藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算問題

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算問題孫瑞元

2評(píng)價(jià)指標(biāo)(權(quán)重的意義)

權(quán)重涉及曲線擬合的目標(biāo)函數(shù),

誤差平方和最小時(shí),點(diǎn)線擬合最好(最小二乘方原則)

PT曲線有C-T曲線及l(fā)nC-T兩種.

1)相對(duì)誤差平方和(RE)

RE=Σ(----)2=Σ[(C-Ce)2*1/C2]

W=1/C2

100差10與1差0.1的重要性相同(相對(duì)誤差均為10%),

故照顧低濃度點(diǎn)多,T1/2較準(zhǔn)確,峰點(diǎn)誤差較大.CC-Ce

2)絕對(duì)誤差平方和(AE)

AE=Σ(C-Ce)2=Σ[(C-Ce)*1]2

W=1:反映C-T曲線的擬合情況.

100差1與1差1的重要性相同(絕對(duì)誤差均為1),

故照顧高濃度點(diǎn)多,峰點(diǎn)較準(zhǔn)確,T1/2誤差較大.

3)權(quán)重取1/C

是折中辦法,缺乏數(shù)學(xué)意義,較少用.

4)權(quán)重取1/SD

SD大則數(shù)據(jù)誤差大,權(quán)重應(yīng)較小,思路合理,

但一條曲線無法計(jì)算SD,故只用于于群體藥代學(xué).

注意:權(quán)重不同,所得參數(shù)也可能有差別.

因此同批資料應(yīng)采用同一房室數(shù)及同一權(quán)重.

3數(shù)據(jù)處理中的問題

異常點(diǎn)可考慮不用,該點(diǎn)要加括號(hào),并說明理由

每條曲線中只能有一個(gè)點(diǎn)不用.

1)離群值:

同時(shí)間點(diǎn)的M±2.5SD之外者,可加(不用).

但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者,則應(yīng)留用.

2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測不出.

允許說明理由,該點(diǎn)加括號(hào),不用.

3)滯后現(xiàn)象:腸道吸收,緩釋制劑崩解過慢.

”滯后時(shí)間(lagT)”是藥代學(xué)參數(shù)之一.

嚴(yán)格地說,所有藥物均有一定的滯后.

4)尾點(diǎn)反跳:

尾點(diǎn)對(duì)終末半衰期影響很大,反跳點(diǎn)寧可不用

5)尾點(diǎn)測不出:尾點(diǎn)血濃低于最低限LLOQ時(shí)

不應(yīng)當(dāng)作零,也不應(yīng)只用有數(shù)據(jù)的組進(jìn)行平均.

應(yīng)由終末端鈄率zeta按lnC-T回歸求推算值Cnz

⑴Cnz≥LLOQ時(shí)用LLOQ為預(yù)期值

⑵Cnz<LLOQ時(shí)用Cez為預(yù)期值

缺尾點(diǎn)者,AUC的計(jì)算要用預(yù)期值之Cez點(diǎn)補(bǔ)上

6)各時(shí)的平均濃度及標(biāo)準(zhǔn)差:

應(yīng)當(dāng)每例算出參數(shù),再求均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.

用平均濃度求參數(shù),易畸變(平臺(tái)假象),不妥.

推算點(diǎn)>低限取低限值推算點(diǎn)<低限取推算點(diǎn)不計(jì)該點(diǎn)不妥相當(dāng)于取均數(shù)平臺(tái)假象用均數(shù)出現(xiàn)平臺(tái)假象離群值可不計(jì)未測出之點(diǎn)可測出之點(diǎn)最低檢出限LLOQ滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳推算點(diǎn)

4房室模型

1)一級(jí)參數(shù)擬合數(shù)學(xué)模型所用的參數(shù)

①宏參數(shù)(MacroMath)

易算初值

靜注及靜滴非靜注

一室K,ke,ke,G,ka

二室A,α,B,βA,α,B,β,G,ka,

三室A,α,B,β,G,γ一般不用三室

C=A*e-αt+B*e-βt(+G*e-γt)-G*e-kat

②微參數(shù)(MicroMath)k10k21k12k13k31ka

V難算初值

kak10k12k21k31k13V1V2V3

2)二級(jí)參數(shù)

由一級(jí)參數(shù)計(jì)算所得的參數(shù)

V,CL

(非靜注時(shí),吸收分值F未知,改用V/F,CL/F)

lagT

(非靜注時(shí),嚴(yán)格地說,總有滯后時(shí)間)

AUC(0-t),AUC(0-∞)

(根據(jù)方程由積分法算出)

RE,AE,R2,AIC,,t1/2α,t1/2β,t1/2γ,t1/2ka,

3)擴(kuò)充的參數(shù)

AUC%(AUC(0-t)占AUC(0-∞)的百分比)

R:C/Ce(實(shí)測C與擬合C的相關(guān)系數(shù))

C0i由于算法不同,常有一定差別.

5統(tǒng)計(jì)矩

1)傳統(tǒng)參數(shù)注意勿與房室參數(shù)混淆.

Cmax,Tmax,AUC實(shí)測值,單純梯形法simplextrapezoid

AUC(0-t)=Σ[(C2+C1)(t2-t1)/2]

AUC(0-∞)=AUC(0-t)+尾面積(Cn/λz)

MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)

2)擴(kuò)充參數(shù)尾點(diǎn)異常時(shí)NOLIN對(duì)zeta(z)進(jìn)行了校正.

現(xiàn)加符號(hào)z,以免與統(tǒng)計(jì)矩傳統(tǒng)參數(shù)混淆.

z(zeta),Nz(終末速率常數(shù),及其組合號(hào))

Cnz,t1/2z(終末點(diǎn)血藥濃度及其半衰期)

AUCz,AUCzi,AUCz%(用z計(jì)算的AUC及AUCz/AUCzi的%)

Vz,CLz(用z計(jì)算的表觀容積及清除率)

LTs,kas(統(tǒng)計(jì)矩估算的lagT,ka)

C0s,Ns(統(tǒng)計(jì)矩估算零時(shí)血藥濃度,及其組合號(hào))

3)統(tǒng)計(jì)矩校正的zeta及Nz

zeta終末速率常數(shù):NOLIN用最后5點(diǎn)目測估算

DAS用最后5點(diǎn)各種組合,即23,124,125,134,135,145,

234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.

在此15種組合中取相關(guān)系數(shù)最大者

終末端最佳組合號(hào)為Nz

終末端鈄率為z(zeta)

終末端半衰期為t1/2z

推算的終末點(diǎn)濃度為Cnz

AUC的尾區(qū)面積為Cnz/z

4)lagTs,C0s及其組合號(hào)Ns

用前端2-4點(diǎn)估算Tlag或C0

x

5曲線下面積AUC的計(jì)算

1)統(tǒng)計(jì)矩

梯形法計(jì)算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs

加尾得AUCz(0-∞),(=AUCz(0-t)+Cnz/z)

2)房室法

AUC(0-t),AUCz(0-∞)用由方程用積分法計(jì)算.

AUC(0-t),AUCz(0-∞)

據(jù)NOLIN,用房室擬合濃度以

梯形法計(jì)算AUC

(0-t)

加λ尾得AUC

p(0-∞),(=AUC

p(0-t)+Cnp/λ)

AUC

根據(jù)NOLIN方式

用房室擬合濃度以梯形法計(jì)算AUC

(0-t)

加z尾得AUC

(0-∞),(=AUC

(0-t)+Cnp/zeta)曲線下面積AUC尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUC(0-t)AUCz(0-t)AUC(0-∞)AUCz(0-∞)Cmax,Tmax

統(tǒng)計(jì)矩法Cp,Tp房室法前端應(yīng)為Tlag不一定是零,更不可不計(jì),最后3-5點(diǎn)定z6表觀分布容積V的計(jì)算

1)有兩種表達(dá)單位

以kg計(jì)算(2L/kg),以人計(jì)算(120L)

2)非靜注者用V/F表示,靜注也可用V/F(此時(shí)F=1)

F是未知的吸收率,D是進(jìn)入機(jī)體的劑量

因V=D*F/AUC(0-∞)/β,故V/F=D/AUC(0-∞)/β

3)有三種計(jì)算方式

統(tǒng)計(jì)矩:V/F=D/(AUC(0-t)+Cn/β)

V/Fz

=D/(AUCz(0-t)+Cnz/z)

房室法:

V/F

=D/AUC(0-∞)/β,D/AUC(0-∞)/γ

7房室數(shù)判定問題

AIC(Akaike‘sinformationCriterion,赤池判據(jù))

AIC=N*ln(WE)+2P

SBC(Schwarz_BayesianCriterion,施-貝氏判據(jù))

SBC=N*ln(WE)+ln(N)*P

P是參數(shù)個(gè)數(shù),N是點(diǎn)數(shù),WE是加權(quán)誤差平方和

AIC與房室數(shù),時(shí)間點(diǎn)數(shù)有關(guān).比較全面

SBC對(duì)實(shí)測點(diǎn)數(shù)更為重視.NONLIN己收載

1)判據(jù)小的房室為好.判據(jù)為負(fù)時(shí)越負(fù)越好

2)在F檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)意義時(shí),取較少的房室數(shù)

3)各例房室數(shù)不同時(shí),取多數(shù)的最佳房室數(shù)

8藥代參數(shù)的劑量間線性關(guān)系

1)與劑量的關(guān)系

劑量間RSD(=SD/M*100)小于30%者基本無關(guān)

(1)基本無關(guān)者t1/2α,tmax,V1/F,lagT

(2)可能有關(guān)者t1/2β,MRT,CL/F

(3)肯定有關(guān)者AUC(0-tn),AUC(0-∞),Cmax

2)線性關(guān)系

參數(shù)對(duì)數(shù)值與劑量對(duì)數(shù)值呈直線正比增高

3)非線性關(guān)系

參數(shù)對(duì)數(shù)值與劑量對(duì)數(shù)值呈曲線正比增高

大劑量組增高特別大.提示該藥有限速消除.

CL/F的RSD如大于30%,往往是非線性關(guān)系二藥代計(jì)算中的特殊問題

1多次給藥問題

1滯后時(shí)間Tlag不用C≤0計(jì)算,用C≤Cmin計(jì)算

2系數(shù)A,B,G應(yīng)乘(1-e-λtau),tau是用藥間隔時(shí)間

3AUCtau時(shí)間內(nèi)的梯形法AUC是AUCi

4計(jì)算穩(wěn)態(tài)時(shí)AUCss,平均濃度Cav,波動(dòng)度DF

AUCss用給藥間隔時(shí)間τ內(nèi)的梯形法計(jì)算

Cav=AUCss/τDF=(Cmax-Cmin)/Cav

<Cmin時(shí)有l(wèi)agT波動(dòng)度DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCss平均濃度CavCmaxCminCav=AUCss/ττ<Cmin時(shí)有l(wèi)agT2類似內(nèi)源物的問題

1.藥物類似或等同內(nèi)源物時(shí),終末半衰期往往很長.

2.房室模型擬合,常為多室模型.

3.應(yīng)取內(nèi)源物進(jìn)行24h的血濃檢測,作為校正.

4.注意單純用給藥前血濃進(jìn)行校正,是不妥的.

5.注意該藥往往有多種代謝物質(zhì).

6.研究時(shí)應(yīng)盡量多取檢測點(diǎn)數(shù).

7.校正后出現(xiàn)負(fù)值應(yīng)予舍去.低于LLOQ者則應(yīng)舍去

實(shí)測值校正值內(nèi)源物

3緩釋制劑的釋放速率(Kr)問題

Krkake

常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實(shí)藥物本身未變,

其吸收和消除與普通制劑是一樣的.

只因是緩釋劑,釋放一點(diǎn)吸收一點(diǎn).開始藥少,消除少,

血濃漸上升;血濃漸高,消除漸多,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡;以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降.

所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.緩釋制劑普通制劑緩釋制劑普通制劑釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)Cmax,Tmax統(tǒng)計(jì)矩法3)統(tǒng)計(jì)矩校正的zeta及Nz

zeta終末速率常數(shù):NOLIN用最后5點(diǎn)目測估算

DAS用最后5點(diǎn)各種組合,即23,124,125,134,135,145,

234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.先用第一峰作二室擬合曲線,計(jì)算ka,α,LT初值

再算ka2,α2,LT2,F2(第二峰參數(shù)與第一峰不同))

最后按下式進(jìn)行全面非線性最小二乘方曲線擬合

C=---------e-α(t-LT)+-------e-β(t-LT)+-------e-ka(t-LT)

+----------e-α2(t-LT2)+-------e-β(t-LT2)+------e-ka2(t-LT2)2雙峰的正規(guī)模型計(jì)算由藥理專業(yè)確定模型

1)重復(fù)吸收(膽腸循環(huán),胃腸循環(huán))

2)多處吸收(胃,十二指腸,空腸,回腸,結(jié)腸)

3)其他(蛋白結(jié)合影響.應(yīng)由終末端鈄率zeta按lnC-T回歸求推算值Cnz

⑴Cnz≥LLOQ時(shí)用LLOQ為預(yù)期值

⑵Cnz<LLOQ時(shí)用Cez為預(yù)期值

缺尾點(diǎn)者,AUC的計(jì)算要用預(yù)期值之Cez點(diǎn)補(bǔ)上

6)各時(shí)的平均濃度及標(biāo)準(zhǔn)差:

應(yīng)當(dāng)每例算出參數(shù),再求均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)波動(dòng)度DF=(Cmax-Cmin)/Cav藥物類似或等同內(nèi)源物時(shí),終末半衰期往往很長.V(ka-k)V(ka2-k)2類似內(nèi)源物的問題

1.3)權(quán)重取1/C

是折中辦法,缺乏數(shù)學(xué)意義,較少用.藥物類似或等同內(nèi)源物時(shí),終末半衰期往往很長.4)尾點(diǎn)反跳:

尾點(diǎn)對(duì)終末半衰期影響很大,反跳點(diǎn)寧可不用

5)尾點(diǎn)測不出:尾點(diǎn)血濃低于最低限LLOQ時(shí)

不應(yīng)當(dāng)作零,也不應(yīng)只用有數(shù)據(jù)的組進(jìn)行平均.尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測不出.尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUC(0-t),AUCz(0-∞)據(jù)NOLIN,用房室擬合濃度以

梯形法計(jì)算AUC(0-t)

加λ尾得AUCp(0-∞),(=AUCp(0-t)+Cnp/λ)

AUC根據(jù)NOLIN方式

用房室擬合濃度以梯形法計(jì)算AUC(0-t)

加z尾得AUC(0-∞),(=AUC(0-t)+Cnp/zeta)5SD之外者,可加(不用).1)離群值:

同時(shí)間點(diǎn)的M±2.尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)注意:權(quán)重不同,所得參數(shù)也可能有差別.在此15種組合中取相關(guān)系數(shù)最大者

終末端最佳組合號(hào)為Nz

終末端鈄率為z(zeta)

終末端半衰期為t1/2z

推算的終末點(diǎn)濃度為Cnz

AUC的尾區(qū)面積為Cnz/z

4)lagTs,C0s及其組合號(hào)Ns

用前端2-4點(diǎn)估算Tlag或C0尾點(diǎn)取擬合值實(shí)測值易出錯(cuò)AUCz(0-t)4)尾點(diǎn)反跳:

尾點(diǎn)對(duì)終末半衰期影響很大,反跳點(diǎn)寧可不用

5)尾點(diǎn)測不出:尾點(diǎn)血濃低于最低限LLOQ時(shí)

不應(yīng)當(dāng)作零,也不應(yīng)只用有數(shù)據(jù)的組進(jìn)行平均.

4雙峰現(xiàn)象

1確認(rèn)非數(shù)據(jù)波動(dòng)

應(yīng)有連續(xù)五點(diǎn)呈V字形,否則可能是實(shí)驗(yàn)誤差.

各例峰時(shí)間基本相近.

2雙峰的正規(guī)模型計(jì)算由藥理專業(yè)確定模型

1)重復(fù)吸收(膽腸循環(huán),胃腸循環(huán))

2)多處吸收(胃,十二指腸,空腸,回腸,結(jié)腸)

3)其他(蛋白結(jié)合影響.皮膚用藥...等)

3一房室模型的雙峰簡化計(jì)算

其消除速率理應(yīng)不變.先由尾端算消除速率zeta(k).

先用第一峰作單峰一房室擬合曲線,計(jì)算ka,LT初值

再算ka2,LT2,F2初值(第二峰吸收參數(shù)與第一峰不同)

最后進(jìn)行全面非線性最小二乘方曲線擬合

lagTka