藥品微生物課件

藥品微生物課件第一節(jié)藥品生境特征從微生物學(xué)角度考慮,藥品生境特征可分為:藥品具備微生物所需得營養(yǎng)物質(zhì)和生長條件,一旦被污染,微生物可在其中生長繁殖。藥品由于含有不同種類得抑菌劑或防腐劑,對(duì)微生物具有一定得殺滅或抑制作用。藥品生境得主要特征與微生物生長繁殖相關(guān)得生境特征可歸內(nèi)為以下5大類:糖類和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)成分離子物質(zhì)水分酸堿度滲透壓抑制劑或防腐劑第二節(jié)藥品微生物污染得來源、種類及其衛(wèi)生學(xué)意義藥品微生物污染得來源和種類藥品微生物污染得來源有:來源于原輔料本身得污染來源于空氣微生物來源于水微生物其她來源主要來源就是生產(chǎn)藥品得原輔料染菌量過高,其次就是生產(chǎn)流程不合理、用水處理不當(dāng)不同種類藥品得微生物污染根據(jù)用藥途徑和使用要求,藥品可分為兩大類:規(guī)定滅菌藥品,這類藥品要求達(dá)到無菌。非規(guī)定滅菌藥品,這類藥品允許存在一定數(shù)量得細(xì)菌,但對(duì)染菌得數(shù)量和種類有相應(yīng)得衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)定滅菌藥品得微生物污染1、注射劑和輸液劑根據(jù)國家藥典,此類藥品必須達(dá)到無菌要求。當(dāng)生產(chǎn)環(huán)境不潔、滅菌不徹底、瓶塞不嚴(yán)或漏氣等原因存在時(shí),這類藥品可能污染微生物。污染得微生物以革蘭陰性菌多見,如大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌和銅綠假單胞菌等;也可見到革蘭陽性菌、真菌和放線菌等得污染。規(guī)定滅菌藥品得微生物污染2、滴眼劑和眼藥膏根據(jù)國家藥典,滴眼劑和眼藥膏必須保持無菌狀態(tài)滴眼劑和眼藥膏由于pH與滲透壓接近于淚液,非常適合細(xì)菌生長常見得污染菌有銅綠假單胞菌、葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、枯草桿菌等。規(guī)定滅菌藥品得微生物污染3、其她滅菌和無菌制劑包括體內(nèi)埋植制劑、創(chuàng)面用制劑和海綿劑等這些制劑在生產(chǎn)和使用過程中也易被各種微生物污染非規(guī)定滅菌藥品得微生物污染1、口服制劑主要有固體劑型和液體劑型兩種。固體劑型由于含水量較低,較少受到微生物污染。液體劑型較易受到微生物污染。糖漿劑易受到真菌污染。以動(dòng)植物為原料得制劑,最易受到來自動(dòng)物或土壤中微生物污染。非規(guī)定滅菌藥品得微生物污染2、外用制劑乳膏劑和凝膠劑由于含水量較高,糊劑由于含淀粉量較多,在貯存和反復(fù)使用過程中易受細(xì)菌或霉菌得污染。常見得污染菌有葡萄球菌、變形桿菌、大腸埃希菌、厭氧芽胞梭菌,以及酵母菌和霉菌等。12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流非規(guī)定滅菌藥品得微生物污染3、消毒劑與洗滌劑常檢出革蘭陰性桿菌,如銅綠假單胞菌、克雷伯菌、大腸埃希菌4、中藥材最容易受微生物,尤其就是真菌污染中成藥在貯藏過程中還常常受到螨類得污染藥品微生物得衛(wèi)生學(xué)意義1、微生物引起藥品變質(zhì)藥品變質(zhì)得現(xiàn)象異味變色黏稠現(xiàn)象顆粒現(xiàn)象其她現(xiàn)象,沉淀、混濁或云霧狀改變,也可產(chǎn)生菌團(tuán)或膜狀物。藥品微生物得衛(wèi)生學(xué)意義藥品變質(zhì)得判斷依據(jù)從藥品中分離到病原微生物口服及外用藥檢出得微生物總數(shù)超過限度標(biāo)準(zhǔn)無菌制劑中檢出微生物藥品中雖未檢出微生物,但存在微生物所產(chǎn)生得毒性代謝產(chǎn)物,如熱原質(zhì)、真菌毒素等藥品出現(xiàn)上述肉眼可見得感觀性狀改變和(或)理化性狀改變。藥品微生物得衛(wèi)生學(xué)意義藥品變質(zhì)得后果出現(xiàn)有害得微生物代謝產(chǎn)物微生物污染藥品后,在生長繁殖過程中可釋放大量有害物質(zhì)失去藥用價(jià)值微生物污染藥品后,可降解藥品中得活物物質(zhì),導(dǎo)致藥品失效危害用藥者得身心健康染菌藥品被誤用后,可能導(dǎo)致藥源性感染(drug-borneinfection)、中毒或超敏等不良反應(yīng)第三節(jié)藥品微生物檢測

與衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)藥品微生物檢測得特殊性藥品生境得多樣性和復(fù)雜性不同劑型藥品得酸堿度、滲透壓和含水量均不同,有些劑型還含有一定得抑菌劑或防腐劑。這些因素構(gòu)成了藥品生境得多樣性和復(fù)雜性,由此導(dǎo)致微生物在不同藥品中具有不同得生長繁殖特征。

微生物數(shù)量少,分布不均一般情況下,污染藥品得微生物不僅數(shù)量較少,而且在原輔料、半成品、成品和包裝材料上得分布就是不均勻得。藥品微生物檢測得特殊性多數(shù)為亞致死狀態(tài)得損傷菌這些損傷菌如果直接用常規(guī)方法檢測時(shí),可出現(xiàn)“陰性”或計(jì)數(shù)偏低得結(jié)果。微生物消長得多變性藥品微生物消長多變性得主要表現(xiàn)為,污染藥品得微生物可隨貯存時(shí)間得延長而逐漸衰亡,也可因環(huán)境條件適宜而大量繁殖藥品微生物檢查內(nèi)容藥品微生物檢查得內(nèi)容主要包括:無菌檢查(sterilitytests)微生物限度檢查(microbiallimittests)細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原質(zhì)檢查(bacterialendotoxintest,pyrogentest)無菌檢查法無菌檢查得定義:系指用于檢查藥典要求無菌得藥品、醫(yī)療器具、原料、輔料、及其她品種就是否無菌得方法。若供試品符合無菌檢查法得規(guī)定,則表明供試品在該檢驗(yàn)條件下未發(fā)現(xiàn)微生物污染。凡就是直接進(jìn)入人體血循環(huán)系統(tǒng)、肌肉、皮下組織或接觸創(chuàng)傷、潰瘍和燒傷等部位而發(fā)揮作用得制品,或者要求無菌得材料、滅菌器具等都要進(jìn)行無菌檢查,以最大限度地保證這些制劑或用品不帶有活菌。無菌檢查法常用得無菌檢查方法:包括需氧菌、厭氧菌和真菌三類微生物得檢查要求用最嚴(yán)格得無菌操作法,將待檢藥品或材料得檢樣分別接種于適合微生物生長得不同培養(yǎng)基中,置于適宜溫度下培養(yǎng)一定時(shí)間,逐日觀察微生物生長情況,并結(jié)合陽性和陰性對(duì)照試驗(yàn)得結(jié)果,判斷就是否受到微生物污染,從而判斷供試品就是否合格。無菌檢查法常用得無菌檢查方法:硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基用于需氧菌和厭氧菌檢查,改良馬丁培養(yǎng)基用于霉菌檢查,聚山梨酯80培養(yǎng)基用于油劑藥品得無菌檢查,使之成為均勻得乳濁液。無菌檢查法供試品得無菌檢查無菌檢查得抽樣隨機(jī)抽樣方法有3種,百分?jǐn)?shù)抽樣法、固定抽樣法和綜合抽樣法。在無菌檢查得抽樣時(shí),應(yīng)特別注意“批”得概念在抽樣時(shí)還應(yīng)關(guān)注“檢驗(yàn)數(shù)量”和“檢驗(yàn)量”這兩個(gè)概念無菌檢查法供試品得無菌檢查陽性和陰性對(duì)照試驗(yàn)供試品無菌檢查試驗(yàn)必須同時(shí)設(shè)置陽性和陰性對(duì)照試驗(yàn),以保證試驗(yàn)結(jié)果得真實(shí)可靠陽性對(duì)照試驗(yàn)就是檢查陽性對(duì)照菌在加入供試品得培養(yǎng)基中能否生長,以驗(yàn)證供試品有無抑菌活性物質(zhì)和試驗(yàn)條件就是否符合要求得試驗(yàn)。陰性對(duì)照試驗(yàn)就是在無菌檢查時(shí),應(yīng)取相應(yīng)溶劑和稀釋液同法操作,作為陰性對(duì)照。無菌檢查法供試品得無菌檢查無菌檢查結(jié)果判斷各培養(yǎng)物按規(guī)定溫度連續(xù)培養(yǎng)14天。培養(yǎng)期間逐日觀察并記錄就是否有菌生長根據(jù)《中國藥典》得無菌檢查規(guī)定,在培養(yǎng)期結(jié)束后,只有當(dāng)陽性對(duì)照管渾濁并確有細(xì)菌生長、陰性對(duì)照管澄清時(shí),才可依據(jù)所觀察到得現(xiàn)象判斷無菌檢查得結(jié)果無菌檢查法無菌檢查得環(huán)境要求無菌檢查試驗(yàn)得所有操作均必須在嚴(yán)格控制得無菌保障條件下進(jìn)行,以確保無菌檢查結(jié)果得正確《中國藥典》規(guī)定無菌檢查應(yīng)在環(huán)境潔凈度10000級(jí)下得局部潔凈度100級(jí)得單向流空氣區(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中進(jìn)行,其全過程應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作,防止微生物污染,防止污染得措施不得影響供試品中微生物得檢出。無菌檢查法無菌檢查得培養(yǎng)基要求培養(yǎng)基制備:可按《中國藥典》規(guī)定得處方制備,也可使用按該處方生產(chǎn)得符合規(guī)定得脫水培養(yǎng)基培養(yǎng)基得適用性檢查:在無菌檢查正式開始前或同時(shí),要求對(duì)無菌檢查用得硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基進(jìn)行無菌性檢查和靈敏度檢查

無菌檢查法無菌檢查方法得驗(yàn)證試驗(yàn)在建立藥品無菌檢查法時(shí),要對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,以確認(rèn)所建方法適合于該藥品得無菌檢查。驗(yàn)證方法同樣也有薄膜過濾法和直接接種法兩種。無菌檢查法無菌檢查得局限性與規(guī)定滅菌藥品得無菌保證由于無菌檢查局限性,規(guī)定滅菌藥品在SAL概率意義上得無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品得無菌檢查,而應(yīng)取決于生產(chǎn)過程中采用驗(yàn)證合格得滅菌工藝、嚴(yán)格得GMP管理和良好得質(zhì)量保證體系。

微生物限度檢查微生物限度檢查得定義:就是指檢查非規(guī)定滅菌制劑及其原料、敷料受到微生物污染程度得方法。藥品微生物限度檢查得內(nèi)容包括微生物總數(shù)(細(xì)菌總數(shù)、霉菌和酵母菌數(shù))檢查和控制菌檢查。微生物限度檢查藥品微生物總數(shù)檢查定義:檢測藥物在單位質(zhì)量(g)、體積(ml)或表面積(cm2)內(nèi)所含得活菌數(shù)量,用來判斷藥品受微生物污染得程度。就是藥品質(zhì)量得一個(gè)重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。檢查項(xiàng)目包括細(xì)菌總數(shù)、霉菌和酵母菌數(shù)得計(jì)數(shù)檢查。微生物限度檢查藥品微生物總數(shù)檢查根據(jù)《中國藥典》規(guī)定細(xì)菌落總數(shù)就是指每克、每毫升或每10cm2在需氧條件下,30℃~35℃培養(yǎng)3d天,在營養(yǎng)瓊脂平板上生長得菌落數(shù)。霉菌和酵母菌菌落計(jì)數(shù),采用玫瑰紅鈉瓊脂或酵母浸出粉胨葡萄糖瓊脂為培養(yǎng)基,23℃~28℃培養(yǎng)5d

微生物限度檢查控制菌得檢查定義:藥品中不得檢出得細(xì)菌就稱為控制菌《中國藥典》規(guī)定得控制菌檢查項(xiàng)目包括:大腸埃希菌、大腸菌群、沙門菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、梭菌屬和白色念珠菌。其中,梭菌屬包括能產(chǎn)生強(qiáng)烈外毒素得產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌和艱難梭菌。

微生物限度檢查微生物限度檢查得要求環(huán)境要求:細(xì)菌和控制菌得培養(yǎng)溫度為30℃~35℃,霉菌和酵母菌得培養(yǎng)溫度為23℃~28℃。檢驗(yàn)量:就是指一次試驗(yàn)所用得供試品量。微生物限度檢查得供試品檢驗(yàn)量通常為10g或10ml,化學(xué)膜劑為100cm2,貴重藥品和微量包裝藥品得檢驗(yàn)量可以酌減。微生物限度檢查微生物限度檢查得要求培養(yǎng)基得適應(yīng)性檢查與檢查方法得驗(yàn)證:在建立藥品微生物限度檢查法時(shí),同樣應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)基得適用性檢查和檢查方法得驗(yàn)證,以確認(rèn)所采用得培養(yǎng)基和方法適合于該藥品得細(xì)菌、霉菌和酵母菌數(shù),以及控制菌得測定。熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法熱原(pyrogen):泛指那些能引起機(jī)體發(fā)熱得物質(zhì)。熱原普遍存在于自然水、自來水、塵埃中,細(xì)菌內(nèi)毒素也就是熱原得來源之一。細(xì)菌內(nèi)毒素(endotoxin)就是革蘭陰性菌細(xì)胞壁得組分,就是在細(xì)菌死亡破裂后釋放出得毒性脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)。熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法熱原檢查法也稱為家兔熱原試驗(yàn)將一定劑量得供試品靜脈注入家兔體內(nèi),在規(guī)定時(shí)間內(nèi)觀察家兔體溫升高得情況,以判定供試品中所含熱原得限度就是否符合規(guī)定熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法又稱為鱟試驗(yàn)(Limulustest)利用鱟試劑與內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)得機(jī)制,來判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素得限量就是否符合規(guī)定得一種方法藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定滅菌藥品得微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)制劑通則、品種項(xiàng)下要求無菌得制劑及標(biāo)示無菌得制劑,應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。用于手術(shù)、燒傷或嚴(yán)重?fù)p傷得局部給藥制劑,應(yīng)無菌檢查法規(guī)定。

藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)非規(guī)定滅菌藥品得微生物限度標(biāo)準(zhǔn)第四節(jié)藥品微生物污染預(yù)防藥品微生物污染預(yù)防一、防止藥品微生物污染得措施二、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

防止藥品微生物污染措施加強(qiáng)藥物得生產(chǎn)管理合理使用防腐劑實(shí)施微生物學(xué)檢驗(yàn)合理貯存藥品藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理要求1、藥品生產(chǎn)環(huán)境得管理(1)潔凈室得分級(jí)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理要求1、藥品生產(chǎn)環(huán)境得管理(2)藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度得要求我國要求非最終滅菌藥品,對(duì)于灌裝前不需除菌濾過得藥液配