神經(jīng)母細(xì)胞瘤培訓(xùn)課件

神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于腎上腺髓質(zhì)或椎旁交感神經(jīng)系統(tǒng)，是兒童期最常見的顱外實體瘤,是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生在2歲以內(nèi)的嬰幼兒。神經(jīng)母細(xì)胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤，15%的兒童腫瘤死亡率。對于4歲以下兒童，每一百萬人口的死亡率為10；對于4-9歲兒童，每一百萬人口的死亡率為4例。神經(jīng)母細(xì)胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任意神經(jīng)脊部位。其最常見的發(fā)生部位是腎上腺，但也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經(jīng)組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤，可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤。神經(jīng)母細(xì)胞瘤就屬于其中之一。2024/9/142024/9/142024/9/142神經(jīng)母細(xì)胞瘤目前關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遺傳易感因素被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病相關(guān)。家族型神經(jīng)母細(xì)胞瘤被證明與間變淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）的體細(xì)胞突變（somaticmutation）所導(dǎo)致。此外，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤還發(fā)現(xiàn)有許多分子突變。N-myc基因的擴增突變在神經(jīng)母細(xì)胞瘤也很常見。其擴增類型呈雙向分布：在一個極端為3-10倍擴增，在另一個極端為100-300倍擴增。N-myc基因的擴增突變往往與腫瘤的擴散相關(guān)。LMO1基因被證明與腫瘤的惡性程度相關(guān)。病因9/14/20243神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，因此在早期診斷有所困難。比較常見的癥狀包括疲乏，食欲減退，發(fā)燒以及關(guān)節(jié)疼痛。腫瘤所導(dǎo)致的癥狀取決于腫瘤所處的器官以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。腹腔的神經(jīng)母細(xì)胞瘤一般表現(xiàn)為腹部膨隆以及便秘；胸腔神經(jīng)母細(xì)胞瘤一般表現(xiàn)為呼吸困難；脊髓神經(jīng)母細(xì)胞瘤一般表現(xiàn)為軀干與肢體力量減退，患者往往會有站立、行走等困難；腿部以及髖部等骨頭的神經(jīng)母細(xì)胞瘤可以表現(xiàn)為骨痛以及跛行；骨髓的破壞可以使患者由于貧血所導(dǎo)致的皮膚蒼白。大部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤（50-60%）在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移。原發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常見的發(fā)生部位為腎上腺（約占40%）；其他原發(fā)器官包括頸部（1%），胸腔（19%），腹腔（30%），以及盆腔（1%）。另有一些罕見的病例，找不到原發(fā)病灶。9/14/20244神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療指南

中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會小兒外科專業(yè)委員會腫瘤學(xué)組2015年1月美國NCI調(diào)查結(jié)果顯示NB的發(fā)病率1975~2009年味10.54/1000000（15歲以下的兒童）。NB是特異性非常強的腫瘤，一些腫瘤可不經(jīng)治療自發(fā)消退，但大部位腫瘤發(fā)病隱匿，診斷時已經(jīng)出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移并快速進展一直已致最終致命。國際上經(jīng)過30余年的多中心協(xié)作使得神經(jīng)母細(xì)胞瘤的5年生存率從1974~1989年的46%上升到1999~2004年的71%，相對于國際先進水平，我國NB的診斷、治療還存在差距，中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會小兒外科專業(yè)委員會腫瘤學(xué)組位規(guī)范我國兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷和治療，改善預(yù)后，對兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤提出診療建議，供從事兒童腫瘤的醫(yī)師參考。2024/9/142024/9/145神經(jīng)母細(xì)胞瘤123未治NB，<18歲治療前必須明確診斷及分期無嚴(yán)重臟器功能不全適應(yīng)癥9/14/20246神經(jīng)母細(xì)胞瘤CONTENTS治療前檢查9/14/20247神經(jīng)母細(xì)胞瘤12345病例檢查：腫塊切除，切開活檢或穿刺活檢骨髓涂片或活檢、基于GD2免疫細(xì)胞學(xué)檢測24h尿VAM或HVA定量（一般不查）影像學(xué)依據(jù)血NSE(血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶)2024/9/141.確診檢查9/14/20248神經(jīng)母細(xì)胞瘤2.分期檢查1.胸部CT增強2.腹部及盆腔增強CT，B超超聲3.眼球B型超聲（選擇性）4.ECT全身骨掃描5.髂后骨髓涂片＋MD檢測6.MRI7.PET-CT（選擇性）9/14/20249神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.基因分子檢測1.N-MYC擴增倍數(shù)2.DNA倍性3.1p缺失（選擇性）4.11p缺失（選擇性）9/14/202410神經(jīng)母細(xì)胞瘤4.各臟器功能檢查1.全血象2.肝腎功能，電解質(zhì)3.血清LDH（乳酸脫氫酶）4.EEG（腦電圖），EKG（心電圖）5.流病檢測6.聽力檢查9/14/202411神經(jīng)母細(xì)胞瘤基于上述檢查可以獲得01明確的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷9/14/202412神經(jīng)母細(xì)胞瘤確診標(biāo)準(zhǔn)（兩項之一）A腫瘤組織光鏡下獲得肯定的病理學(xué)診斷B骨髓抽吸涂片和活檢發(fā)現(xiàn)特征性神經(jīng)母細(xì)胞9/14/202413神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理學(xué)分類

形態(tài)學(xué)分類

(1)神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Schwannian間質(zhì)貧乏)：未分化的；弱分化的；分化中的。(2)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，混合型(Schwannian間質(zhì)豐富)。(3)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤(Schwannian間質(zhì)優(yōu)勢)：成熟中；成熟型。(4)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，結(jié)節(jié)型(混合型，Schwannian間質(zhì)豐富／優(yōu)勢和貧乏)。預(yù)后分類(1)預(yù)后良好型：<1．5歲，弱分化或分化中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并且MKI為低度或中度；1．5～5歲，分化中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并且MKI為低度；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，混合型(Schwannian間質(zhì)豐富)；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤(Schwannian間質(zhì)優(yōu)勢)。(2)預(yù)后不良型：<1．5歲，未分化的或高度MKI神經(jīng)母細(xì)胞瘤；1．5～5歲，未分化或弱分化神經(jīng)母細(xì)胞瘤，或中度或高度MKI神經(jīng)母細(xì)胞瘤；≥5歲的各種亞型神經(jīng)母細(xì)胞瘤；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，結(jié)節(jié)型(混合型，Schwannian間質(zhì)豐富／優(yōu)勢和貧乏)MKl分為三級：低度(<loo／5000)；中度(100～200／5000)；高度(>200／5ooo)。9/14/202414神經(jīng)母細(xì)胞瘤國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)

（InternationalNeuroblastomaStagingSystem，INSS）

1：局限性腫瘤，肉眼完全切除，伴有／無鏡下殘留，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陰性(與原發(fā)腫瘤融合粘連并一并切除的淋巴結(jié)可以是陽性的)。2A：局限性病變，肉眼不完全切除，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陰性。2B：局限性病變，肉眼完全或不完全切除，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陽性，對側(cè)腫大的淋巴結(jié)鏡下陰性。3：無法切除的單側(cè)腫瘤越過中線，區(qū)域性淋巴結(jié)陰性／陽性；單側(cè)腫瘤未超越中線，對側(cè)腫大淋巴結(jié)陽性；中線部位腫瘤，通過腫瘤直接侵犯(無法切除)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式向兩側(cè)延伸。4：任何原發(fā)腫瘤伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨髓、肝、皮膚和／或其他器官(除外4S期)播散。4S：原發(fā)腫瘤為局限病變(I、IIA或IIB期)，并僅限于皮膚、肝和／或骨髓轉(zhuǎn)移(限于年齡<1歲的嬰兒)，骨髓微量受累即骨髓穿刺或活檢顯示神經(jīng)母細(xì)胞占所有有核細(xì)胞的比例<10％；如果行MIBG掃描，骨髓必須是陰性的)。注：中線為脊柱，越過中線是指侵犯到或越過脊柱的對側(cè)緣。若存在多發(fā)原發(fā)病變，按照受累范圍最廣的病變進行分期。9/14/202415神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療計劃低危存在影像學(xué)定義的危險因子或具有癥狀(脊髓壓迫、肝腫大呼吸窘迫、泌尿及消化道梗阻、嚴(yán)重凝血異常等)的先行化療治療。治療選擇：①手術(shù)+化療(化療至VGPR后4個療程，一般4～6療程，總療程不超過8個療程)：MYCN擴增的1、2期；大于18個月2B期；INPC為預(yù)后不良且DNA為二倍體的2B期；具有臨床癥狀的4s期.②其他情況：手術(shù)、術(shù)后密切隨訪(每個月1次)。9/14/202417神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療計劃

2．中危：化療前或化療中(約4療程左右)擇期手術(shù)，術(shù)后化療至VGPR后4個療程，總療程不超過8個療程，必要時行二次手術(shù)。維持治療：mg／m2，14d／月，共6個月。9/14/202418神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療計劃

高危：先化療(約4療程左右)后擇期手術(shù)。術(shù)后化療至VGPR后4個療程，總療程不超過8個療程，常規(guī)化療結(jié)束后自體干細(xì)胞移植和瘤床放療(推薦行序貫自體干細(xì)胞移植，瘤床放療在兩次自體干細(xì)胞移植之間進行)。停化療后13一cis—RA160mg／m2，14d／月，共6個月。(若不具備干細(xì)胞移植條件可繼續(xù)進行化療至12個療程)9/14/202419神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)原則1．手術(shù)時機如果存在IDRFs中的一項或多項應(yīng)推遲手術(shù)，通過化療降低手術(shù)并發(fā)癥的危險性后再手術(shù)治療。2．手術(shù)范圍(1)切檢：若初診患兒無法明確病理診斷，或者穿刺活檢獲得的組織無法滿足基因分子生物學(xué)分析，可考慮對原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進行手術(shù)切檢。(2)部分切除或完全切除：在保證安全的前提下原發(fā)灶及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，如果手術(shù)帶來的并發(fā)癥不可以接受，則行部分切除，殘留部分通過放化療繼續(xù)治療。如果通過化療使轉(zhuǎn)移灶局限，可行手術(shù)切除、轉(zhuǎn)移灶，比如肝或肺孤立病灶，頸部轉(zhuǎn)移灶可行廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)。9/14/202420神經(jīng)母細(xì)胞瘤放療適應(yīng)證所有高危組患兒均需接受原發(fā)部位、持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移灶的放療。低-中危組出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀、呼吸窘迫綜合征者化療反應(yīng)不夠迅速可考慮放療。中危組病灶進展的。9/14/202421神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)1．完全緩解(completeresponse，CR)：所有原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常水平。2．非常好的部分緩解(verygoodpartialresponse，VGPR)：原發(fā)灶體積減少90％～99％，所有可測量的轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常，99Tc掃描骨骼病灶可以是陽性(因為骨骼轉(zhuǎn)移灶未愈合)但如果行MIBG檢查，所有病灶均陰性。3．部分緩解(partialresponse，PR)：所有原發(fā)灶和可測量轉(zhuǎn)移灶體積減少超過50％，骨骼陽性病灶的數(shù)目下降超過50％，不超過一處的骨髓陽性部位可以接受。4．混合性反應(yīng)(mixedresponse，MR)：沒有新的病灶，在任何一個或多個可測量的病灶體積下降超過50％，同時存在其他任何一個或多個病灶體積下降小于50％，任何存在的病灶體積增加小于25％。5．無反應(yīng)(noresponse，NR)：沒有新病灶，任何存在的病灶體積下降小于50％或增加小于25％。6．進展性疾病(progressivedisease，PD)：出現(xiàn)新病灶，已存在可測量的病灶體積增加超過25％，骨髓由陰性轉(zhuǎn)陽性。9/14/202422神經(jīng)母細(xì)胞瘤低危組治療計劃注：CTX：1．0g／m2第1天(<12kg：33nag／kg)；VPl6：120rag／m2第1～3天(<12kg：4mg／kg)；ADR：30nag／rn2第1天(<12kg：1rag／kg)全面評估：包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，聽力評估。有骨髓浸潤每2療程行骨髓涂片及MRD檢查直至轉(zhuǎn)陰．終點評估：主要治療結(jié)束后的全面評估療程方案名手術(shù)＋術(shù)后觀察/手術(shù)＋化療

手術(shù)1CBP+VPl62CBP+CTX+ADR評估(包括BM)推遲手術(shù)情況：手術(shù)及術(shù)后評估3CBP+VPl64CBP+CTX+ADR

全面評估5CBP+VPl66CBP+CTX+ADR

評估7CBP+VPl68CBP+CTX+ADR

終點評估隨訪：Q2M隨訪9/14/202423神經(jīng)母細(xì)胞瘤中危組治療計劃(化療至VGPR后4個療

程)注：VCR：1．5mg／m2第1天(<12kg：0．05mg／kg)}CTX：1．2g／m2第1天(<12l【g：40mg／kg)；CDDP：90mg／m2第2天(<12kg：3mg／kg)lVPl6：160mg／m2第4天(<12kg：5．3mg／kg)；ADR：30mg／m2第4天(<12kg：1mg／kg)全面評估：包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，聽力評估。有骨髓浸潤每2療程行骨髓涂片及MRD檢測直至轉(zhuǎn)陰．終點評估：主要治療結(jié)束后的全面評估。療程方案名1VCR+CDDP+ADR+CTX2VCR+CDDP+VPl6+CTX

評估(包括BM)3VCR+CDDP+ADR+CTX4VCR+CDDP+VPl6+CTX

全面評估手術(shù)及術(shù)后評估5VCR+CDDP+ADR+CTX6VCR+CDDP+VPl6+CTX

評估7VCR+CDDP+ADR+CTX8VCR+CDDP+VPl6+CTX

終點評估維持治療：13一cis—RAl60mg／m2，14天／月，共6個月隨訪：Q2M隨訪9/14/202424神經(jīng)母細(xì)胞瘤高危組治療計劃(化療至VGPR后4個療

程)注：CTX：1400rng／m2第1～5天(<12kg：13．3nag／kg)；To—potecan：1．2mg／m2第1～5天．可用Irinotecan代替，120mg／m2第1～3天；CDDP：50 nag／rn2第1～4天(<12kg：1．66nag／l【g)；VPl6：200mg／m2第1～3天(<12kgI6．67mg／kg)；CTX：1800mg／m2第1～2天(<12kgI60mg／kg)iMesnat420m49／m2第1～2天q4hX3；DOXO阿霉素：25mg／m2第1～3天(<12kg；0．83mg／kg)；VCR：<12 mon0．017nag／l‘g第1～3天、>12mon且>12kg0．67Ing／m2第1～3天、>12mon且<12kg0．022mg／kg第1～3天、總劑量不超過2mg／72h或0．67mg／d療程方案名1CTX*+TOPO2CTX*+TOPO

評估(包括BM)3CDDP+VPl64CTX+DOXO+VCR+MESNA

全面評估干細(xì)胞采集手術(shù)及術(shù)后評估5CDDP+VPl66CTX+DOXO+VCR+MESNA