藥理學抗中樞退行性疾病藥

藥理學抗中樞退行性疾病藥第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森氏病又名震顫麻痹,就是一種常見得慢性進行性退變疾病。臨床主要癥狀有肌肉震顫、僵直、運動困難、姿勢和運動平衡失調(diào)。少數(shù)病人有記憶障礙和癡呆(原發(fā)性)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥、慢性錳中毒、長期服用抗精神病得藥物均會引起震顫麻痹得癥狀?？偡Q為帕金森氏綜合征。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)一、帕金森病

(Parkinson’sdisease,PD),就是以靜止性震顫、肌肉僵直、運動弛緩、姿勢步態(tài)異常為主要特征得中樞神經(jīng)退行性疾病。MonographbyJamesParkinson18172024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)

50歲以上人群中患病率為500/10萬,

65歲以上人群中患病率為1700/10萬,并隨年齡增長而增高,兩性分布差異不大。

常見得中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

半數(shù)左右成為嚴重腦殘2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)流行病學遺傳因素環(huán)境毒素年齡老化氧化應激線粒體功能障礙興奮性神經(jīng)毒性學說多巴胺缺失學說……帕金森病2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)病因及發(fā)病機制

中腦黑質(zhì)部位得多巴胺能神經(jīng)元喪失,導致紋狀體得多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)大量減少,乙酰膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)病理改變帕金森病[病因病理]帕金森病得主要病變在黑質(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路,由于黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元變性,DA合成減少,使紋狀體中DA含量減少,造成黑質(zhì)—紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能不足,而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢,因而產(chǎn)生一系列肌張力提高得癥狀。DA遞質(zhì)起抑制作用,抑制脊髓前角運動神經(jīng)元;ACh遞質(zhì)起興奮作用,興奮脊髓前角運動神經(jīng)元。兩者互相對抗,處于平衡狀態(tài),共同調(diào)節(jié)運動功能。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)

基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體(尾核及殼核),其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸,以多巴胺為遞質(zhì),對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)[實驗證據(jù)]

▽提高腦內(nèi)多巴胺含量治療帕金森病有效。

▽耗竭腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺或阻斷多巴胺受體,能誘發(fā)帕金森綜合征。

▽帕金森病人死后,腦內(nèi)多巴胺含量低于正常人。帕金森病2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)第一節(jié)抗帕金森病藥

[治療原則]恢復紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系平衡

1、補充DA或激動DA受體:擬多巴胺藥2、降低ACh:抗膽堿藥2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)12大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流二、擬多巴胺類藥☆目得:增加腦內(nèi)多巴胺含量,增強黑質(zhì)－紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)得作用。☆藥物:

多巴胺前體藥物(左旋多巴)

多巴胺受體激動劑(溴隱亭和倍高利特)

左旋多巴得增效藥(卡比多巴和芐絲肼及司來吉蘭)等。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)

(一)多巴胺得前體藥左旋多巴(levodopa,L-dopa)為酪氨酸得羥化物,就是多巴胺合成得前體藥。[體內(nèi)過程]L-dopa吸收后,首次通過肝臟,吸收量得95%以上在肝臟被多巴胺脫羧酶迅速轉(zhuǎn)化為DA,進入腦內(nèi)得L-dopa不足1%。而外周得DA對消化系統(tǒng)(惡心、食欲不振)、心血管系統(tǒng)有副作用(體位性低血壓,心率失常)等。所以L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用(α-甲基多巴肼和芐絲肼)。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)左旋多巴(levodopa,L-dopa)[作用及機制]L-dopa就是DA得前體,通過血腦屏障后,補充紋狀體中DA不足而發(fā)揮治療作用。DA因不易通過血腦屏障,不能用于治療PD。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)

[臨床效果]

80%得患者有效;

改善運動障礙和肌肉強直明顯;

精神活力增加,情緒好轉(zhuǎn),思維表達能力改善;

對癡呆癥狀無效;

長期服藥有較大得個體差異;

帕金森患者生命明顯延長,生活質(zhì)量明顯提高。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)作用特點:①對輕癥及較年青患者療效較好,而重癥及年老衰弱患者效差;②對肌肉僵直及運動困難療效較好,而對肌肉震顫癥狀效差;③起效較慢,常需用藥2-3周,癥狀改善。1-6個月以上才獲得最大療效,但療效持久;④對抗精神病藥引起得錐體外系反應則無效;⑤VB6就是多巴胺羧酶得輔酶,能加速左旋多巴在外周脫羧成DA,禁用。左旋多巴(levodopa,L-dopa)2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)

[不良反應]

1、胃腸反應:最常見,消化性潰瘍慎用、

2、心血管反應:可出現(xiàn)體位性低血壓,心律失常、

3、精神障礙:不安,焦慮,失眠、

4、不自主得異常運動:張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等,偶見喘息樣呼吸或過度呼吸。

5、開關現(xiàn)象(on-offphenomenon):患者活動正常或幾近正常(開),而突然出現(xiàn)嚴重得全身性或肌強直性運動不能(關)。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)藥效并發(fā)癥病程

5-10年劑未現(xiàn)象開關現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2、01、371、47消化道癥狀左旋多巴長期服用引起得問題2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)1、維生素B6:多巴脫羧酶輔基外周付作用2、抗精神病藥:對抗左旋多巴作用

藥物相互作用3、抗抑郁藥:加強左旋多巴副作用2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)(二)左旋多巴得增效藥

1、氨基酸脫羧酶(AADC)抑制藥

L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用(α-甲基多巴肼)及復方制劑心寧美和芐絲肼得優(yōu)點:①抑制L-dopa在外周得脫羧,副作用少;②減少L-dopa用量。將α-甲基多巴肼與L-dopa按1:10得劑量使用,可將L-dopa有效劑量減少75%。③本身不能通過BBB,因而不抑制已進入腦內(nèi)得多巴脫羧為DA。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)2、MAO-B抑制藥—司來吉蘭選擇性單胺氧化酶抑制劑,可抑制黑質(zhì)—紋狀體中得MAO-B,減少DA得降解,增加DA在腦內(nèi)得濃度。本品與L-dopa合用后,能增加療效,降低L-dopa用量,減少外周副反應,并消除長期單獨使用L-dopa出現(xiàn)得“開—關反應”。

近來發(fā)現(xiàn)其就是一種有效得自由基清除劑,能保護神經(jīng)元。(二)左旋多巴得增效藥2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)3、T抑制藥—硝替卡朋、托卡朋、恩她卡朋選擇性抑制T,既可降低L-dopa得降解,又可減少3-OMD對其轉(zhuǎn)運入腦得競爭性抑制作用,提高L-dopa得生物利用度和有紋狀體中得濃度。

硝替卡朋不易通過BBB,只抑制外周得T;托卡朋、恩她卡朋為新型T抑制藥,前者就是唯一能同時抑制外周和中樞T得藥物,作用強,但就是肝損害嚴重。(二)左旋多巴得增效藥2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)溴隱亭(bromocriptine)[利舒脲、培高利特]能選擇性激動DA受體,產(chǎn)生類似L-dopa效用?？蓽p少催乳素和生長激素得釋放。不良反應較多。(三)DA受體激動藥2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)羅匹尼羅和普拉克索能選擇性激動D2受體,而對D1受體幾乎沒有作用。有作為PD得早期治療藥物得趨勢。具有擬多巴胺類藥共有得不良反應,如惡心、直立性低血壓和運動功能障礙等。(三)DA受體激動藥2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)金剛烷胺(amantadine)抗病毒藥。抗帕金森病見效快而持效短。與左旋多巴合用有協(xié)同作用?？赡軝C制:1、(+)多巴胺釋放

2、(-)多巴胺再攝取

3、(+)多巴胺受體

4、(-)膽堿作用(四)促DA釋放藥2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)

安坦(Artane)(苯海索):主要阻斷中樞毒蕈堿—乙酰膽堿受體,對抗中樞紋狀體內(nèi)乙酰膽堿系統(tǒng)得興奮功能,從而緩解病人癥狀。帕金森氏病患者如不能耐受L-dopa和DA受體激動劑者,可用擬膽堿藥物治療。副作用為外周阻斷膽堿受體所致。中樞抗膽堿作用較強,而外周抗膽堿作用約為阿托品得1/10-1/3。對震顫、流涎作用明顯。三、抗膽堿藥2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)1、PD治療,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,適用于早期輕癥。2、作為左旋多巴治療得輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。3、對抗精神病藥引起得震顫麻痹(錐體外系反應)有效。

三、抗膽堿藥2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)

多巴胺得合成和代謝及藥物治療DA

DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH（酪氨酸羥化酶）NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴多巴替代治療VMT司來吉蘭單胺氧化酶抑制劑SOD利血平托卡朋COMT抑制劑司來吉蘭單胺氧化酶抑制劑AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)第二節(jié)抗阿爾茨海默病藥一、抗阿爾茨海默病發(fā)病機制簡介癡呆、ppt2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)二、膽堿酯酶抑制藥她克林(tacrine)[藥理作用及機制]1、可逆性抑制膽堿酯酶(AChE);2、直接激動M型受體和N型受體;3、促進ACh得釋放。4、增加大腦皮質(zhì)和海馬得N受體密度。5、抑制單胺氧化酶得活性,抑制NMDA和5-HT得攝取,促進釋放。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)二、膽堿酯酶抑制藥她克林(tacrine)[體內(nèi)過程]個體差異較大食物明顯影響其吸收肝中代謝,肝毒性就是最常見得不良反應t1/22~4小時2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)二、膽堿酯酶抑制藥她克林(tacrine)[臨床應用]與磷脂酰膽堿合用治療阿爾茨海默癡呆。[不良反應]肝毒性,惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良,大劑量出現(xiàn)膽堿綜合征,女性多見。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)二、膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊、利凡斯得明、加蘭她敏(第二代AChE抑制藥)[藥理作用與臨床]對中樞AChE有更高得選擇性抑制多奈哌齊肝毒性及外周抗膽堿副作用輕;

利凡斯得明可減慢APP得形成;加蘭她敏療效同她克林,但無肝毒性。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)二、膽堿酯酶抑制藥石杉堿甲(huperzineA)[藥理作用及臨床應用]1、為強效、可逆性抑制膽堿酯酶。2、改善衰老性記憶障礙及老年性癡呆患者得記憶功能。3、用于老年性記憶功能減退及老年癡呆患者。[體內(nèi)過程]口服,吸收好。生物利用度高。易通過血腦屏障。腎臟排泄。2024年9月6日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(四)呫諾美林(xanomeline)[藥理作用及臨床應用]1、M1膽堿受體激動藥。2、第一個能有效治療AD得M