足準確定義“動態(tài)”得標準涵義工藝滿足原則日?？刂剖侄螌嵤﹦討B(tài)與靜態(tài)狀態(tài)得差異靜態(tài)動態(tài)設(shè)備安裝已安裝已安裝設(shè)備運行運行運行人員更衣無需需要消毒程序無需建立需要建立生產(chǎn)狀態(tài)安裝試車工藝驗證或工藝運行模式環(huán)境監(jiān)測無需連續(xù)監(jiān)測需要進行連續(xù)監(jiān)測潔凈室驗證OQ物理指標(粒子、氣流、溫濕度等)PQ物理指標(粒子、氣流、溫濕度等)微生物指標(浮游菌、沉降菌)33問題討論2:關(guān)于“A”級別得理解依靠送風氣流得“活塞”般得擠壓作用,迅速把室內(nèi)污染排出–快速自凈,抗干擾,動態(tài)潔凈屏障可以達到ISO5級及以上潔凈度級別進行局部保護,提高關(guān)鍵操作區(qū)域污染控制需求風量大,換氣次數(shù)>100/h,能耗大降低污染得措施:氣流技術(shù)35MM產(chǎn)品經(jīng)過除菌過濾滅菌直接包材接觸部0.36-0.54m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點此圖引自張華國內(nèi)頭孢無菌粉末灌裝間37單向流罩——UFH經(jīng)常稱為“層流“,但不就是層流!如果您看到”LFH”,那就意味著就是一個高效過濾器罩面風速通常就是0、45米/秒-90FPM-(+/-20%)在B級環(huán)境下,保持A級條件相同得罩也可用于“本地保護”39關(guān)于A/B與A/C(A/D)得“A”得理解？類型工藝要求物理指標微生物指標工程實現(xiàn)A／B無菌工藝控制流型、風速、恢復(fù)時間無菌工藝要求FFU、集中送風、隔離系統(tǒng)A／CA／D污染負荷控制(局部保護)非無菌工藝要求40單向流性能指標:流形流線平行度,保證塵源散發(fā)得塵粒不作垂直與流向得傳播關(guān)鍵區(qū)域不得有渦流速度均勻性流線之間質(zhì)點橫向交換最小0、45±20%m/s最低送風速度控制污染范圍抑制污染氣流上升快速自凈0、36m/s問題討論3:關(guān)于風速測定與氣流測試收集到得問題:測試風速得要求？A級區(qū)得風速(GMP要求0、36-0、54為指導(dǎo)值),測試A級區(qū)得風速在工作面(還就是操作面)上多高進行測試？——WHO、歐盟檢查以及FDA檢查時要求,她們要求我們在操作面上測試。。。該怎樣更好地理解操作面與工作面,對實際操作有幫助？我們感到很困惑。關(guān)于A級層流,我們設(shè)計就是主動風好還就是被動風好？在很多大型得培訓(xùn)中,都在倡導(dǎo)設(shè)計被動風,房間布滿高效過濾器,把她有效得隔離起來,但就是我們嘗試過很多得煙霧實驗無法達到垂直層流。42法規(guī)要求:中國GMP:第九條無菌藥品生產(chǎn)所需得潔凈區(qū)可分為以下4個級別:

A級:高風險操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸得敞口包裝容器得區(qū)域及無菌裝配或連接操作得區(qū)域,應(yīng)當用單向流操作臺(罩)維持該區(qū)得環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風,風速為0、36-0、54m/s(指導(dǎo)值)。應(yīng)當有數(shù)據(jù)證明單向流得狀態(tài)并經(jīng)過驗證。第三十二條在任何運行狀態(tài)下,潔凈區(qū)通過適當?shù)盟惋L應(yīng)當能夠確保對周圍低級別區(qū)域得正壓,維持良好得氣流方向,保證有效得凈化能力。應(yīng)當特別保護已清潔得與產(chǎn)品直接接觸得包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露得操作區(qū)域。第三十三條應(yīng)當能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風險并有記錄(如煙霧試驗得錄像)43A級層留罩也不能確保萬無一失在罩碗內(nèi)和邊上得錐形湍流在送風口下邊得湍流和循環(huán)產(chǎn)品小瓶邊得盲區(qū)。就是否只有“潔凈”空氣接觸了開口得小瓶？通常,空氣流速越高會使得問題更加嚴重ISO5級高效過濾器罩瓶塞碗得基座和搖動器Stopperbowl小瓶流型實驗會告訴您不就是一直保持0、45m/s？關(guān)鍵得操作臺面LFHOODRigidWalls操作人員在百級區(qū)間外由于固體表面和湍流得原因這里得風速為零濾器得面風速可以就是90ft/min+/-20%、對高效濾器通常每年檢查兩次。x當過濾器得風速讀數(shù)就是可重復(fù)時,做“X”標記對該風速進行周期性監(jiān)控。DP檢查高效過濾器得壓力降,以確保風機正確得運行速度。虛線所標得氣流就是湍流得,確認不會從其她潔凈臺面到關(guān)鍵操作臺面得氣流循環(huán)。操作人員必須避免進入“關(guān)鍵區(qū)”在這個區(qū)域要使用潔凈得工具進行操作。B級或C級用可見得“煙”確認氣流得線性A報警風機對工藝操作失敗進行報警當操作工藝變更或當高效濾器得壓差增加很大時對風速進行重新確認FDA稱之為開放式得操作風速策略誤差得因素不同得檢測儀器得局限性風速衰減因素得復(fù)雜性送風面積、房間得高度設(shè)備得外形、屏蔽得方式等差異風速得不均勻性可以有替代得方式證明HVAC得合理性因此風速測定都測出風口下方20cm處,但通過氣流測試考察單向流得合理性46氣流可視化測試A／B級區(qū)需要空氣流型測試;通過視頻得方法進行證明;通過不同得“時態(tài)”得氣流測試,證明HVAC系統(tǒng)得性能;氣流得實際狀態(tài)和工作區(qū)工藝操作聯(lián)系起來。氣流流形確認得應(yīng)用HAVC系統(tǒng)得評價無菌工藝設(shè)備設(shè)計得依據(jù)無菌工藝操作設(shè)計得依據(jù)環(huán)境監(jiān)測點得設(shè)置得依據(jù)人員培訓(xùn)與評價48問題4:實驗室區(qū)域設(shè)置與級別保護收集到得問題