醫(yī)學課件庫欣綜合征5

Cushing綜合征

scc

1腎上腺解剖圖主要產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素主要產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素性激素（雄激素為主）2下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）

下丘腦CRH

垂體ACTH

腎上腺皮質(zhì)F

3腎上腺皮質(zhì)相關疾病糖皮質(zhì)激素過多Cushing綜合征假性Cushing綜合征

糖皮質(zhì)激素抵抗糖皮質(zhì)激素缺乏原發(fā)性腎上腺功能低下繼發(fā)性腎上腺功能低下慢性皮質(zhì)類固醇替代治療后先天性腎上腺增生癥（CAH）鹽皮質(zhì)激素過多鹽皮質(zhì)激素缺乏腎上腺意外瘤，腺瘤和癌4

CUSHING綜合征

1.定義和分類2.病理生理和臨床表現(xiàn)3.各種類型的病因、病理與臨床特點4.診斷與鑒別診斷5.治療5

CUSHING綜合征

1.定義和分類2.病理生理和臨床表現(xiàn)3.各種類型的病因、病理與臨床特點4.診斷與鑒別診斷5.治療61.定義和分類

1.1Cushing綜合征

又稱皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolism)是指各種原因引起的腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）過多導致的臨床綜合征，伴腎上腺雄性激素以及鹽皮質(zhì)激素不同程度分泌增多。*區(qū)別：庫欣病的概念71.定義和分類

1.2病因分類依賴ACTH的Cushing綜合征1.Cushing?。–ushing病，占70%）2.異位ACTH綜合征不依賴ACTH的Cushing綜合征1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤2.腎上腺皮質(zhì)癌3.不依賴ACTH的雙側腎上腺小結節(jié)增生(Meador綜合征)，可伴Carney綜合征4.不依賴ACTH的雙側腎上腺大結節(jié)增生8

CUSHING綜合征

1.定義和分類2.病理生理和臨床表現(xiàn)3.各種類型的病因、病理與臨床特點4.診斷與鑒別診斷5.治療92.病理生理和臨床表現(xiàn)

2.1糖類和脂質(zhì)代謝在肝臟中，刺激糖原累積，增加糖原合成，抑制糖原分解抑制外周組織（肌肉、脂肪）攝取和利用葡萄糖激活脂肪組織的脂解作用，血液中膽固醇和甘油三酯升高促進脂肪形成，在內(nèi)臟和中心脂肪組織的沉積體重增加，中心性肥胖脂肪沉積在胸頸背（水牛背）在鎖骨上、臉頰、顳區(qū)域，形成“滿月臉硬膜外間隙的脂肪沉積可能與神經(jīng)系統(tǒng)的損害有關糖耐量減低病理生理臨床表現(xiàn)10MoonfaciesCentralobesityBuffalohumpOverhangingobdomen112.病理生理和臨床表現(xiàn)

2.2蛋白代謝（皮膚和肌肉）在皮膚和結締組織中，糖皮質(zhì)激素抑制上皮細胞的分裂和DNA的合成，減少膠原的合成在肌肉，糖皮質(zhì)激素引起肌肉萎縮（不是壞死）減少肌肉蛋白的合成肌病和瘀傷，鑒別診斷中具有重要的價值包括下肢近端和肩帶肌肉群皮膚菲薄，皮下血管暴露紫紋（腹部多見）多血質(zhì)，痤瘡和丘疹樣損害病理生理臨床表現(xiàn)12Violaceousstriae132.病理生理和臨床表現(xiàn)

2.3骨與鈣代謝抑制成骨細胞功能通過抑制鈣吸收和增加鈣排泄，誘導鈣離子負平衡兒童線性骨生長緩慢骨質(zhì)疏松，骨壞死(股骨頭和肱骨頭)病理生理臨床表現(xiàn)142.病理生理和臨床表現(xiàn)

2.4鹽和水代謝（血壓）增加血管緊張素的產(chǎn)生增加血管平滑肌對兒茶酚胺和血管緊張素II的敏感性減少一氧化氮介導的內(nèi)皮舒張作用于腎臟遠端腎單位，引起鈉潴留和鉀丟失高血壓，75%的病例中發(fā)生心血管疾病病死率增加血栓栓子事件較為常見低鉀堿中毒，特別在異位ACTH綜合征中，95%發(fā)生率病理生理臨床表現(xiàn)152.病理生理和臨床表現(xiàn)

2.5中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼病糖皮質(zhì)激素可以引起神經(jīng)元死亡，特別是海馬區(qū)皮質(zhì)醇可調(diào)節(jié)情感、認知和成癮行為過早出現(xiàn)大腦皮層萎縮增加眼房水和小梁網(wǎng)內(nèi)的基質(zhì)沉積，抑制房水回流激越性抑郁癥和嗜睡最為常見偏執(zhí)狂、明顯的精神異常和易激惹性眼壓升高、眼球突出癥（眶后的脂肪沉積），白內(nèi)

障偶見病理生理臨床表現(xiàn)162.病理生理和臨床表現(xiàn)

2.6抗炎作用和免疫系統(tǒng)將淋巴細胞重新分布，造成急性淋巴細胞數(shù)目減少抑制免疫球蛋白合成和刺激淋巴細胞凋亡巨噬細胞對抗原的固定、吞噬和殺傷能力減弱中性粒細胞的移行、吞噬作用減弱病人感染多見，多數(shù)情況為無癥狀（如體溫不升高）皮膚和指甲的真菌感染，泌尿系統(tǒng)感染，腸穿孔等傷口感染更常見，且傷口愈合差感染容易擴散、難以控制病理生理臨床表現(xiàn)172.病理生理和臨床表現(xiàn)

2.7內(nèi)分泌系統(tǒng)

直接抑制TSH的分泌抑制5’脫碘酶的活性抑制GnRH（促性腺激素釋放激素）脈沖分泌抑制LH、FSH的釋放生長抑素分泌增加（可能）垂體-甲狀腺軸被抑制垂體-性腺軸被抑制生長激素分泌減少病理生理臨床表現(xiàn)182.病理生理和臨床表現(xiàn)

2.8生殖系統(tǒng)垂體-性腺軸紊亂

痤瘡、多毛（特別是臉部毳毛多毛癥）月經(jīng)不規(guī)則、減少或閉經(jīng)女性男性化乳房萎縮、生須、喉結增大、陰蒂肥大性功能低下、陰莖變小、睪丸變軟、變小病理生理臨床表現(xiàn)女性男性1920

CUSHING綜合征1.定義和分類2.病理生理和臨床表現(xiàn)3.各種類型的病因、病理與臨床特點4.診斷與鑒別診斷5.治療21

CUSHING綜合征1.定義和分類2.病理生理和臨床表現(xiàn)3.各種類型的病因、病理與臨床特點4.診斷與鑒別診斷5.治療223.各種類型的病因、病理與臨床特點

3.1依賴ACTH的Cushing綜合征

3.1.1Cushing?。◣煨啦?，約占70%）

3.1.2.異位ACTH綜合征3.1.3.異位CRH綜合征3.1.4.巨結節(jié)性腎上腺增生

3.1.5.醫(yī)源性(ACTH-24治療者)3.2不依賴ACTH的Cushing綜合征3.2.1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤和癌3.2.2.原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺增生癥和Carney綜合征3.2.3.腎上腺大結節(jié)性增生3.2.4.醫(yī)源性（如潑尼松和地塞米松）23占70%，多見于25-45歲，年齡最小7月，女性多于男性ACTH增多的病因單克隆起源的垂體腺瘤（85-90%）大腺瘤：10%，占位癥、視交叉壓迫微腺瘤(?<1CM)：80%ACTH細胞癌

侵蝕鄰近組織，遠處轉移ACTH細胞增生（0-14%）

可為彌漫性、局灶性或形成多個結

3.1依賴ACTH的Cushing綜合征

3.1.1Cushing病24腫瘤組織病理特點：(1)可有多種腫瘤類型:嗜堿性細胞瘤（9-33%）、嗜酸性細胞瘤、混合性細胞瘤(2)ACTH增多導致雙側腎上腺皮質(zhì)束裝帶、網(wǎng)狀帶增生腫瘤組織功能特點:(1)垂體ACTH瘤為部分自主性,大劑量DXM可抑制其分泌(2)不依賴CRH(3)ACTH瘤可同時分泌多種激素，如：PRL3.1依賴ACTH的Cushing綜合征

3.1.1Cushing病25約占15%垂體外的惡性腫瘤分泌ACTH或ACTH類似物失去正常的糖皮質(zhì)激素負反饋機制病因（高度惡化的腫瘤和惰性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩種）

小細胞型肺癌50%胰腺腫瘤（包括類癌）10%肺類癌10%支氣管類癌5%

臨床分型緩慢進展型類癌多見，典型的庫欣綜合征的特征急速進展型惡性腫瘤多見，臨床癥狀更類似于艾迪生病

3.1依賴ACTH的Cushing綜合征3.1.2異位ACTH綜合征263.1依賴ACTH的Cushing綜合征

3.1.3異位CRH綜合征罕見（支氣管類癌、甲狀腺髓樣癌等）僅分泌CRH或聯(lián)合ACTH3.1.4巨結節(jié)性腎上腺增生/MAH雙側腎上腺增生伴一個或更多的結節(jié)，可達數(shù)厘米分葉狀，結節(jié)間增生常見是由于長期ACTH刺激引起的（但ACTH濃度可相對較低，“自主抑制”）可能被誤認為是原發(fā)性腎上腺腫瘤273.2不依賴ACTH的Cushing綜合征3.2.1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤和癌(1)腎上腺皮質(zhì)腺瘤占庫欣綜合征20%成年男性多見腺瘤直徑3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整單個多見,少數(shù)為多個起病緩,病情不重多毛及雄激素增多程度輕腎上腺腫瘤肉眼觀：包膜完整,棕黃色,表面光滑,均質(zhì),與正常腎上腺組織分界清楚283.2不依賴ACTH的Cushing綜合征

3.2.1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤和癌

(2)腎上腺皮質(zhì)癌占Cushing’ssyndrome5%以下體積常>100g，腺瘤直徑≥5cm在兒童腎上腺腫瘤中多見包膜浸潤,生長快,晚期可轉移至淋巴結、肝、肺

臨床癥狀重:高血壓、低血鉀(DOC增多有關)、雄激素增多、腰部或腹部疼痛293.2不依賴ACTH的Cushing綜合征

3.2.2.原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺增生癥（PPNAD）

和Carney綜合征

又稱為小結節(jié)腎上腺增生或者Meador綜合征雙側腎上腺色素性結節(jié)直徑2-4mm，切面黑色或褐色周圍腎上腺組織萎縮，與MAH相區(qū)別大多數(shù)<30歲，50%患者<15歲雙側腎上腺切除可治愈303.2不依賴ACTH的Cushing綜合征

3.2.2.原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺增生癥（PPNAD）

和Carney綜合征臨床表現(xiàn)同一般Cushing綜合征部分伴Carney綜合征(常顯遺傳)皮膚粘膜色斑間葉細胞瘤（心房粘液瘤）外周神經(jīng)損害血ACTH低或測不到、DXM(-)發(fā)病機制遺傳：2p16突變自身免疫：ASI(adrenal-stimulatingimmunoglobulin)313.2不依賴ACTH的Cushing綜合征

3.2.3腎上腺大結節(jié)性增生（AIMAH）雙側腎上腺結節(jié)性增生，重量24g-500g,平均200g含有多個?>5mm

，非色素良性結節(jié)血漿ACTH低或測不出，大劑量DXM（-）絕大部分與腎上腺皮質(zhì)變異的受體表達有關32庫欣的特殊類型—周期性庫欣特征：周期性皮質(zhì)醇產(chǎn)生過多，散布在正常皮質(zhì)醇產(chǎn)生的間隔中絕大多數(shù)的患者被認為是垂體-依賴疾病垂體中的嗜堿細胞腺瘤被切除后，一些病人可以達到長期治愈還有一些異位ACTH患者的皮質(zhì)醇水平也可以顯示出一定的周期性33

CUSHING綜合征1.定義和分類2.病理生理和臨床表現(xiàn)3.各種類型的病因、病理與臨床特點4.

診斷與鑒別診斷5.治療344.診斷與鑒別診斷

4.1CS相關的實驗室診斷方法4.2CS的確診和病因診斷4.3CS的鑒別診斷354.診斷與鑒別診斷

4.1CS相關的實驗室診斷方法4.2CS的確診和病因診斷4.3CS的鑒別診斷364.1CS相關的實驗室診斷方法

4.1.1血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）測定參考值：

1～10pg/ml（

0.2～2.2pmol/L

）常用方法：放免法。臨床意義：盡管不少研究認為：血漿CRH值的高低與血ACTH和血皮質(zhì)醇(F)無關，也不能反映HPA軸的功能改變，但其在異位CRH綜合征中顯著升高，使之在該病的診斷中仍有意義。

374.1CS相關的實驗室診斷方法

4.1.2血漿ACTH測定臨床意義：

該激素值與血F同步測定時意義更大。在原發(fā)于腎上腺皮質(zhì)的庫欣綜合征中，血漿ACTH下降甚而測不出，而血F升高。相反，在庫欣病和異位ACTH患者ACTH和血F同時升高(午夜采血測定值)，異位ACTH患者ACTH值最高。常用方法：免疫放射分析

電化學發(fā)光法影響因素：

1、半衰期短，室溫下不穩(wěn)定

2、測定結果的影響因素多（采樣，送檢，試劑盒）

3、應激狀態(tài)和精神抑郁狀態(tài)ACTH升高

384.1CS相關的實驗室診斷方法4.1.3巖下竇采血測定ACTH值(IPSS)方法：兩側股靜脈穿刺置管于雙側巖下竇，將第三管置于周圍靜脈。在靜注?；蚓d羊CRH(1μg/kg)前，及后2、5、10分鐘同時采巖下竇和周圍血ACTH,比較兩者的ACTH值。如激發(fā)前比值≥2.0或激發(fā)后≥3.0，則庫欣病的可能性大，如＜2.0則異位ACTH綜合癥的可能性大。注意事項：僅在鑒別一些較難診斷的庫欣病和慢性異位ACTH綜合征的鑒別診斷中應用。394.1CS相關的實驗室診斷方法4.1.4血皮質(zhì)醇(血F)

人的血清或血漿皮質(zhì)醇從最早的色譜層析分析法、蛋白競爭結合法發(fā)展到目前廣泛運用的放免法、高效液相儀分析，歷經(jīng)多種技術的革新已經(jīng)獲得較令人滿意的敏感性和特異性。目前常用放免法和電化學發(fā)光法。擁有更特異性和準確性的超高液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法已經(jīng)被更多的實驗室所應用。注意事項：血F水平可反映體內(nèi)ACTH的水平。因兩者半衰期的差異，導致血F對外來刺激反應稍滯后于ACTH。這可影響血F和ACTH同步測定的意義。由于雌激素可誘導肝臟皮質(zhì)醇結合蛋白(CBG)合成增加，因此孕婦和口服避孕藥者日間皮質(zhì)醇水平往往可達50μg/dl，但皮質(zhì)醇和CBG解離速度很快，故這些患者應以入睡后一小時皮質(zhì)醇測定值為準。

404.1.4血皮質(zhì)醇(血F)影響因素：甲狀腺素可調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的代謝速度，但不影響HPA軸的反饋，因此甲亢和甲減時均不影響血F的水平。體重也對皮質(zhì)醇無甚影響，但嚴重營養(yǎng)不良可影響皮質(zhì)醇的代謝，使血皮質(zhì)醇水平升高。年齡與血F水平無關，但是出生9月到一年以內(nèi)的嬰兒體內(nèi)尚未建立晝夜節(jié)律，且剛出生幾天內(nèi)血皮質(zhì)醇水平低于皮質(zhì)酮，故此時血F水平偏低。抑郁，尤其是嚴重抑郁癥其血F的水平和節(jié)律可與庫欣綜合征患者的表現(xiàn)如出一轍。濫用酒精可使血中肝酶濃度增高尤其是γ－糖胺轉移酶使血漿皮質(zhì)醇水平升高引起庫欣綜合征。434.1.4血皮質(zhì)醇(血F)注意事項：

1、由于HPA功能軸的興奮呈晝夜節(jié)律變化，而幾乎所有的庫欣綜合征患者的HPA的晝夜節(jié)律都消失?？偨Y瑞金醫(yī)院1975年到1998年173例確診庫欣綜合征病人的病史資料發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在庫欣綜合征的診斷中，血F晝夜節(jié)律消失(8AM，4PM，0AM三點法)的敏感性最高，可達94.7%。

2、仔細詢問病人的病史有無影響測定結果的服藥史，妊娠，及應急性生活事件對臨床上可疑但實驗指標不支持者可連續(xù)多次測定，或同時評價其他診斷指標。

444.1.5唾液皮質(zhì)醇

由于唾液中皮質(zhì)醇(SF)相當穩(wěn)定不易失活，是測定血中具有生物活性F的較佳指標，它能很快反應血F的即時變化，且不受唾液流速的影響。反映血游離皮質(zhì)醇的含量。午夜SF對判定庫欣綜合征具有極高的敏感性，有報道如所測值＞50nmol/L診斷敏感性可達100%，再加上其采樣簡便無痛苦，相對血尿F更適合于兒童患者。方法：收集病人唾液，蓋緊試管塞，可置于室溫下暫存。只需0.5ml未經(jīng)抽干的唾液即可用高親和力的抗血清測試其中F的含量。主要檢測方法:放射免疫法

電化學發(fā)光法影響因素:唾液中其他的蛋白質(zhì)也可以和皮質(zhì)醇結合

454.1.6尿液皮質(zhì)醇在庫欣綜合征的患者中，尿F升高的敏感性為91.7%，僅次于血F的晝夜節(jié)律消失。影響因素：

1、腎功能和尿量：尿量增多可使尿F重吸收減少，排出增高。而腎功能下降，即便是輕度慢性腎衰及尿量減少亦會引起尿F排出下降。病人留尿不準確也是影響結果的主要原因。

2、慢性酒精中毒和抑郁癥及攝食紊亂等類庫欣者均可有尿F升高，故尿F的測定值也并非所謂金指標。

3、如果在20～30分鐘內(nèi)一次使用較大量激素，可使血可的松水平一過性超過CBG的激素結合能力，而使尿F增高，但若同樣劑量激素分次使用則不會如此。

464.1.6尿液皮質(zhì)醇改進方法：

1、最好與尿肌酐同步測定，并停用卡馬西平等藥物。

2、告知病人正確的留尿方法，并連續(xù)留尿3次同時測定尿肌酐(正常人每日肌酐排量較恒定每天波動不到10%，可以此為標準來判定患者的尿液是否收全。3、測定前須確定患者腎功能情況，如GFR(腎小球率過濾)＜30ml/min則測定結果無意義。

474.1.7尿其他24H尿類固醇代謝產(chǎn)物尿-OHCS

在所有庫欣綜合征的患者中，尿-OHCS均增高。

方法：

主要是測定尿中皮質(zhì)醇的主要代謝產(chǎn)物：四氫皮質(zhì)酮和四氫皮質(zhì)醇。它們代表了所有皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物的1/3。在尿中它們以17，20-羥20—酮類類固醇的形式與酸中的苯肼形成黃色的波西復合物——Porter-Silber色譜原，通過比色來測定它的濃度。

影響因素：

(1)一些抗高血壓藥物螺內(nèi)酯和鎮(zhèn)靜劑等的代謝產(chǎn)物均可影響測定結果(2)一些肝酶誘導劑可加快可的松的代謝而不形成帶有Porter－Silber色譜原的衍生物,導致假陰性結果。

(3)比色法的方法學誤差較大,敏感性和特異性都不如尿皮質(zhì)醇。

484.1.7尿其他24H尿類固醇代謝產(chǎn)物尿KGS

該試驗的測定值尿生酮類類固醇：包括17-OHCS，皮質(zhì)五醇，皮質(zhì)五酮等皮質(zhì)醇，皮質(zhì)素的全部代謝產(chǎn)物及前身物質(zhì)和孕三醇，但不包括17-酮類固醇。服用青霉素可使試驗結果增加，服用葡萄糖，眠爾通，不透射線染料，造影劑如腦影酸鹽則可使尿17-KGS下降。其診斷價值不如尿17-OHCS和尿F。僅在臨床懷疑CYP11B1和CYP21A2缺乏癥時，測定尿17-KGS值升高具有診斷意義。

494.1.8皮質(zhì)醇(F)測定動態(tài)試驗

(一)地塞米松抑制試驗

該試驗主要是檢查垂體分泌ACTH的作用能否被外源性糖皮質(zhì)激素所抑制，分為小劑量地塞米松和大劑量地塞米松抑制兩種。

一般來說，地塞米松的作用比可的松強40倍，故用很小的劑量即可抑制正常垂體分泌ACTH。用地塞米松對尿F的水平的判定基本無影響。

1、小劑量地塞米松抑制試驗：理論上說，如果HPA軸功能正常，這一劑量的地塞米松足以抑制垂體ACTH的分泌，導致腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇減少，從而使血尿F及尿皮質(zhì)醇代謝物含量下降。

午夜1mg法2mg法

50(一)地塞米松抑制試驗

2、大劑量地塞米松抑制試驗：庫欣病患者的垂體ACTH分泌腺瘤對外源性糖皮質(zhì)激素的反饋作用的抵抗是相對而非絕對的而異位ACTH綜合征和不依賴ACTH的原發(fā)腎上腺皮質(zhì)病中皮質(zhì)醇的分泌完全自主，再加大劑量的地塞米松也不能起作用。臨床意義主要是幫助區(qū)別庫欣病和其他原因所致的庫欣綜合征

方法：基本同標準小劑量2mg法，僅每次口服地塞米松的劑量改為8mg改進方法：測定服最后一劑地塞米松后數(shù)h血地塞米松的濃度，來了解病人是否正確服藥。如疑為劑量不夠可適當加大地塞米松用量，如16、32mg甚至64mg以達到抑制垂體分泌的作用。

51(二)CRH興奮試驗

是臨床評價垂體ACTH分泌儲備功能的理想方法，可用于區(qū)別異位ACTH綜合征和垂體腺瘤；而在一些腎上腺腺瘤和異位ACTH綜合征的患者中如其HPA軸尚未受影響，也會導致假陰性，約5%～8%左右。由于CRH價格不菲，對臨床診斷的幫助與其他試驗相比無明顯優(yōu)勢，故在診斷庫欣綜合征中應用不廣。

標準:如周圍血ACTH在刺激后上升35%，則為陽性提示庫欣病。但仍有一些異位ACTH分泌瘤可被CRH刺激(約8%)，此時可同步測血管加壓素激發(fā)試驗，以提高診斷率。方法：采血時限及CRH用量同巖下竇采血測ACTH法。正常人血漿ACTH在CRH靜推后10～15min達到高峰，如同時測皮質(zhì)醇，則可在30～60min測到皮質(zhì)醇的高峰值。

52診斷步驟：是否為庫欣綜合征庫欣綜合征的病因

4.2CS的確診和病因診斷53確診試驗24h尿F血F晝夜節(jié)律過夜地塞米松抑制試驗唾液皮質(zhì)醇病因診斷目前來看還是以8mg地塞米松抑制試驗為首選，如8mg地塞米松抑制試驗呈陰性反應，則可選巖下竇采血測ACTH，或CRH刺激實驗等，但需綜合考慮創(chuàng)傷性檢查的風險和并發(fā)癥，經(jīng)濟因素等多項指標，權衡利弊。541.血生化：血鉀降低、代謝性堿中毒、糖耐量降低2.影像學檢查：

X線:骨